개요;당뇨병은 일단 진단되면 만성합병증으로 진행되어 치료를 어렵게하고 환자의 삶의 질 을 떨어뜨리는 심각한 상황을 야기시킨다. 따라서 고혈당을 주된 병태로하는 당뇨병에 서 엄격한 혈당 조절의 중요성은 다시 강조할 필요가 없으며 또한 그에 따르는 급성 및 만성 합병증을 예방하고 치료하는하는 것 또한 철저한 대책이 필요하다
당뇨병성 합병증의 종류-- 1) 이상지질혈증과 동맥경화증
2) 당뇨병성 말초신경병증
3) 당뇨병성 신증
4) 당뇨병성 망막증
5) 그외, 기립성 저혈압, 성기능 장애, 당뇨병성 발병변, 협심증 과 심근 경색증, 당뇨병성 말초혈관 질환, 당뇨병성 위장관장애 생식기 진균 감염의 증가등 많은 합병증이 존재한다.
당뇨병성 만성합병증에 대해 논하기전에 두가지의 의문점이 발생한다.
*첫째, 혈당조절 정도가 당뇨병성 만성합병증의 발생빈도와 중증도에 영향을 줄 수 있는가?
--대혈관 합병증에서는 혈당조절의 단독 효과로 판정하기어려운 다른 위험인자가 죽상경화증의 발생과 관련되어 있다. 반면에 지난 수 년간의 여러 연구에서는 미세혈관합병증과 신경병증등의 위험성은 철저한 혈당조절로 줄일 수 있음을 시사하였고, 또한 만성 합병증의 병인에 고혈당에 의한 생화학적기전이 관여함을 밝힌 연구도 있다, 즉 결론적으로, 당뇨환자에서 적극적인 혈당 조절은 망막병증, 신증 및 신경병증의 발생과 진행을 지연시키고 또한 대혈관 합병증의 빈도를 감소시킨다고 할 수 있다.
*둘째, 엄격한 혈당조절로 이미 진행된 미세혈관 밥병증의 정상화가 일어날 수 있는가?
-- 모세혈관의 대체가 일어나는 근육에서는, 혈당조절로 비후된 모세혈관 기저막의 두께를 감소시킬 수 있다. 그러나 모세혈관이 대체되지않는 망막 및 사구체의 당뇨병성 미세혈 관증은 철저한 혈당조절로도 정상화 되지 않는다.
1) 망막--허혈부위의 포도당 결핍은 혈관 내피성장인자(VEGF)를 자극하여 망막내피세포 와 주요한 혈관의 내피세포에 존재하는 VEGF를 자극한다
2) 신증--신증의 발현은 엄격한 혈당 조절에도 불구하고 진행할 수 있다.
3) 신경--운동신경 전도속도는 호전되나, 증세 호전은 적으며, 진동감각은 호전되지않는다
즉, 적극적인 혈당조절이 합병증의 발생을 예방 또는 지연시킬 수 있으나 이미 진행된 합 병증을 정상화 시킬 수 없으며 또한, 적극적인 혈당조절의 초기에 당뇨병성 망막병증의 진행이 가속화 될 수도 있다는 점을 명심해야 한다.
1. 이상지질혈증과 동맥경화증
; 최근 혈당조절기법의 발전으로 미세혈관 합병증의 발생은 감소되고 있음에도 불구하고
당뇨환자는 죽상동맥경화증을 기본 병태로하는 관상동맥 질환이나 뇌혈관 질환이 발생 될 위험성이 매우높다. 최근 연구 결과에 의하면 LDL-수준과 관계없이 당뇨환자에서는 심장발작의 발생률은 당뇨병이 없는 사람보다 2 - 3 배 높다고 한다. 한편, 제 2 형당뇨병에서 Coronary heart disease( CHD )의 예방에 있어서, 혈당조절보다는 콜레 스테롤 저하가 더 효과적이라는 근거가 있어 이상지질혈증에대한 관심이 증가하고 있다.
1) 당뇨병성 이상지질혈증
a) 당뇨 환자에서는 지질이상이 존재한다. 특히 혈청 트리글리세라이드(TG)치가 특히 높다. 2형당뇨환자의 30 -40 %에서는 TG가 200mg/dl이상이며, 특히10%에서는 TG 가 400mg/dl이상이다. 또한 이런 환자에서는 HDL-chol이 낮으며 LDL,VLDL-chol, 이 증가하여 CHD의 위험을 증가시킬 수 있다.
b) 1형 당뇨병에서는 혈당 조절에 의해서 지질이상이 정상화 되지만, 2형 당뇨병에서는 완벽한 혈당조절로도 지단백이상을 정상화하기 어려우며 이는hypertriglyceridemia 의 원인이 매우 다양하기 때문이며, 따라서 2형 당뇨병의 위험인자 조절에서 혈당- 조절만을 고려해서는 안된다.
c) 2형 당뇨병환자의 죽상동맥경화증에서 특히 중요한 것은 고혈당이 발생하기 수년전 부터 지질이상이 존재하였다는 것이다. 즉 장기간의 무증상 인슐린 저항성기간 동안 의 대사이상이 대혈관합병증의 소인이되며 마찬가지로 당뇨환자에서의 대혈관합병증은 고-트리글리세라이드 혈증이 나타나기전에 시작되는 것으로 생각된다. 중요한 것은 고혈당이 죽상동맥경화의 경과를 가속시키는 여러 가지 변화를 일으키지만, 동맥경화 그 자체의 발생과는 관련이 적다는 것이다.
d) 당뇨병성 이상지질혈증이 CHD의 발생에 중요한 역할을 하는 이유
*고트리글리세리드혈증은 CHD의 소인이되는 인슐린저항성과 대사이상의 지표이다.
*고트리글리세리드혈증은 죽상동맥경화성 소형 VLDL입자, 중간밀도지단백입자, 그리고 키로미크론 잔유물의 존재를 반영하는데, 이런 소형 입자는 혈관벽에 보다 효율적으로 침투할 수 있다.
e) 고혈당이 죽상 동맥경화를 가속화 시키는 기전
ㄱ)혈중 지단백의 변성--*지단백의 아포단백이나 지단백 수용체의 당화는 순환 혈액 중에서 지단백이 제거되는 것을 지연시킨다.
*당뇨-지단백은 산화에대한 감수성의 증가로 혈관벽에 더욱 쉽게 침투할 수 있다.
ㄴ) 혈관의 변성-- *고혈당은 최종당화종산물(advanced glycation end product AGE)
을 형성하여 혈관벽의 proteoglcan구조와 결합조직 기질의 기능 을 변화시켜 산화능을 증가 시킨다.
*AGE는 혈관벽에서 지단백 입자의 포착을 증가시키고, 죽상동맥 -경화증을 일으키는 초기산화 과정을 촉진한다.
