다장기이식: 간-신장 동시이식
연세대학교 의과대학 외과학교실, 장기이식연구소 / 김명수
서 론
다장기이식(multiple organ transplantation)은 신장-췌장 동시이식, 심장-폐 동시이식, 소장이식을 동반한 multiple organ transplantation를 제외한 독립된 2개 이상의 장기를 이식하는 경우를 말한다. U.S. Organ Procurement and Transplantation Network and Scientific Registy of Transolant Recipienrs (OPTN/SRTR) 통계에서도 다장기이식은 별도의 항목으로 분석되고 있다.말기 장기부전환자에 대한 대체요법이나 보존적인 치료가 발달하고, 단일 장기이식환자의 장기적인 생존율이 향상되면서 동시 또는 순차적인 다장기이식의 필요성이 점차 증가하고 있다. 본 연제에서는 다장기이식 중 가장 빈번하게 발생하는 간-신장 동시이식에 대하여 참고문헌 고찰을 통하여 살펴보고자 한다.
다장기이식의 국내외 상황
OPTN/SRTR 연간보고와 실시간 통계자료에 의하면 다장기이식의 비율은 2% 내외로 보고되고 있다(1.95%, 509/26,096 in year 2009). Korean Network for Organ Sharing (KONOS) 연보에 의하면 국내의 다장기이식 건수는 매우 제한적으로, 2007년과 2008년에 국내에서 시행된 다장기이식은 각각 3건과 2건(dual liver transplant, 신-췌장 동시이식, 심장-폐 동시이식 건수 제외)으로, 그 빈도는 각각 전체 이식 건수의 0.17%와 0.09%에 불과하다. 다장기이식의 증례로서는 간-신장 동시이식이 가장 빈번하게 시행되어 OPTN/SRTR 2009년도 자료에 의하면 다장기이식의 64%가, 2000년 이후의 국내에서 시행된 다장기이식의 70%(14/20)가 간-신장 동시이식이었다.
※ Kidney-liver(간장-신장), Kidney-heart(신장-심장), Heart-liver(심장-간장), Kidney-pancreas(신장-췌장),
Heart-lung(심장-폐장), Dual liver/split liver(간듀얼/간분할)
간-신장(Liver-Kidney) 동시이식
1) 간-신장 동시이식의 현황OPTN/SRTR의 자료에 의하면 간이식 대기자의 7% 정도가 간-신장 동시이식 대기자로 등록하였고, 간이식의 6.1%가 간-신장 동시이식으로 시행될 정도로 보편화된 반면에 KONOS에 등록된 간-신장 동시이식 대기자는 67명으로 전체 간이식 대기자(3,717명)의 0.80%에 불과하다(2010년 3월 25일 기준). 3,703 2012.6.30
2) 간-신장 동시이식의 적응증
간장과 신장을 동시이식하는 경우는 간이식 대상자로서 만성신장질환(chronic kidney disease, CKI)을 동반한 환자에 국한하여 시행한다. 말기 신부전에 의한 투석치료를 유지하고 있는 간이식 대기자에 대하여서는 간-신장 동시이식을 하여야 한다는 것에는 큰 이견이 없는 상태이다. 반면에 만성신장질환환자로 투석을 하지 않는 환자에 대한 적응증에 대하여서는 이식센터마다 차이를 보이나, 사구체투과율(glomerular filtration rate, GFR)이 30 mL/min 이하 또는 사구체 투과율이 20 mL/ min 이하가 12주 이상 지속되는 경우를 간-신장 동시이식의 적응증으로 합의하고 있다. 회복될 수 없는 신장 손상의 여부가 불확실한 경우에는 신장조직검사로 이를 확인하여야 하는데, 신장조직검사로 사구체경화(glomerulosclerosis)나 신장실질의 섬유화(fibrosis)가 30% 이상인 경우를 간-신장 동시이식의 적응증으로 제시하고 있다.간신증후군(Hepatorenal syndrome, HRS)등 급성신장손상(acute kidney injury)이 동반된 간이식 대상자는 신장기능장애의 정도뿐 만 아니라 이식 전 신장 대체요법의 기간도 간-신장 동시이식이 필요한 적응증의 판단 기준이 된다. 혈중 크레아틴 농도가 2.0 mg/dL 이상이면서 8주 이상의 투석이 필요한 경우를 간-신장 동시이식의 적응증으로 제시하고 있다.
3) 간-신장 동시이식의 성적
면역학적으로 간-신장 동시이식의 경우, 이식간의 이식신장을 보호하는 효과가 있어서 이식신장의 급성거부반응의 빈도를 낮추거나, 장기적인 생존율을 높인다. 이러한 면역학적인 보호효과는 이식간에 의해 면역관용의 유도 또는 이식간에서의 항체흡착 및 세포자연사의 유도 등으로 설명하고 있으나, 아직은 정확한 기전이 확인되지 않은 상태이다. 따라서 림프구 교차반응검사 양성인 간-신장 동시이식을 하는 경우에도 교차반응 음성군과 비슷한 급성거부반응의 빈도를 보고하기도 하였다. 그러나 이러한 간-신장 동시이식 시 발생하는 면역학적인 효과가 항상 일정하게 발생하지는 않는다.
간-신장 동시이식의 간이식 성적은 단독 간이식 성적과 비슷한 것으로 알려져 있다. 그러나 혈중 크레아티닌이 2.0 mg/dL 이상이거나 투석을 하고 있는 단독 간이식군과 비교하면 간-신장 동시이식의 성적이 유의하게 좋은 것으로 보고하여, 신장기능장애가 분명한 간이식 대상자에게서는 간-신장 동시이식의 유효성을 입증하고 있다.