ㄷ) 혈액 응고인자의 이상--고혈당과 인슐린저항성 상태는 동맥경화발생과정의 소인 이 되는 혈액응고이상을 일으킨다, 이에는 혈소판응집증가, 혈장피브리노겐증가, plasminogen activator inhibitor-1의 증가등이 있다.
2) 당뇨병성 이상지질혈증의 치료목표
; TG가 풍부한 VLDL, IDL,, 그리고 킬로마이크론 잔유물은 실험적으로 LDL입자만큼 죽상동맥경화증을 일으킨다. LDL과 VLDL은 당뇨환자에서 모두 동맥경화증을 일으 키며 이런 지단백들의 분획의 합이 단순한 LDL 보다 동맥경화증의 위험도를 결정 한다. 따라서 당뇨환자에서는 HDL 이외의 모든 콜레스테롤이 치료의 근거가 된다.
a) 인슐린저항성 있는 환자와 2형당뇨병환자에서의 TG는150mg/dl이하가 되어야한다.
; CHD의 위험도는 실제로 TG가 약간 상승된 환자에서 높다. 보통 200 mg/dl정도이며 이런 위험도는 TG와 LDL입자 사이의 관계에 의한다. TG가 180 이상인 사람의 LDL 은 90%가 죽상동맥경화증을 잘 일으키는 작고 단단한 LDL(small, dense) 입자로
구성되어있으며, TG가 110 mg/dl이하인 사람의 LDL은 90%가 대형의 경한 LDL로
구성되어 있기 때문이다.
b) 일반적인 고지혈증 치료에서, CHD가 없으며 위험인자가 없는 사람에서는 약물치료의 목표는 160mg/dl이하이고, 2개 이상의 위험인자가 있는경우는 130 mg/dl이하이며, CHD가 있으면 100mg/dl이하이다, 하지만 대부분의 당뇨환자는 CHD에대한 다른 위험인자를 가지고 있으므로 치료지침에 의해 LDL을 130mg/dl 이하로 감소시켜야한다,
c) 그러나, 2형 당뇨병환자는 비록 무증상이어도( CHD이 없어도), CHD에 의거하여 치료 할 필요가 있다. 따라서 더욱 적극적으로 콜레스테롤치를 저하시키기위해서는 LDL 수치가 100 mg/dl이하가 목표가 된다, 실제로 이렇게 했을 때 임상적으로 CHD가 없 는 환자에서 심장발작의 위험도를 감소시켰다는 연구가 있다(Scandinavian simvaststin survival study ).
2. 당뇨병성 말초신경병증
;당뇨병성 신경병증은 당뇨병으로인해 말초신경과 자율신경이 전반적 또는 국소적으로 손상을 받은 상태를 말하며 임상증상이 뚜렷한 경우와 무증상인 경우를 모두 포함한다.
임상적으로 증상이 있는 신경병증은 이미 비가역적인 만성적 발병과정이 진행되었다는 것 을 의미한다. 중요한 것은 임상적인 신경병증은 당뇨병에서만 특징적으로 발생하는 것이 아니기 때문에 당뇨병성 신경병증을 진단하기 위해서는 먼저 다른 원인질환을 배제해야한 다는 점이다. 앞에서 언급했듯이 신경병증의 예방과 진행방지를 위해서는 혈당조절이 매우 중요하다는 것은 많은 연구결과에서 시사하고 있다.
1)역학
; 당뇨병성 신경병증이 당뇨병의 매우 흔한 합병증이라는 데는 대부분 동의하나 역학적 연구 결과들을 보면 신경병증의 유병률은 낮게는 5%에서부터 100%에 이르기까지 천차 만별이다. 이는 일차적으로 신경병증을 정의하는 진단적 범주가 각기 다르기 때문이다.
그래서, 신경병증을 신경학적 진찰에서 이상이있고 증상이 있는 환자로 엄격하게 정의했 을 때, 신경병증의 유병률은 새로 진단되는 환자의 7.5%정도로 추정된다. 유병률은 당뇨 병의 이완기간이 길수록 증가하여 이완기간이 25년이되면 약 50%에 달한다. 대부분의 연구결과 증상이있는 당뇨병성 신경병증의 전체적인 유병률은 약 30%이다. Type 1 이나 Type 2에서 유병률은 비슷한 것으로 되어있다.
2)분류
;당뇨병성 신경병증은 단일한 하나의 질병이 아니라 병변의 해부학적인 분포에 따라 나 뉘어지는 질환군이라고 할 수 있다. 신경병증을 분류하는데는 많은 이견이 있으나 여기서 는 Tomas가 처음 제안한 분류와 우리나라에서 현재 가장 널리 사용되고 있는 분류를 기준으로 했다.
< Tomas가 제안한 분류 >
이런 분류를 이해하려면 말초신경계에 대한 약간의 이해가 필요하다.
말초신경원은 크게 운동성, 감각성, 자율신경성으로 나눈다
a) 운동신경원(motor neuron)--중추신경계, 대게 적수의 전각세포에서 시작한다. 이 섬유 는 척수에서나와 ventral root를 경유하여 다른 섬유와 합쳐져서 상완신경총이나 요천부 신경총이되고 말초신경을 통해 목적지에 도달하게 된다. 따라서 신경병증은 이 과정의 어느부위에나 생길 수 있다.
b) 감각 신경원--세포체는 배근신경절(dorsal root ganglion)에 있는데 이는 척수의 바깥에 위치하며 경로는 대게 운동신경원과 비슷하다, 여기서 각각이 전달하는 감각의 형식에 따라 세부적으로 나눈다. 다음의 두가지로 분류할 수 있는데
*large-diameter fiber --- 일차적으로 진동감각과 위치감각을 전달한다.
*small-diameter fiber --- 일차적으로 통증감각과 온도감각을 전달한다.
c) 자율신경계-- 교감신경과 부교감신경으로 나뉜다. 이 섬유들은 말초신경과 함께 주행 하며 표적기관들에 분포하여 기능을 조절한다.
3) 병태 생리 및 자연경과
ㄱ) 병태생리 -당뇨병성 신경병증이 서로 다른 양상으로 나타나게 되는 정확한 병태 생리학적인 기전에 대해 아직 다 이해하지 못하고 있긴 하나, 연구 결과들을 보면 서로 다른 여러 가지 기전이 제시되고 있다.
a) DCCT연구에서 고혈당이 신경병증의 병리에서 주요한 역할을 한다는 것을 밝혀 냈는 데, 이에 따라 신경병증의 병인에서 대사적인 경로가 중요하게 부각되었다. DCCT연구 는 엄격한 인슐린요법으로 5년에걸쳐 평균 혈당을 230에서 155로 떨어 뜨림으로 신경병 증의 위험을 60%까지 감소시킨다는 결론을 내렸다.이러한 고혈당과 신경병증과의 관계 에 대한 설명 중 가장 광범위하게 연구된 것은 폴리올(polyol)경로이다-----> 세포내
에서 알도스 환원효소(aldose reductase)의 작용으로 포도당이 솔비톨(sorbitol)로 전환 된다. 이 솔비톨이 축척되면 세포내에 마이오이노시톨(myoinositol)과 타우린(taurine)이 쌓이게되어 세포내 대사속도를 제한하게된다. ----> 마이오이노시톨이 감소되면 Na-
-K ATPase activity가 저하되고 신경전도속도가 감소한다. 이런 근거에 의해서 신경병 증의 치료에 Aldose reductase inhibitor를 사용하는 치료법이 사용되기도한다.
b) 두 번째 가설은, 신경내 혈류의 감소와 신경허혈이 당뇨병성 신경병증의 일차적 원인 이라는 것이다. 당뇨병 환자의 Sural nerve생검에서도 혈관의 기저막비후, 혈소판의 응집, 내피세포의 과증식, 혈관 페색 등이 관찰되었으며 이는 모두 신경내 허혈과 일치한다. 논쟁의 여지가 있긴 하나 현재 제시되고 있는 증거로는 말초신경의 혈류손상이 당뇨병 환자들에서 나타나며 이것이 신경병증의 병태생리와 관계가 있다는 것이 유력하다.
c) 대사성 폴리오 경로설과 혈관허혈설의 관계를 밝히려는 이론들도많이 있다. 두 기전에 서 공통되는 영역은 산화스트레스(oxidative stress)이다. 포도당이 솔비톨로 전환되고 다시 과당으로 바뀌면 세포내 NADPH와 NAD+가 고갈되고 이로 인해 결국 세포는 반응 성 산소(reactive oxygen)에 더 취약하게 된다. .허혈로인해 산화스트레스는 더욱 커져 신경이 손상하게 된다, 항 산화제를 실험적으로 사용하여 신경 전도를 향상시켰다는 동물실험이 있다.
d)최근의 연구는 neurotrophic support의소실로 인해 당뇨병성신경병증이 생긴다는것을
제시하고 있다 neurotrophic factor는 특정한 신경을 유지시키고 발달시키는 것을 촉진 하는 단백질이다. 신경성장인자(nerve growth factor, NGF)가 바로 이런 NF로, small-fiber감각신경원과 교감신경원의 변성이 감각성 다발신경병증의 증상에서 중요한 역할을 하기 때문에 특별한 주목을 받고 있다. 실험결과 당뇨환자에서 NGF가 감소되며 표적조직에서 신경원 세포체로의 역행성 전달이 손상되어 있음이 나타난다.특히 중요한
한 연구에서는 당뇨 환자의 피부에서 NGF의 발현이 감소하는 것이 small-fiber감각신경 병증의 초기징후가 나타나는 것과 관계가 있다고 보고되었다. 또 다른 연구에서는 neurotrophin-3 나 insulin-like growth factor같은 다른 neorotrophic factor가 감소하는 것이 신경병증의 병태생리에 관계있다는 것이 제시되었다.
ㄴ) 자연 경과
역학적 연구결과에 따라 당뇨병성 신경병증의 위험이 특히 높은 사람들이 있다는 것이 밝혀졌다.
a) 가장 중요한 위험인자는 불량한 혈당조절이다. DCCT연구는 엄격한 혈당 조절로 1형 당뇨병환자에서 신경병증의 위험을 60%까지 감소시킨다는 것을 보여주었다. 위험성이 낮아지는 역치가 따로 있는 것이 아니라 정상치까지 혈당조절을 계속할 경우 위험도는 더 낮아졌다.
b) 두 번째 위험인자는 연령과 당뇨병의 이환기간이다. 두 인자 모두 신경병증의 위험도 와 유의한 양의 상관관계를 보여주었다.
c) 그외, 몇몇 연구에서는 신장이 클수록, 이완기 혈압이 높을수록, 고밀도 지방이 낮을 수록, 중성지방이 높을수록위험성이 높다고 보고되어있다. 이중 신장에 관해서는 신장 이 신경원의 길이와 관계가 있어서 신경이 길수록 신경병증의 위험이 높다는 것이다.
또 다른 설명으로는 신장이 하지에 대한 압력과 관게가 있어서 모세혈관 기저막의 비후와 혈류감소를 일으킨다는 것이다.
당뇨병성 신경병증의 임상경과는 신경병증의 유형과 관련이 있다.
; 가장 흔한 감각성 다발신경병증의 경우 전형적으로 서서히 발병하며 증상은 대게 신경 학적 검사상의 이상이 생긴 후에 나타나게된다. 이것이 바로 당뇨환자에서 족부검진을 일상적으로 시행해야하는 중요한이유이다
다발신경병증의 감각이상으로는 저림,따끔거리거나 아림(tingling), 욱신거리는 통증(lancinating), 둔통, 화끈거리는 통증, 발이나 종아리를 조이는 느낌, 이상감각(hyperesthesia), 이질통증(allodynia)등이있다, 이러한 증상은 대게 밤에 심해진다. 감각증상은 간헐적으 로 나타날 수 있으며 혈당조절이 안 될수록 악화된다. 장기간의 임상경과를 보면 대개 천천히 진행되나 끝없이 진행된다. 신경병증이 진행되면 증상은 일정기간동안 더욱 심해 지나 많은 환자들의 경우 이 증상은 감각이 소실되면 사라지게된다.
감각증상 외에 자율신경계 증상도 흔하며 환자를 조용히 악화시킨다. 자율신경장해의 증상발현 2.5년이내에 약 50%에서 사망하였다는 구미의 보고가 있고 그 중 약 1/3이 돌발사이며 부검상으로도 원인을 알수 없었다.자율신경계 증상으로는 성기능장애, 요실금 설사, 구토, 호흡곤란, 실신, 급사 등이있다.