간이식 후 신장이식(순차적 간-신장이식)
OPTN/SRTR 연간보고에 따르면, 간-신장 동시이식으로 등록한 이식대기자 중 12% 정도는 간이식만을 시행받게 된다. 이러한 간이식 단독 이식군의 이식 후 성적은 가장 불량하며, 순차적인 신장이식(간이식 후 신장이식)이 필요하다. 또한 간이식 후 10년 이상의 생존이 흔해지면서 간이식환자에게서 면역억제제의 만성 신독성에 의한 신부전이 발생하여 신장이식을 순차적으로 시행하여야 하는 경우가 많아졌다. Baylor Institute 보고에 의하면, 간이식 후 13년 동안 전체 간이식 환자의 18.1%에서 신장기능장애가 발생하였으며(만성신장질환, 4.9%; 말기 신부전, 5.4%), 이 중 73.3%가 칼시뉴린 저항제(calcineurin inhibitor, CNI)에 의한 신독성에 기인하였다고 한다. 이식 전 간신증후군의 경력, 신장질환의 경력, 당뇨병 등이 간이식 후 말기 신부전의 유발인자이나, 간이식 후 칼시뉴린 저항제의 종류, 노출기간과 간이식 후 신장기능 정도에 따라서 말기 신부전의 가능성이 비례적으로 증가한다.
간이식 후 발생한 신장기능장애에 대한 치료로는 투석보다는 신장이식이 환자 생존율에서 분명한 우위를 보이고 있다. 간이식 후 신장이식(순차적인 간-신장이식)의 환자 및 이식신장 생존율에서는 간-신장 동시이식과는 차이가 없다. 그러나 간이식 후 신장이식에서 발생하는 급성거부반의 빈도나 만성거부반응의 빈도는 간-신장 동시이식에 비하여 높은 것으로 알려져 있다. 이는 간-신장 동시이식 시 발생하는 면역학적 보호효과가 간이식 후 신장이식에서는 발생하지 않는다는 것을 의미하고 있다. 이는 간-신장 동시이식의 유효성에 대한 자료는 자주 언급되고 있다.
국내 뇌사자 다장기분배의 원칙
국내 뇌사자 장기분배의 원칙은 장기 등 이식에 관한 법률 제18조 제1항에 규정되어 있으며, 이에 대한 이식 대상자의 선정기준이 시행령 별표2로 규정되어 있다.
신장-췌장, 심장-폐 동시이식은 같은 장기기준을 적용하여 장기별 기준에 따라서 분배가 정해지는 반면에 간장, 신장 및 췌장, 심장 및 폐, 소장 간의 다장기이식은 배정원칙이 일반기준 제4항과 5항에 규정되어 있다. 제4항은 간장, 심장, 소장 및 폐와 같이 응급도가 있는 장기이식 대기자가 신장 및 췌장과 같이 응급도가 없는 장기를 같이 이식 받는 원칙으로, 응급도가 있는 장기 대기자로 선정되는 경우에는 응급도가 없는 장기의 기준(즉 림프구 교차반응검사 음성 및 같은 혈액형)에 적합한 경우에 한하여 우선적으로 선정된다. 단 이러한 다장기이식 대기자에 대한 우선권은 뇌사판정대상자 관리전문기관(Historic Orange Preservation Online, HOPO)과 뇌사자 발굴병원의 우선권과 사람백혈구( human leukocyte nti-gen, HLA) 완전일치군보다 후순위이다. 더구나 간이식 선정자가 신장을 다장기이식으로 배정받으려면 신장배정을 받을 수 있는 장기별 기준에 적합한 조건 즉 투석을 유지하여야 하므로 투석을 시행하지 않고 있는 간-신장 동시이식 대기자에게 다장기배정이 불가능하다. 결론적으로 간-신장 동시이식을 다장기배분의 국내 기준은 현재 가능한 간-신장 동시이식의 다양한 적응증 중 일부만을 인정하고 있다.
제5항은 응급도가 있는 장기이식 간의 다장기배정원칙으로, 각 장기별 기준에 적합함과 동시에 장기별 응급도가 같거나 높은 경우에만 다장기배정이 가능하다. 그러나 최근 3년 동안의 응급도가 있는 장기의 배분현황(Table 3)에 의하면 간의 경우 62.5%가 Status1 또는 2A 인 대기자에게 배정되어 응급도가 2B 이하의 간이식을 포함한 다장기이식 대기자에게로의 배정되는 비율이 상대적으로 낮은 상태이다.
결 론
다장기이식의 필요성은 점차 증가 추세이며, 간-신장 동시이식은 다장기이식의 가장 많은 빈도를 차지한다. 간-신장 동시이식의 적응증에 대한 보편적인 합의가 필요한 상태이며, 간-신장 동시이식의 효과를 극대화할 수 있는 적응증에 대한 연구가 필요한 시점이다. 현재의 다장기배분의 원칙은 그 적용증이 제한적이라서 간-신장 동시이식을 포함한 다장기이식을 활성화하기가 어려운 상태이므로 이에 대한 점진적인 수정이 필요하다.
대한이식학회지 24권 4호
간-신장 동시이식: 단일 기관 연구
서울대학교 의과대학 외과학교실, 장기이식 연구소 / 이경구 외10
서 론
1984년 Margreiter 등에 의해 간-신장 동시이식이 시행되면서 이에 대한 타당성이 입증된 이후 간-신장 동시이식은 더 이상 금기 사항에 해당되지 않게 되었다. 특히 지난 십수년간 수술 기술의 발전, 보다 나은 면역억제제의 개발 등과 수술 후 환자관리의 개선은 간이식 환자의 10년 생존율이 50%를 상회하는 결과를 낳았고, 이에 따라 간이식과 동시에 신장이식의 적응증이 되는 환자들에 대한 동시이식의 필요성이 증가하게 되었다.
간-신장 동시이식의 적응증 및 그 효과에 관해서는 단독 간이식에 비해 더 나은 결과를 보여주지 않았다는 주장도 있지만, 투석을 받고 있거나 사구체 여과율이 30 mL/min이하인 만성 신부전 환자에서는 환자 및 이식간 생존율 측면에서 유의하게 좋은 것으로 보고되고 있고, 이는 간이식 후 신장이식과 비교해보았을 때 이식신장의 생존율이나 거부반응 측면에서 동시 이식시의 이식신장 성적이 유의하게 좋았다는 연구 결과와 종합해보면 간-신장 동시이식의 유효성과 필요성을 절감할 수 있다.
간-신장 동시이식은 미국에서 Model for End-Stage Liver Disease (MELD) score가 2002년 도입된 이후 United Network for Organ Sharing (UNOS) 자료에 따르면 2001년 134명에서 2006년에는 400명으로 거의 3배에 가까운 증가를 보였다. 그러나 국내의 경우 아직까지 간-신장 동시이식은 활성화되지 못하고 있다. 국립장기이식관리센터(Korean network for organ sharing, KONOS) 연보에 의하면 2000년 이후 2008년까지 국내에서 시행된 간-신장 동시이식은 14건에 불과하며 2010년 3월 25일 기준으로 KONOS에 등록된 간-신장 동시이식 대기자는 67명으로 전체 간이식 대기자(3,717명)의 0.8%로 추산되는데 이는 Organ Procurement and Transplantation Network/Scientific registry of Transplant Recipients (OPTN/SRTR) 자료에 근거한 7%와 큰 차이를 보여주고 있다(8,9). 이에 본 연구는 간-신장 동시이식에 대한 우리의 경험을 분석하여 이식 전 투석 환자에서 간이식과 간-신장 동시이식의 성적을 비교하며, 그 적응증에 대한 고찰을 시도하고자 하였다.
대상 및 방법
2004년 11월부터 2010년 10월까지 서울대학교 병원에서 시행한 이식전 투석을 시행한 모든 간이식 환자를 대상으로 후향적 연구를 시행하였다. 환자들은 2011년 8월까지 10개월 이상의 추적관찰을 시행하였다. 환자들은 간-신장 동시이식 환자군, 말기신부전으로 투석을 시행한 단독간이식 환자군으로 분류를 하였다.
자료분석은 위의 간-신장 동시이식 환자군과 단독 간이식 환자군의 수술 전 인구 통계(나이, 성별), 혈중 빌리루빈(total bilirubin), 혈중 알부민(albumin), 혈중요소질소(BUN), 혈중 크레아티닌(Cr), 혈중 프로트롬빈 시간(PT INR), 말기 간질환 모형 점수(MELD score)를 각각 비교하였으며 전체 생존율 또한 비교하였다.
통계자료는 Statistical Package for the Social Sciences(SPSS) 19판을 실행하여 구현하였으며 전체 생존율 비교를 위해서 카플란-마이어 방법(Kaplan-Meier method)을 용하였다. 각 변수들의 차이점을 평가하기 위해 Twosample test가 사용되었다. 자료들은 평균값±표준오차로 표현되었고, P값은 양측절단을 통해 0.05 이하의 값을 의미 있는 것으로 간주하였다.
결 과
연구기간 동안 총 603예의 간이식이 시행되었으며 이 중 간이식 전 투석을 시행한 환자는 28명(4.6%)이었다. 이 중 간신증후군을 제외한 말기신부전으로 투석을 시행한 환자는 13명(2.2%)이었고 이 중 8명의 환자에서 간-신장 동시이식(간-신장 동시이식 환자군)이 시행되었으며, 5명의 환자에서 간이식(단독 간이식 환자군)이 시행되었다.
1) 간-신장 동시이식군과 단독 간이식군의 이식 전 요소 비교
본 연구에서는 먼저 간-신장 동시이식 환자군과 단독 간이식 환자군의 비교 연구를 시행하였다. 간신증후군 환자를 제외한 말기신부전으로 투석을 시행받던 환자 중 간이식을 시행받은 전체 13명 환자들의 평균 추적 관찰기간은 21.6±20.2개월(최소 2개월∼최대 82개월)이었으며 이식 시 평균나이는 41.2±22.2세(최소 3개월∼최대 64세)이었다. 성비는 남성이 11명, 여성이 2명으로 남성의 비율이 높았다. 수술 전 평균 혈중 빌리루빈은 2.8±4.1 mg/dL, 혈중 알부민은 3.1±0.6 g/dL, 혈중요소질소는 49.2±30.2 mg/dL, 혈중 크레아티닌은 6.2±2.2 mg/dL, 혈중 프로트롬빈 시간은 1.6±1.3 이었으며, 이식 전 말기 간질환 모형 점수(MELD score)의 평균값은 24.9±6.9 이었다. 응급 수술(뇌사자 제공 간이식)은 13명의 환자들 중 8명(5명:3명)이 시행을 받았다. 상기 요소들에서 두 군간의 통계적으로 유의한 차이는 없었으나 Cr수치를 제외하고는 MELD score를 비롯한 전반적인 인자들이 단독 간이식군에서 악화된 소견을 보여주었다.
간-신장 동시이식군에서 이식 전 조직적합항원 불일치갯수는 4.38±1.60이었으며, 림프구상호교차시험에서는 모두 음성소견을 보였다(Table 1).