4) 주요 신경병증의 증상과 특징
A)말초성 대칭성 다발성 신경병증(pph, symmetrical polyneuropathy)
;당뇨병성 신경병증중에서 가장 흔하며 일차적으로 감각신경섬유와 자율신경 섬유를 광범위하게 침범하는데, 일부에서는 진행된경우에 말초 운동신경섬유도 침범할 수 있다
a) 가장 긴 섬유가 가장 먼저 이환되어 증상은발가락에서부터 서서히시작하여 다리위로 진행하는 것이 전형적이다, 질병이 진행되면 증상은 손가락에서도 나타나고 흉곽과 복부에까지 나타나게 되는데 항상 중심부를 향해 진행한다. small-fiber와 large-fiber 모두 침범되나, 초기에는 small-fiber가 일차적으로 침범된다.
b) small-fiber감각신경원이 침범되면--->정상적인 통각과 온도감각이 소실---> 환자가 외상, 궤양, 만성적인 감염이 생기기 쉽다. 환자는 neuropathic pain,즉 타는듯한 느낌(burning sense), 날카로운 심한 통증(sharp, shooting pain), 둔통(deep pain),등을 느낀다
large-fiber의 변성--->진동감각과 위치감각이 소실되나 임상적으로 신경병증이 더 진행되기 전까지는 큰 의미가 없다. 이런 환자들은 DTR이 감소하거나 소실되며 신경전도 속도가 느려진다. ----> 흔히 사지의저림(numbness), 얼얼함(tigngling),조임 (tightness)등의 감각이상이 나타난다.
c) 자율신경계의 침범도 흔하며 2 형 당뇨병환자에서는 진단당시 40%까지 보고되었다 가장 흔한 증상은 성기능 장애, gastroparesis, 당뇨병성설사, 방광기능부전, 족부의 발한장애, 심혈관계이상, 기립성 저혈압, 어지러움, 실신등 으로 나타난다.
d)급성동통성 신경병증은 말초 감각성 다발신경병증의 한 변이형이라고 할 수 있으며 특징적으로 다리에 매우 심한 동통이 나타나고 대게 밤에 악화된다. 침대보나 옷이 살짝 스치기만해도 예민해지며 유쾌한 감각을 통증으로 느끼기도 한다. 심한 동통에 비해서 신경학적 진찰결과는 대개 특별한 것이 없고 경미한 정도의 온도감각소실과 함께 심부건반사는 유지된다. 이런 신경병증은 흔히 일정기간 체중소실이 있고 혈당조절을 잘 하지않는 경우에 나타나고 혈당을 엄격하게 조절하면 점차적으로 회복된다. 그러나 통증의 기간이 길수록 혈당조절 만으로는 호전되기 어렵다. 간혹 엄격한 혈당 조절 자체가 일시적으로 급성 통증의 시작을 야기할 수도 있다.
동통성 신경병증의 치료에는 여러방법이 사용되고는 있으나 아직 확실히 효과가 있다고 증명된 것은 없다. 현재 임상에서 많이 사용되는약제나 치료방법은 치료부분에서 자세히 설명되어 있다. 그중 비스테로이드성 진통소염제는 극히일부분의 환자에서만 통증감소의 효과가 있으며 당뇨병성 신증이 함께있는 경우는 신기능의 악화를 초래할 수 있으므로 매우 주의하여 사용하여야한다
B) 근위부 운동 신경병증( proximal motor neuropathy )
; 흔히 diadetic amyotrophy, femoral neuropathy, sacral plexopathy라고도 한다.
2형 당뇨병을 가진 40 -50대 남자에게 나타나는 것이 전형적으로 대게 의미 있는 체중 감소와 불량한 혈당조절이 관계가있다, 환자들은 대게 날카롭고 심한 하지 근위부의 통증을 호소하기 시작하는데 대칭적일 수도 있고 비대칭적일 수도 있으며 뒤이어 근육 위축과 proximal weakness가 생긴다. 이 증후군은 혈당 조절로 점차 회복된다.
C) 단일 신경병증( Mononeuropathy ) 및 뇌신경마비.
;당뇨병환자는 말초신경 하나에만 병변이 생기기도한다. 대부분의 경우 가역성이다.
a) 뇌신경의 신경병증 ; 뇌신경 신경병증중에서 흔한 것은 통증을 동반하는 제 3, 4, 6 뇌신경 마비이다. 그중 동안신경 마비가 가장흔하다( --> 동안 신경은 안구를 움직이 는 근육중 외직근과 상사근을 제외한 모든 근육을 지배하며, 동공을 축소시키고 눈거 플을 뜨게만드는 역할을 한다). 뇌신경 마비는 국소적인 신경의 혈류장애 및 해당근육 의 약화 때문일것으로 추정된다.
*3차 신경마비--대게 갑작스럽게 생기며 안구의 앞쪽 , 또는 안구 주위의 통증에서 시작 시작하여 복시 및 안검하수가 나타나게된다. 동공의 반응이 손상되는 경우는 드물다. 동측에서 발생되는 두통은 일반적인 진통제로 호전되지 않는다.
*외직근을 지배하는 제6신경마비도 흔하나, 상사근을 지배하는 제4신경마비는 흔하지않다.
예후: 뇌신경마비는 혈당조절을 잘하지않는 나이 많은 2형당뇨병 환자에서 흔히나타나며 혈당조절이 잘되면 예후는 좋아서 3개월내에 회복된다. 이 경우는 종양,동맥류,외상 고혈압등의 원인과 감별해야한다.
b) trunk 또는 thoracoabdominal neuropathy---흔하지않으며 거의 노인에서만 나타난 다. 환자는 갑자기 기슴이나 복부의 통증과함께 dermatome의 양상으로 감각의 소실이 나타내는데 척수신경이 관여됨을 시사한다 이는 급성 심장질환, 혹은 복부질환으로 오 해되기도하는데 감별이 필요하다.
c) 말초신경의 focal lesion도 일반인구에서보다는 당뇨환자에서 다 많이 나타나는데 carpal tunnel, tarsal tunnel, elbow(ulnar nerve ), 등에서 나타난다, 흔하게 오는것으로는 편측 하지의 Foot drop가 있다. 이경우도 혈당조절이 잘되면 원상복귀 될 수 있다
D) 자율신경성 신경병증
:진행된 신경병증의 합병증으로 흔히나타나는데, 가장 심각한 합병증으로는 심장의 자율신경병증인데 이는 환자가 다른 증상을 느끼기 전에 생기는 경향이 있다. 치명적인 합병증으로 가장 흔한 것은 급사로 부정맥이 2차로 발생하는 것으로 생각된다.
초기징후--심호흡이나 발살바, 누웠다 일어나는 등의 반응에 대해 심장박동수의 변동 폭이 작아지는 것이다, 이런 변화는 교감-부교감신경의 균형이 교감신경계의 활동쪽으로 이동되었음을 나타내며 불량한 예후를 나타낸다, 또 심전도에서 QT간격의 연장은 좌우측 교감신경의 불균형을 나타내어 부정맥의 위험을 높이는 것으로 생각된다.
검사 ---최근의 기술은 심장의 교감신경계 분포수준을 직접영상화하는데까지 이르렀다
이 기술은 I123 meta-iodobensylguanidine(MIBG) 핵영상으로 절후, 시냅스전 의 nordrenaline흡수를 측정한다.이 검사를 SPECT와 결합하여 임상적인 신경 병증이 발현되기전에도 심장의 교감신경분포 감소를 알아낼수 있게 되었다. 이 기술은 아직 평가중이며 광범위하게 사용되지않는다.
< autonomic function test>
현재 널리 쓰이는 전통적인 심혈관계 자율신경검사는 심혈관 반사에 근거한 검사법이 자율신경장애의 진단과 정량에 사용되고 있다. Ewing등에의한 반복적인 심호흡시 호기와 흡기시의 심박동수의 차이의 비율, 발살바수기에 의한 심박동수의 변화 악력운동에 의한 확장기혈압의 검사, 체위변동에 따르는 심박동수 및 수축기혈압의 변화등이 주로 시행됨 1). Valsalva method---심전도를 부착한 상태에서 valsalva maneuver때와 기립시의 심장 박동수를 비교한다, 즉 강제 호기시 압력수용체반사를 EKG를 이용해 측정, 최대 RR간 격에 대한 Valsalva 시행시 최소 RR간격에 대한 비로 표시한다, valsalva때 수은 혈압계 를이용하여 40mmHg의 압력으로 15초간 바람을 분다. 1분간의 휴식을 가지고 총 3회반복 한다. 정상인에서는 valsalva때 심장박동수가 증가하게되어, 기립시의 가장 긴 R-R간격 과 valsalva때의 가장 짧은 R-R간격의 비율이 1.2이상이지만, 부교감신경을 침범하는 자율신경병증이 있는경우에는 있는 경우에는 1.1 이하가된다. 1.10 이하를 비정상이라 하며, 증식성 망막증이 있는 경우에는 출혈의 위험이 있어 Valsalva법을 시행하지 않는다
2.) 기립시 심박동의변화---기립시에는 정상적으로 주로 부교감신경의 작용으로 심박동수 의 변화가오게된다. 심박수가 일시적으로 증가하게 되는데 15번째 심박수에서 가장 빨라 지며 그 이후에는 상대적으로 감소하게되고 , 30번째정도에서 가장 심박수가 낮아진다.
자율신경에 이상이 있을 경우, 기립시 심박수가 점진적으로 약간 증가하나거나 변화가 없다. 검사시, 환자를 누워있는 상태에서 일어나도록한 뒤 심박수의 반응을 30 ; 15 비로 표현한다. 30의 의미는 기립시 30번째를 전후해서 가장 긴 R-R간격을 말하며, 15의 의미는 기립시 15번째 심박동을 전후해서 가장 짧은 R-R간격을 말한다. 정상인에서는 1.0 이상 이지만 신경병증이 있는경우에는 1.0 미만이 된다
3.) 기립시 혈압변화--- 20분이상 누워서 편안하 휴식한후, tilting table을 이용하여 와위, 80도 tilt, tilt-back하여 beat-to-beat BP를 측정한다. 간단히 침대에서 누운상태, 직립 후 1분, 5분에 혈압을 측정하는 것으로 대신할수 있다. 수축기 혈압이 20mmHg이상 감소하면 자율신경병증이 있다고 판정한다.
4) 심호흡시 심박변동--- 1분간에 6회 심호흡은 최대 심박변동을 일으킨다. EKG로 최대 와 최소의 심박수 차를 측정한다. 1분간 10이하의 변동을 비정상으로한다.
5) 지속적인 악력(handgrip)에 대한 혈압의 변화---지속적인 악력을줄 때 심박수는 증가 하는데 말초혈관의 저항성은 변화하지 않기 때문에 결과적으로 혈압은 상승한다, 그러나 자율신경병증에서는 이러한 혈압상승이 둔화된다. 악력동력계를 최대한으로 쥐어 짜게한 후 그힘의 30%정도로 지속적으로 약 3 -4분간 잡고있게한다. 혈압을 1분간격으로 측정하여 시작시의 이완기혈압과 handgrip을놓기 바로 전에 잰 혈압과의 차이로 반응을 평가.
판독
a) 정상-- 5가지검사가 정상이거나 한가지 검사가 경계선 일 때.
b) 초기-- 3가지검사중 1개가 비정상이거나 2가지가 경계선일 때.
c) 중기-- 2가지가 비정상일 때.
d) 말기-- 2가지이상이 비정상이고 혈압검사중 한 개가 있을 때
또는, 2가지가 비정상이거나 2가지가 경계선일 때.
e) 비전형적 소견--위 결과 이외의 소견을 보일 때 .
5) 신경병증의 평가
; 무증상의 신경병증 환자들도 궤양이나 부정맥, 급사 등과 같은 합병증의 위험이 높기 때문에 모든 당뇨환자들에게 신경병증이 있는지 선별검사를 해야한다, 그러나 일상적인 선별검사가 중요하다는 것에는 광범위하게 동의하는 반면, 가장 좋은 선별방법이나 가장 정확한 진단 방법에 대해서는 다양한 견해가 존재한다.그래서 임상시험에서는, 여러 기준을 조합하여 신경병증을 정확히 진단하기위한 점수표를 만들었다. 이중 가장 민감도가 높은 것이 Neuropathy Impairment Score of the lower limbs plus seven tests(NIS-LL+7) 이 있다.이는 Rochester diabetic Neuropathy study에서 그 유용성을 인정받았다.
1) ------>이 검사는 근육약화정도 , 반사, 촉각 및 압력감각, 진동감각, 관절위치감각
pin prick을 엄지 발가락에서 검사하여 점수로 등급을 나눈 것이다. 또 하지의 다섯군데에서 신경전도 속도를 검사하고 CASE 4의 정략적 감각검사로 진동감각역치를 검사하며 심호흡에 따르는 심장박동수의 변화를 측정한다. 이 검사로 신경병증이 있다고 확인된 환자의 10%만이 증상을 호 소하였다. 다른 진단적 기준등은 이 검사에 비하면 민감도가 떨어진다.
2)NIS-LL+7은 임상시험에서는 훌륭한 도구이나 실제 임상에서는 당뇨환자의 선별검사 로는 너무 어렵고 시간이 많이 걸린다 그래서 Feldman 등은 짧은 증상 설문지와 몇 가지의 신체진찰로 선별할 것을 제안 하였는데 이를 Michigan Neuropathy Screening Istrument(MNSI)라고한다, 이검사로 가능성있는 환자를 찾아낸후 더 자세한 진찰과 신경전도 검사를 하게되는데 이를 Michigan diabetic neuropathy score(MDNS)라고한다
3) 그러나 신경병증은 다양한 형태로 나타나기 때문에 정확한 병력 청취와 신경학적검사 들을 해야하고 전기생리학적검사와 정량적 감각검사는 전문가들이 시행해야한다.