2) 간-신장 동시이식 환자군과 단독 간이식 환자군의 이식 성적 비교
간-신장 동시이식 환자군을 살펴보면 제공자는 4명은 뇌사자였으며 3명은 간, 신장의 기증자가 다른 생체기증, 1명은 간은 뇌사자, 신장은 생체기증이었다. 간이식의 원인 질환은 6명이 B형간염 관련 간경화였으며 이중 3명은 간암을 포함한 간경화 환자였다. 1명은 글리코겐 저장장애 Ia (Glycogen storage disease type Ia), 1명은 선천성 간섬유증이었다. 신장이식의 원인 질환은 2명이 B형 간염관련 사구체 신염, 2명이 상염색체우성 다발성신질환(ADPKD), 그 외 당뇨, 다발성 신낭종 질환(nephronophthisis), 글리코겐 저장장애 Ia (Glycogen storage disease type Ia), 원인불명이 각각 1명씩 있었다(Table 2).
단독 간이식 환자군을 살펴보면 3명은 뇌사제공자였으며 2명은 생체제공자였다. 간이식의 원인 질환은 4명이 B형간염 관련 간경화였으며 이중 1명은 간암을 포함한 간경화 환자였다. 1명은 원발성 수산증(primary oxalosis)이었다. 신부전의 원인질환은 2명이 IgA신증이었고, 원발성 수산증(primary oxalosis), B형간염관련 사구체신염, 원인불명이 각각 1명씩 있었다(Table 3).
간-신장 동시이식의 평균 수술시간은 585±108분이었으며 수술 중 출혈량은 8,540±8,242 mL, 수술 중 평균 수혈량은 1,820±1,642 mL였다. 수술 중 특이사항은 없었으며 수술 후 합병증은 총 6예가 발생하였는데, 흉막삼출증이 3예, 비장 경색이 1예, 하대동맥 혈전증이 1예, 복강내 출혈이 1예 있었다. 앞서 5예는 보존적 치료 시행 후 호전되었으며 복강 내 출혈의 경우 수술 후 2일째 시행한 도플러 초음파 검사상 이식신장 주위에 다량의 복수가 관찰되었으나 다른 이상 징후는 관찰되지 않아 추적 관찰하다가 수술 후 14일째 시행한 전산화단층촬영에서 혈종 소견을 보이고 이후 시행한 초음파상으로도 양이 줄지 않아 수술 후 20일째 시험적 개복술을 시행하여 혈종 제거를 시행하였으며 특별한 출혈 부위는 관찰되지 않았다.
단독간이식의 평균 수술시간은 472±98분이었으며 수술 중 출혈량은 4,000±3,639 mL, 수술 중 평균 수혈량은 2,132±1,600 mL였다. 수술 중 특이사항은 없었으며 수술 후 합병증은 총 6예가 발생하였는데, 흉막삼출증이 3예, 복강 내 출혈이 3예 있었다. 앞서 3예는 보존적 치료 시행 후 호전되었으며 복강 내 출혈의 경우 3명 모두 시험적 개복술을 시행하였는데 2명의 환자는 수술 소견상 출혈 부위는 관찰되지 않았으며 혈종 제거만 시행하였다. 1명의 환자에서는 수술 후 혈색소 감소 소견을 보여 7일째 시험적 개복술을 시행하였고 우측 위동맥 분지 및 정맥류부위 출혈이 발견되어 결찰술 및 혈종제거를 시행하였다. 이후 다시 복강내 출혈이 의심되어 17일째 시험적 개복술을 시행하여 배액관 주위 출혈이 관찰되어 배액관 제거 후 봉합 시행하였다.
3) 간-신장 동시이식 환자군과 단독 간이식 환자군 간의 생존율 및 이식 후 성적 비교
두 군의 추적 관찰 기간(27.7±24.3개월 vs 11.8±8.9개월) 동안 전체 생존율은 간-신장 동시이식군과 단독 간이식군의 비교시 88% (7/8) vs 40% (3/5)로 의미 있는 차이를 보였다(P=0.041) (Fig. 1). 이는 이식전의 간-신장 동시이식군의 평균 말기간질환 모형 점수(MELD score)가 21.8±1.8로 단독간이식군의 30.0±8.3에 비해 전반적으로 낮은 수준인 데에도 그 원인이 있을 수 있겠으나 단독간이식 환자의 10개월 생존율이 이식 전 말기 간질환 모형 점수가 18∼21점인 경우 85%, 30점 이상인 경우 70% 이상인 점을 감안할 때에도 이는 간-신장 동시이식의 유효성을 시사한다고 하겠다.
간-신장 동시이식군에서는 8명의 환자 중 간기능부전이 1예, 사망이 1예 있었다. 간기능부전 환자는 이식 후 간부전으로 인해 3일만에 재이식을 시행하였으며 이후 20개월 기간 동안 이식간 및 신장 기능은 잘 유지되고 있는 상태이다. 사망한 환자는 수술 전 간암으로 13번의 간동맥색전술 및 3번의 경피적 에탄올 주입술을 시행했으며 수술 병리 소견상 간 양측엽에 걸쳐 13개의 간암종괴가 발견되었으며 수술 후 11개월째 시행한 흉부 전산화 단층 촬영상 늑골 부위로의 전이가 발견되어 이후 방사선 치료하였으나 광범위한 전신 전이로 수술 후 15개월째 사망하였다.
단독 간이식군에서는 5명의 환자 중 총 3명의 환자가 각각 수술 후 2, 3, 21개월에 사망하였다. 1명은 수술 후 패혈증으로 인한 범발성 혈관내 응고증과 그에 따른 출혈로 인해 수술 후 2개월째 사망하였으며 다른 1명은 급성 폐부전 및 간부전으로 인해 수술 후 3개월째, 나머지 1명은 수술 후 7개월째 간암 재발로 인해 21개월째 사망하였다.