6) 증상 청취
증상이 있느냐는 신경병증으르진단하는데 유용하지만 주의해야할 점이있다
a) 전반적인 위약감이나 피로, 전반적인 감각이상등은 신경병증의 증상이아니고, 혈관이나 기타 다른 문제들과 연관되어 있을 가능성이 많다.
b) 신경병성증상은 그리 심하지않을 수도있어서 환자가 다른 문제라고 생각할 수 있기 때문에 , 환자가 증상을 호소하기전에 증상이 있는지의 여부를 물어보는 것이 좋다
c) 당뇨병성 다발신경병증은 대게 감각이상이 우세하기 때문에, 타는감각이 있는지, 날카 롭거나, 찌르는 듯한 통증이 있는지, 건드렸을 때 민감하게 느끼는지, 저란 증상이 있는 지, 조이는지 등에대해 물어보아야한다.
d) 위의 증상이 하나라도 있다면 어느부위인지 물어보아야 한다. 다발성신경병증은 전형 적으로 말초사지 특히 발이 먼저나타나고 다음에 손에 나타난다. 증상이 비대칭 적이 거나, dermatome에 잘맞거나, 다른 말초신경의 지배부위에 잘맞으면 이는 신경근질환이 거나 압박성 신경병증일 가능성이 크다.
e) 자율신경병증이 있는지는, 일어설 때 어지러움있는지, 설사(특히 밤에)를 하는지, 식사후, 혹은 아침에 배가 부글거리거나 토하는지, 성기능 장애가 있는지 물어보아야한다.
f) 운동신경증상은, 걸을 때 발이 털썩 떨어지는 경우가 있는지, 손가락으로 미세한 작업 을 하기힘든지 등의 질문을 할 수 있다.
---> 가장 중요한 것은 증상이 없다고 해서 신경병증이 없다고 생각하면 안된다는 것이 다, 따라서 무증상의 환자들도 정기적으로 신경학적 진찰을 해야한다.
7) 신경학적 진찰
;신경학적 진찰의 목표는 어떤 신경이 이환되었는지 밝히는 것이다
a) 당뇨환자의 진찰은 항상 발에 중심을 두어야한다, -->궤양의 징후가 있는지, 둗은살 이 생겼는지(특히 압력을 많이 받는 부분), 피부가 갈라졌는지, 털이 없어 졌는지의 유무와 가볍게 닿았을 때 감각이나 과민감각이 있는지도 평가해야한다
b) 다음에는 감각형식들에 대해 검사해야한다,--->pin-prick test와 차가운 tuning fork로 온도감각을 검사하여 small fiber감각신경원의 상태를 검사한다. 감각 소실의 유형을 아는 것이 중요한데 ,이 유형으로 다른 신경손상을 구별할 수 있기 때문이다. 특히 다발성 신경손상은 감각소실이 점차 중심부 쪽으로 진행하게되며 이를 감각소실의 stocking pattern이라한다
c) 심부건 반사의 소실도 흔하다---> 하지의 건반사가 상지보다 먼저 약화되고, 가장 먼저 소실되는 반사는 족관절 반사이다. 건반사 감소는 large -fiber손상의 징후이다.
d) 몇몇 연구에서는Semmes-Weinstein monofilament를 사용하여 족부궤양이나 신경병증의 합병증을 선별해내는 방법을 제시하였다. 이는 다양한 직경의 나일론 모노필라멘트로 각각은 일정한 압력에서 휘어지게 되어있다. 10g모노필라멘트( 5.07 mm)는 가장 흔히 쓰이는것으로여러군데서 이 모노필라멘트를 느끼지 못하면 족부궤양의 위험이 높다고 보 고되어있다, 또 이것에 무감각한 환자는 상대적으로 신경병증이 진행된 것일 것이다.
-----.> 이 검사는 민감도는 떨어지나 간단하고 빠르게 값싼 방법으로 환자의 감각이상을 재현할 수 있는 검사이다.
8) 보조적인 검사 및 생검
a) 표준 전기생리학적 검사가 가장 많이 이용되는 보조적 검사이다
--->민감도, 특이도, 재현성이 높고, 해석에 전문성이 있으나 주로 large-fiber의 기능을 일차적으로 평가하기 때문에 통증과 온도감각을 담당하는 small-fiber섬유의 이상을 놓칠 수있기 때문에 검사결과가 정상이더라도 신경병증이 없다고는 할수없다 가장 초기의 소견은 말초의 신경전도속도 감소이다, 진폭의 감소는 그 이후에 보이며 진행된 병변을 의미한다.
b) 정량적 감각검사(QST)는 특정한 강도로 감각 자극을 주어 감각 역치를 측정하는 표준화된 도구이다. 이 검사는 특정한 형식(온, 냉, 진동 등)의 지각을 정량화한다
이 검사는 잘만하면 민감도와 재현성이 좋은 비침습적검사로, 여러 가지가 실제 임상에서 사용되고 있다 하지만 이 검사도 다른 감각검사처럼 한계를 가지고 있는데 어느 정도 주관적이어서 정확성은 환자의동기와 주의력에 영향을 받고, 신경병증의 감각이상에 특이적이 아니어서 다른 감각병리와 구분할 수 없다.
c) 생 검
이환된 신경의 조직학적 평가로 말초신경병증에 높은 민감도와 특이도를 가진 정보를 얻을 수 있다, 그러나 신경 생검은 매우 침습적이며 더구나 당뇨 환자에서는 금기인 경우가 많다, 이에 비해 상대적으로 쉽고 덜 침습적인방법이 피부의 Punch-biopsy이다 국소마취후 3 -4mm의 작은 표본을 채취하여 모든 말초 신경섬유에서 관찰되는 human protein gene product 9.5 (PDP9.5)에 대한 항체로 면역학적 염색을 시행하면 피내 신경섬유의 밀도를 측정할수 있고 이는 신경병증의 심도와 강한 상관 관계가 있다.
9) 신경병증의 치료
; 현재 신경병증을 방지하거나, 역전시킨다고 증명된 약물적 치료법은없다. 그러나 신경병증 의 위험을 상당히 감소시키거나 이차적인 합병증을 방지하고 증상을 약화시킬 수 있는 방법은 있다, 즉 이미 기질적 변화가 초래된 말초 신경병증은 회복되지 못하지만, 고식적인 치료 및 합병증을 줄이기 위해서는 다음의 치료가 도움이 될 수있다
ㄱ) 일반적인 관리
1. DCCT syudy에서는, 엄격한 인슐린 요법으로 5년후 신경병증의 위험을 64 %감소시켰고, 신경전도 이상과 자유신경증상은 각각 44%, 53% 감소 시켰다, 이연구에 의하면 거의 정상 범위에서 혈당치를 유지하고 HbA1c를 7.5%이하로 유지하면 신경병증의 위험을 없애지는 못하더라도 극적으로 감소 시킨다. 따라서 엄격한 혈당 조절이 가장 우선되는 치료 원칙이다
( 급성 동안신경마비, 비대칭성근위 하지 운동신경병증, 급성 동통성 신경병증은 혈당 조절로 회복 및 증상 완화를 기대할 수 있다 하지만 이미 언급 됬듯이 지질적 변화가 초래된 말초 신경병증은 회복 되지않는다.)
2, 당뇨 환자에서는 알코올 중독이나 영양불량은 신경병증을 악화 시키기 때문에 비타민 B를 비롯한 영양소를 충분히 섭취하도록한다.
3. 가장 심한 합병증은 당뇨병성 족부 변성이기 때문에 환자에게 꼭 발 관리의 중요성을 교육해야한다
* 너무 꼭 맞고, 딱딱한 신발은 피하고, 항상 양말을 착용하고,
* 뜨거운 온돌 방이나 전기장판에서 화상을 입지 않도록 주의하고,
* 너무 뜨거운 물로 찜질하지 말도록 주의시킨다.
* 자기 발을 매일 밤에 관찰하여, 잘 말랐는지, 균열은 없는지, 굳은살이 생겼는지 궤양이나 상처는 없는지 보아야한다.
* 환자는 정기적으로 족부병변 전문의에게 진료를 받도록 한다
ㄴ) 통증에 대한 대증요법
;환자의 통증은 약물요법으로 관리한다. 신경병성 통증은 혈당을 엄격하게 조절하면 빠른 시일안에 좋아지는데 아마도 고혈당이 opioid수용체에 어떤작용을 한다고 여겨진다. 현재 통증에 쓰이는 약물 및 치료에는 다음의 종류가 있다
1. 진통제
2. 삼환계 항우울제 및 SSRI
3. 항경련제 및 비습관성 진통제
4. 기타-->*capsaicin 연고,*, 혈관 활성물질,* clonidine *Opsite 필름, *prostacyclin 유사체, * Physical measure(경피적 전기적 신경자극, 전기적 척수자극) 등
1. 진통제
a) 진통제를 사용하려면 NSAIDs에 국한하는 것이 좋다, 마약성 진통제는 습괸성이 되 기 쉬워서 만성 통증에는 적당하지 않으며 변비등이 생겨 자율 신경병증이 악화될
b) 여러임상 시험 결과 ibuprofen (600mg, q.i.d)와 sulindac (200mg b.i.d)이 통증완화에 유용하다고 보고되었다.
c) NSAIDs로 해결되지 않을 때는 codein을 사용하거나, Tramadol-HCL를 사용한다
Tramadol hydrochloride는 NE과 serotonin의 재흡수를 함께 억제하며, opioidreceptor에 작용하여 통증 완화 효과를 나타내는데 최근 임상에서 시도되어 좋은 효과를 보이는 것으로 알려졌다.
d) 당뇨환자에서 NSAIDs를 사용할때에는 신독성에 유의하면서 사용해야한다.
2, 항우울제
증상이 호전되지 않으면 삼환계 항우울제를 사용하는데 1/3 - 1/4에서 효과가있다. 이런 약제들은 뇌간과 척추사이의 통증경로에서 유리되는 NE의 재흡수를 억제한다 노에피네프린은 척추신경세포의 통증 전달을 억제하는 효과가있는데, 재흡수기 안되면 NE의 통증 억제작용이 지속된다
a) TCA계통 중에서 효과가 있다고 알려진 것은 amitriptyline, nortriptyline, desipramine imipramine, clomipramine 등 5가지이다, 어느것이 더 낮다는 자료는 없으며 단지 부작용이 조금씩 다를 뿐이다
b) 금기사항이 없을 경우 amitriptyline 으로 치료시작
환자나이와 관계없이 취침 30분전에 10 mg 을복용하도록 한다. (통증이 주로 밤에 심 해지므로), 심차단, 요로폐쇄, 기립성 저혈압, 협우각형 녹내장, 심한 간 또는신장 장애, MAOI 복용중, 소아, 임산부, 등에서는 사용 금기이다----------> amitriptyline은 TCA중에서 진정작용이 가장 강력하고 항콜린성 부작용이 심하기 때문이다, 입마름증, 두통, 근육연축, 등도 부작용의 하나인데 특히 노인 환자에서 심하다--------------> 부작용이 견딜만하면, 통증이 호전될 때까지 3일마다 10mg 씩 100mg 까지 증량할 수있다. ------------> 100mg을 1 개월간 사용하여도 증상의 호전이 안돨때는 150 - 300 mg 까지도 증량할 수있다. 이 보다 높은 농도에서는 치료효과를 기대하기 힘들다.
c) Nortriptyline ; amitriptyline 에 의한 진정작용이 심한 환자에서 대신 사용할 수 있다
amitriptyline 과 비슷한 부작용이 있으나 진정작용, 요폐, 기립성저혈압등의 부작용은 덜하다. 두약제를 동시에 복용하면 안된다
d) Desipramine 과 Imipramine; TCA 중에서 anticholinersic effect가 가장 적기 때문에 소변 정체를 일으킬 가능성이 있는 환자는 이 약제를 사용해야한다, 25 mg에서 150mg 까지 서서히 증량한다,
e) Doxepin; 하루 150mg 이내로 사용할 경우 심장 독성이 가장 적다
f) Fluoxetine: 위의 약제등에 비해 효과가 없다
주의할 것은 위의 약물을 중단후 금단 증상으로 반동성 불면증이 초래될 수 있으므로 서서히 중단해야한다.
3, 항 경련제 및 부정맥 치료제
TCA 로 효과를 보지 못하는 환자에게는 항 경련제를 시도해볼 수 있다,
carbamaxepine이 가장 널리 사용되었지만 Gabapentin 이 새로운 일차 선택약이다
두 약 모두 임상시험에서 유용성이 입증된바 있지만 연구결과로 볼 때, gabapentin 이 좀 더 확실하다.
a) carbamazepine ; 시작할때는 100mg b.i.d 정도 소량으로 시작하여 부작용이 없는 한 하루 400 - 1200mg까지 증량한다., 백혈구감소증이 흔한 부작용이므로 CBC를 약 투여 전에 검사하고, 처음에는 이틀후, 처음 한달간은 매주, 3개월까지는 매달, 다음에는 매 3 개월마다 검사한다. 그 외,주요 부작용은 오심, 현기증, 피부발진등이 있다
b) gabapentin; 대게 하루 300mg 으로 시작하여 동통이 완화 될 때까지 최대 하루 2400mg까지 증량한다, 부작용은 경미하여 어지러움, 수면과다, 균형실조 등이 있다
c) 항부정맥제도 항경련제와 유사하게 신경막을 안정 시킴으로서 동통을 완화시킨다.