간-신장 동시이식에서의 이식신장의 성적은 2011년 8월까지의 추적관찰 기간 동안 8명의 환자들 모두 수술 이후 투석을 시행하지 않고 있으며 급성 거부 반응은 관찰되지 않았다. 단 수술 이후 시행한 프로토콜 조직검사 상에서 1명이 경계성 변화(borderline change) 소견이 보였으며, 1명은 각각 다른 제공자에게서 생체이식 받은 환자로 수술 후 4년째 시행한 신장조직검사에서 만성 항체매개 거부반응소견이 관찰되었으며 6년 지난 현재 사구체 여과율은 29.8 mL/min/1.73m2을 유지하고 있는 상태이다(Table 4).
고 찰
간-신장 동시이식의 적응증에 관해서는 2008년 5월 시행된 Consensus meeting에 의해, 1) 말기 신부전 환자 중 간문맥 고혈압 증상이 있거나 간쐐기 정맥압과의 차이가 10 mmHg이 나는 간경변 환자, 2) 사구체 여과율이 30 mL/min 이하인 만성 신질환을 가지고 있는 말기 간질환 환자, 3) 혈중 크레아티닌 수치가 2.0 mg/dL 이하이고 투석기간이 8주 이상 되는 급성 신기능 손상 혹은 간신증후군을 동반한 간부전 환자, 4) 조직검사상 30% 이상의 사구체 경화증 또는 30% 이상의 섬유화 소견이 보이는 만성신질환을 가진 간부전 환자 등이 권고된 바 있고, 이후의 연구 결과들에서도 크게 이견은 없는 상태이다.
이번에 연구대상에 포함되었던 환자들도 모두 위의 2)에 해당되는 환자들이었으며 단독간이식 환자군의 경우 수술 전 투석기간이 9개월 미만의 환자들로 간-신장 동시이식의 기회를 획득하기가 어려웠다. 본 연구결과에서는 두 군의 추적 관찰 기간(27.7±24.3개월 vs 11.8±8.9개월) 동안 전체 생존율은 간-신장 동시이식군과 단독 간이식군의 비교시 88% (7/8) vs 40%(3/5)로 의미 있는 차이를 보였다. 사망한 4명 중 2명은 간암 재발로 사망하였으며 나머지 2명은 단독 간이식 환
자로 3개월 이내에 각각 패혈증 및 급성폐부전, 간부전으로 사망을 하였다.
Baliga 등은 수술 전 신장기능부전이 있는 환자에서 수술 이후 패혈증에 걸릴 확률이 높으며 이로 인해 병원 재원기간 내 사망으로 이어질 가능성이 높다고 주장한 바 있으며, Nair 등의 연구에 의하면 수술 전 크레아티닌 청소율(Ccr)<20 mL/min의 심한 신장 기능 저하가 있는 군이 그 밖의 군(Ccr>70 mL/min, Ccr: 40∼69.9 mL/min, Ccr: 20∼39.9 mL/min)과 비교하였을 때 감염으로 인한 사망이 다른 군에 비해 유의하게 그 비율이 높았으며(53%) 심장 원인으로 인한 사망도 13%로 이 또한 유의하게 높은 비율을 보여주었었다. 또한 30일 이내의 사망률은 17.3%로 신기능 정상군(Ccr>70 mL/min)의 5.2%에 비해 높았다. 또 다른 연구에서는 3개월 이상의 투석을 시행한 환자에서 1년 후 이식간 생존율은 간-이식 동시이식군이 84.5%, 단독간이식 군은70.8%로 두 군간의 유의한 차이를 보여주었다. 본 연구에서는 간암 재발 이외의 이유로 사망했던 단독 간이식 환자 2명 모두 수술 이후 혈역학적으로 불안정한 상태로 전신상태가 악화되어 있었다는 점, 두 환자를 제외한 환자에서는 모두 2주 이내의 중환자실 입원을 하였다는 점, 한 환자에서는 간기능 부전이 동반되었다는 점을 감안하면 환자 생존율과 관련하여 감염, 간기능 부전과 더불어 수술 후 혈역학적 안전성에 간-신장 이식 동시이식이 기여하는 바를 추론할 수가 있다.
간-신장 동시이식시의 이식신장의 성적에 대해서는 그 우수성에 관한 여러 보고가 있었는데 신장이식 환자와 간-신장 동시이식 환자의 이식 결과에 대한 비교 논문에서는 이식 후 급성세포거부반응 및 항체 매개 거부반응 비율이 동시 이식한 경우가 유의하게 적었으며, 이는 간이식 시행 후 신장이식을 받은 환자군과의 비교에서도 마찬가지였다. 이에 대해서는 이식간에 대한 면역관용의 유도, 또는 이식간에서의 항체흡착 및 세포자연사의 유도 등으로 설명하고 있으나 아직 정확한 기전은 확인 되지는 않은 상태이다. 본 연구에서는 간-신장 모두 동일 제공자로부터의 이식은 4명으로 모두 뇌사자였으며 이식 전 림프구 교차반응 검사상 양성 반응이 없었던 환자들로 그 효과를 검증할 수는 없었다. 환자들은 수술 이후 시행한 프로토콜 조직검사상에서 1명이 경계성 변화(borderline change)소견이 보였으며 이후 4명 모두 15개월 이상의 추적 관찰 기간동안 신기능은 사구체 여과율이 60 mL/min/1.73m² 이상으로 잘 유지되고 있는 상태이다.
결 론
본 연구에서는 만성 신질환을 가진 말기 간질환 환자에서 간-신장 동시이식이 단독 간이식과 비교해서 높은 환자 생존율을 보여주었으며 이는 현재 국내 뇌사자의 장기 배분에 있어서도 적극적으로 반영되어 활성화되어
야 할 것이다.
대한이식학회지 25권 4호. 2011
간-신 동시이식 4예의 치료 경험
가톨릭대학교 의과대학 내과학교실, 외과학교실 / 한상수 외9
서 론
간부전을 동반한 만성 신부전 환자에서 이의 완치를 위해서 최근 간-신 동시 이식이 효과적인 치료법으로 대두되고 있다. 과거 한 쪽 장기의 기능 부전이 동반된 경우 나머지 장기의 이식은 금기 사항에 해당되었으나, 최근 내, 외과적 치료법의 발달로 인해 동시 이식을 통한 예후 향상을 보이는 보고들이 나오면서 현재 여러 기관에서 시행되고 있다. 그러나 동시 이식 시행을 결정함에 있어 간 및 신 기능의 상태, 이식 장기에 대한 거부반응, 수술 관련 합병증, 이식 후 감염, 면역 억제제에 의한 약물 독성 및 바이러스성 간 질환의 재발 등 다방면에 있어 고려할 임상적 문제들로 인하여 동시이식의 선택은 중요한 치료적 결정이라 하겠다. 저자들은 4예의 간-신 동시이식을 경험하여, 그 성적을 문헌 고찰과 함께 보고하는 바이다.
증 례
증례 1
환자 : 51세, 남자
주소 : 복수
현병력 : 내원 10년 전 B형간염 진단받았으며, 6년 전 간세포암이 진단되어 7차례 간동맥 색전술과 3차례의 전신항암요법을 시행하였다. 환자는 만성사구체신염에 의한 말기신부전으로 24개월 전부터 주 3회 혈액투석을 실시하던 상태였는데, 점진적으로 악화되는 복수로 내원하였다 (Table 1).
진찰 소견 : 활력 징후는 혈압 150/80 mmHg, 맥박 분당 85회, 호흡수 분당 20회, 체온 36.5℃로 측정되였으며, 만성 병색을 보였고, 청진 상 심음과 호흡음은 정상이었고, 심한 복수 소견을 보였다.
검사 소견 : 입원 당시 말초혈액 검사 상 헤마토크리트 26.7%, 혈소판 87,000/mm³였으며, 혈액화학 검사에서 혈액요소질소 44.9 mg/dL, 크레아티닌 8.64 mg/dL, 알부민 3.1 g/dL, ALT 24 IU/L, 총빌리루빈 0.9 mg/dL이었으며, PT INR 1.73으로 측정되었다 (Table 2). 알파태아단백 893 ng/mL, B형간염 s항원 양성, s항체 음성, e항원 양성, e항체 음성이었고, HBV-DNA 7.28×10⁶ pg/mL로 측정되었다.
치료 및 경과 : 간 공여자는 아들로 HLA 부적합 3개였으며, 신 공여자는 배우자로 HLA 부적합은 6개였다. 각각에서 교차반응은 음성이었다 (Table 3). 수술은 신 이식 후 간 이식을 뒤따라 시행하였다. 면역억제제는 steroid, tacrolimus, mycophenolate mofetil(MMF)를 사용하였으며, B형간염 바이러스에 대한 항바이러스제로 lamivudine을 선제적으로 사용하였다. 수술 후 9일째부터 간 효소 수치의 상승 소견 관찰되어 간 생검을 시행하였으나, 거부반응의 징후는 없었고, 경도의 답즙 정체 소견만을 보였다. 수술 후 18일째 혈액요소질소 64.3 mg/dL, 크레아티닌 1.96 mg/dL로 검사실 소견의 악화를 보여 신 생검을 하였다. 병리학적으로 tacrolimus 독성 소견을 보였으나, 더 이상의 신 기능의 악화 소견은 없었다. 환자는 이식 전 당뇨의 과거력이 없던 환자인데, 이식 후 당뇨병이 발생되어 혈당의 조절을 위해 인슐린 피하주사를 실시하여야 했다. 이식 5주 후 대상포진이 발생하여 항바이러스제를 투여하였으며, 이식 18개월 후 황달과 함께 간 효소 수치의 상승을 보여, 내시경적 역행성 담췌관 조영술을 통하여 담관 협착을 진단하여 경피적 담관 관류를 통한 감압술을 시행하였으나, 증상과 간 기능 회복 지연되어 풍선 성형을 통한 담관 확장술을 시행하였다. 이후 간 효소 수치 감소하여 증상 개선이 관찰되었다.
환자는 이후에도 이식 후 44개월과 50개월째 각각 우측과 좌측 고관절내 무혈성 괴사가 발생하여 고관절 전 치환술을 시행받고 회복되었다. 당시 일시적인 크레아티닌 상승이 관찰되었으나, 이후 안정된 검사실 소견을 보이며, 추적 진료 중에 있다 (Fig 1).
60개월 지난 현재 검사실 소견에서 혈액화학 검사 상 크레아티닌 1.79 mg/dL, ALT 17 IU/L, 총빌리루빈 0.58 mg/dL로 측정되었고, 알파태아단백 0.87 mg/dL로 감소하였으며, B형간염 s항원 음성, s항체 양성, e항원 음성, e항체 양성, HBV-DNA도 음전되었다.
증례 2
환자 : 63세, 남자
주소 : 간-신 동시이식 받고자 내원하였다.
현병력 : 내원 10년 전 C형간염 진단을 받았으며, 당시 당뇨병이 진단되었고 당뇨병성 신병증으로 인한 말기신부전으로 내원 12개월 전부터 주 3회 혈액투석 실시 중에 있는 상태였는데, 3개월 전 진단된 간세포암으로 1차 간동맥 색전술을 시행받은 바 있다.
진찰 소견 : 활력 징후는 혈압 110/70 mmHg, 맥박 분당 72회, 호흡수 분당 20회, 체온 36.5℃로 측정되였으며, 만성 병색을 보였고, 청진 상 심음과 호흡음은 정상이었다.
검사 소견 : 입원 당시 말초혈액 검사 상 헤마토크리트 27.2%, 혈소판 148,000/mm³였으며, 혈액화학 검사에서 혈액요소질소 66.4 mg/dL, 크레아티닌 6.96 mg/dL, 알부민 2.9 g/dL, ALT 25 IU/L, 총빌리루빈 0.54 mg/dL이었으며, PT INR 1.16으로 측정되었다 알파태아단백 11.9 ng/mL, C형 간염바이러스 항체 양성이었다.
치료 및 경과 : 간 공여자는 사위로 HLA 부적합 6개였으며, 신 공여자는 아들로 HLA 부적합은 3개였다. 각각에서 교차반응은 음성이었다. 수술은 신 이식 후 간 이식을 뒤따라 시행하였다. 면역억제제는 steroid, cyclosporin, MMF를 사용하였다.
수술 후 2일째 심박수 140회 이상의 심방세동이 발생하여 베타차단제, 칼슘통로차단제 및 디지털리스 요법으로 다음날 정상 동율동을 회복하였다. 수술 후 7일째 AST 118 IU/L, ALT 164 IU/L로 간 효소 수치의 상승을 보여 수술 후 9일째 간 생검을 시행하였으나 거부반응의 징후는 없었다. 수술 후 2개월째 대상포진이 발생하여 항바이러스제를 사용하였고, 이후 ALT 49 IU/L, 총빌리루빈 1.23 mg/dL, 크레아티닌 1.0 mg/dL, 알파태아단백 1.61 ng/mLFH 안정되었다. 단 항 C형 간염바이러스 항체는 양성이 지속되었고, HCV-DNA>8.5×10⁵IU/L로 바이러스혈증은 개선되지 않았다.
증례 3
환자 : 53세, 여자
주소 : 간-신 동시이식 받고자 내원하였다.
현병력 : 내원 10년 전 B형간염 진단받았으며, 6년 전 간세포암이 진단되어 7차례 간동맥 색전술을 시행받은 바 있다.
진찰 소견 : 활력 징후는 혈압 90/60 mmHg, 맥박 분당 75회, 호흡수 분당 20회, 체온 36.5℃로 측정되였으며, 만성 병색을 보였고, 청진 상 심음과 호흡음은 정상이었고, 부드럽고 평탄한 복부 촉진 소견을 보였다.
검사 소견 : 입원 당시 말초혈액 검사 상 헤마토크리트 32.4%, 혈소판 42,000/mm³였으며, 혈액화학 검사에서 혈액요소질소 74 mg/dL, 크레아티닌 4.55 mg/dL, Na 139 mEq/L, K 6.5 mEq/L, cl 114 mEq/L, 알부민 3.1 g/dL, ALT 29 IU/L, 총빌리루빈 0.98 mg/dL이었으며, PT INR 1.31으로 측정되었고, 동맥혈 가스분석에서 pH 7.27, 이상화탄소 분압 26.6 mmHg, 산소 분압 114 mmHg, 중탄산 농도 12.0 mmol/L, 산소포화도 98.7%로 측정되었다. 알파태아단백 1557 ng/mL, B형간염 s항원 양성, s항체 음성, e항원 양성, e항체 양성이었고, HBV-DNA는 음성이었다.
치료 및 경과 : 간 공여자는 지인으로 HLA 부적합 4개였으며, 신 공여자는 지인으로 HLA 부적합은 3개였다. 각각에서 교차반응은 음성이었다. 수술은 신 이식 후 간 이식을 뒤따라 시행하였다. 면역억제제는 steroid, tacrolimus, mycophenolate mofetil(MMF)를 사용하였으며, B형간염 바이러스에 대한 항바이러스제로 lamivudine을 선제적으로 사용하였다. 수술 후 5일째부터 백혈구 1,680/mm³ (segmented neutrophil 78.1%)로 감소 소견을 보여 3제 요법 중 MMF를 중단하였다.
B형간염 s항원 음성, s항체 양성을 보였다. HBV-DNA는 음성을 유지하였다.
증례 4
환자 : 40세, 남자
주소 : 간-신 동시이식 받고자 내원하였다.
현병력 : 내원 5년 전 다낭신에 의한 만성신부전 진단받았으며, 9개월 전부터 복막투석을 시행하고 있는 상태였다.
진찰 소견 : 활력 징후는 혈압 130/80 mmHg, 맥박 분당 78회, 호흡수 분당 20회, 체온 36℃로 측정되였으며, 만성 병색을 보였고, 청진 상 심음과 호흡음은 정상이었고, 부드러운 종괴를 복부에서 촉진할 수 있었다.
검사 소견 : 입원 당시 말초혈액 검사 상 헤마토크리트 23.8%, 혈소판 51,000/mm³였으며, 혈액화학 검사에서 혈액요소질소 65.7 mg/dL, 크레아티닌 9.06 mg/dL, 알부민 3.18 g/dL, ALT 69 IU/L, 총빌리루빈 0.78 mg/dL이었으며, PT INR 1.12으로 측정되었고, B형간염 s항원 양성, s항체 음성, e항원 양성, e항체 음성이었고, HBV-DNA > 1×10⁸copies/mL로 측정도었다.
치료 및 경과 : 간 공여자는 조카로 HLA 부적합 2개였으며, 신 공여자는 형으로 HLA 부적합은 2개였다. 각각에서 교차반응은 음성이었다. 수술은 신 이식 후 간 이식을 뒤따라 시행하였다. 면역억제제는 steroid, tacrolimus, mycophenolate mofetil(MMF)를 사용하였으며, B형간염 바이러스에 대한 항바이러스제로 lamivudine을 선제적으로 사용하였다. 수술 후 15주 현재까지 별다른 합병증증을 보이지 않았고, 검사실 소견에서 ALT 19 IU/L, 총빌리루빈 1.42 mg/dL, 크레아티닌 1.62 mg/dL, B형간염 s항원 음성, s항체 양성을 보였다. HBV-DNA는 음전되었다.
고 찰
저하된 신 기능을 가진 수혜자는 수술 직후 혈역동학적 변화나 이후 사용하게 될 면역억제제에 의한 신 손상으로, 간이식을 성공적으로 시행했음에도 이식 성적을 악화시키는 주된 위험 인자로 인식되어 왔다. 또한 신 이식 후에도 면역억제제 유발 간 독성 혹은 면역억제제에 의한 간염바이러스 증식으로 인하여 간 기능 악화를 유발하는 합병증이 있어서, 각각 상대 장기의 기능 부전은 이식의 상대적 금기증으로 인정되었는데, 1984년 Margreiter 등이 처음으로 간-신 동시이식을 성공적으로 시행하면서 새로운 치료 개념으로 정립되기 시작했다. 전 세계적으로는 여러 기관에서 지난 20여 년간 800예 정도가 보고된 상태이며 향후 계속 증가될 전망이다. 국내에서는 보고된 증례가 본 조사를 포함하여 극히 소수에 불과하나, 여러 기관에서 다장기 이식이 이미 시도되고 있으며, 뇌사 상태 장기 공여에 대한 사회적 인식의 변화에 따라 그 증례가 증가될 것으로 생각된다.
간-신 동시 이식이 주목 받는 것은 면역학적 관점에서 단일 이식에 비하여 이점이 있음이 알려지면서이다.. Rasmussen 등에 의하면, 21명의 간-신 동시 이식 환자의 이식 신 생존율이 단독 신이식 환자들의 그것에 비해 증가된 것을 확인하였는데, 특히 급성 거부 반응의 발생이 유의하게 감소되었다고 하였다.
이를 이식 간에 의한 면역학적 보호 기전으로 보는 가설들이 제안되고 있는데 간 실질 내에 존재하는 Kupffer 세포가 수혜자의 혈중에 미리 존재하는 항체를 제거한다는 설, 이식간이 제공하는 용해성 HLA 항원이 수혜자의 항 HLA 항체와 결합하여 중화된다는 설, 용해성 HLA 항원이 CD8 양성 세포에 결합하여 그 작용을 차단한다고 설로, 이로 인해 동반한 이식 신의 면역학적 인식이 감소될 것으로 보고 있다. 또한 Starzl 등은 이식 간 내 존재하는 다량의 조혈세포가 공여자의 항원에 대해 면역학적 내성이 생기도록 유도한다는 microchimerism 설을 제시하고 있으나 아직 명확한 기전은 확실하지 않다.
그 동안의 보고들에 의하면, Mosconi 등은 15예를 시행한 단일 기관 조사에서 이식 초기 패혈증으로 2예의 사망과, 이식 7년 후 악성 질환에 의한 1예의 사망을 보였으나, 사망 당시 각 장기의 기능은 정상으로 유지되었으므로 결국, 모든 환자의 이식 간 및 신의 생존율이 100%에 이르고, 이식 신 거부반응도 단독 신 이식의 그것보다 유의하게 낮았다고 보고하였다 (13% vs. 21%). Creput 등은 간-신 동시 이식 45예와 단독 신 이식 86예를 비교하여, 이식 신의 급성 거부반응이 전자에서 유의하게 낮았다고 하였고 (4.2% vs. 32.6%), 주된 사망 요인은 이식 초기 감염 (13%)이라고 하였다.
Shaked 등은 간-신 동시 이식 8예를 보고하면서 1예에서만 이식 신의 급성 거부반응이 나타났고, 1년 생존율은 75%였다고 하였으며, Gil-Vernet 등은 간-신 동시 이식 8예의 보고에서 1예가 재발성 암으로 인해 사망한 것을 제외하고는 전혀 이식 신 거부반응이 없다고 하였다. 이상에서 이식 수술 이후 초기 감염만 효과적으로 예방하고 적절한 치료를 할 수 있다면 간-신 동시 이식은 단독 신 이식에 비해 이점이 있음을 알 수 있다.
간-신 동시 이식이 단독 간 이식에 비해서도 확실한 이점이 있는지는 아직 불명확하다. 이는 간신증후군의 경우 간 이식만으로도 신 기능의 회복을 얻을 수 있어, 동시 이식에 소요되는 위험도를 감안하면 간-신 동시 이식의 이점은 없을 것으로 판단되기 때문이다.
장기간 면역억제제를 사용해야 하는 이식 분야에서 바이러스성 간 질환은 지속적인 추적 검사와 예방이 필요하다. B형 간염 바이러스에 의한 간 질환의 경우, 이식과 더불어 바이러스의 증식을 예방하는 라미뷰딘과 B형 간염 면역글로불린 주사를 통해 재감염을 차단하도록 하고 있다. 하지만, C형 간염의 경우는 아직 효과적인 항바이러스 약제가 없어 대부분의 경우 재발하는 것으로 알려져 있다. 본 조사의 증례2에서도 이식 후에도 HCV-RNA가 여전히 양성을 보임을 알 수 있었다. 향후 C형 간염 바이러스에 대한 효과적인 치료법이 개발된다면 치료 성적의 향상을 기대할 수 있겠다.
결론적으로, 간-신 동시 이식은 안전하고 효과적인 치료임을 확인하였고, 이는 비가역적인 신 질환을 동반한 간부전 환자에게서 먼저 고려할 치료로 사료된다.
The Korean Journal of Nephrology 2007 ; 제26권 1호