*lidocaine의 정맥주사
*Mexilentine; lidocaine의 유사체로 Ib 군 항부정맥제이다, 용량은 150mg qd로 시작 통증이 완화될때까지 하루 최대 600 -900 mg 까지 증량한다.
d)그외 phenytoin, lamotrigine 등도 있다
4. capsaicin 국소도포제
;capsaicin 은 고추의 매운 맛을 전하는 약제로 , 이 약의 작용은 통증 전달에 중요한 역할을 하는 neuropeptide substance P를 신경 종말에서 제거한다, 몇몇 연구에서 이의 효능이 입증 되었다. capsaicin(0,075 q,i,d)은 통증이 있는 부위에 바르면 일시적으로 통증이 악화될 수 있으나 수일 내에 사라질 수 있다는 것을 환자에게 설명해야한다.
5 기타
a) 퀴닌 (quinine sulfate)---취침전에 200 -300 mg을 투여하면 야간통증에 효과적이다
b) 약제로 신경통이 완화되지 않는 경우에는 경피적 전기자극(transcutaneous electrical nerve stimulation, TENS)나, 전기적 척수자극(eletrical spinal cord stimulation,), 교감신경절 차단등을 시도해 볼 수있다.
c) 최근 플라스틱 필름(OpSite)을 증부위에 붙여 통증의 역치를 높이는 치료도 효과가 있는 것으로 보고되고 있다.
ㄷ) 병태생리에 따른 치료약제
,; 당뇨병성 신경병증의 병인은 폴리오경로설, 신경소혈관 이상설, 신경소혈관 허혈성, 및 유전적 감수성으로 대별되며 이에 따른 치료 약제들이 개발되고 있다.
a) 알도스 환원억제제, 미오이노시톨 보조제, 이미노구아니딘, 등이 연구되고 있으나 심각한 부작용의 가능성 때문에 아직 널리 사용되지는 않고 있다.
b)혈류장애 개선제로서 펜톡시필린(Trental), 실로스타졸(Plataal), 베라프로스트(Berasil) 샤르포그릴레이트(Anplag) , 프로스타글란딘 E1 등이 신경병증 억제 목적으로 사용되 고 있다,
c)최근에는 항산화제인 감마-리놀렌산(r-linolic acid, 달맞이 꽃 종자유), 알파-리포산 (a-lipoic acid, Thioctacid)등이 신경병증의 예방 목적으로 국내에서 시판되기 시작했다.
d)Aldose reductase inhibitors(ARI)
*최근 20년간 연구된 것으로 신경병증의 치료뿐아니라, 당뇨병의 합병증 치료에도 유용하다, 이는 이론적으로 이상적인 약물 중에 하나이며, 개발중인 약품으로는 sorbinil, tolrestat, epalrestat, zenarestat, zopolrestat,등이 있다.
*ARI의 효능을 조사한 32가지 임상 실험 중에서 59%에서 적어도 신경병증의 측정치를 하나라도 개선시킨다는 통계적인 유의성을 보여주었다. 그러나 짧은 기간동안 시험했 으며 또한 100명 이하의 인원에 대해 시행되었다든가하는 여러 요인에의해, 효과가ㅡ 실제로 있는가에대해 아직도 시험중인 약물이다.
e)미노이노시톨 보조제--미노이노시톨이 풍부한 식품을 투여하면 신경 Na-K-ATPase 활성도가 증가하며 신경전달속도가 개선된다.
f) 아미노구아니딘--최종당화산물 형성을 억제함으로 신경장애를 개선시킨다
g) Ganglioside-- 이는 발아기전 자극, Na-k-ATPase활성화, 수초에서 성장인자생성 등 에 효과가 있는 것으로 추정된다.
h)Thioctic acid--이 약물은 지질 친화적인 free radical 제거제로 a-lipoic acid(ALA) 의 일종이며 ALADIN연구에서 통증이 현저하게 완화되는 것으로 보고 되었으며 항산화 효과등 병인론적 치료가 가능할것으로 추정되고 있다, i)Neurotropic factor--이는 말초신경병증과 일반적인 신경과 질환에 근복적으로 새로운 접근법을 대표한다고 할수 있으며, 신경 성장인자(NGF)는 현재 가장 최신의 치료법이다.
ㄹ) 자율신경병증의 치료
1.기립성 저혈압--->기립성 저혈압이 심한 환자는 갑자기 일어나지 않도록한다,
약제는 혈장량을 증가 시킬 목적으로 florinef 0.05 - 0.2 mg나 ephedrine 25mg q.i.d로 투여할 수 있다, 약물로 호전 되지 않는 환자에게는 치료용 양말
(Jobst stocking)의 사용을 고려한다.
2.당뇨병성 위무력증---->식욕감퇴, 식후 복부팽만감, 구역, 구토, 위역류 등의 증상에는 Mexolon, Motilium, Levopride, Itopride등을 식전과 취침전에 투여한다
3.당뇨병성 설사와변비-->자율신경장애에 의한 설사는 광범위항생제로써 호전될 수 있다
4. 발기불능--> 성교전에 실데나필(sildenafil, Viagra)복용, 음경진공흡인기구, PG E1,파파베린 및 벤톨라민을 단독 또는 병합한 제제를 해면정맥동내에 주입하 거나 또는 음경에 인공삽입물을 시도할 수 있다.
5.저혈당을 느끼지 못하는 경우--.> 너무 엄격하게 혈당을 조절하지않는다.
3. 당뇨병성 신증
서론; 당뇨병성 신증은 말기신부전 환자의 가장흔한 원인이 되고있으며 미국에서, 말기 신부전증으로 새로이 진단되는 환자의 30%를 차지한다. 따라서 당뇨병성 신증을 초기에 진단하여 치료하는 것이 중요하다.
A) 발생 기전 및 당뇨병성 신증의 진행 촉진인자
1.병인 및 기전
*유전적 요인--1형 당뇨병 뿐만 아니라, 2형 당뇨병 환자에서 당뇨병성 신증은 환자의 가족 내에서 많이 발생된다. 따라서 유전적 요인이강한 가족에서 신질 환발생 여부에 대한 면밀한 관찰이 요구된다.
*혈류역학의 이상--혈당조절 불량으로 신혈류(RBF)와 사구체내압이 증가하면 GFR이상승된다.사구체 내압의 상승은 사구체를 직접적으로 손상시켜 신기능을 저하시킨다.
*단백질의 과다섭취는 혈류역학을 변화시킨다,
*고혈압은직접 신장 손상을 유발시키고, 신장내 혈류 역학의 변화를 가속한다
*혈당조절불량--혈당조절 불량으로 인하여 2차적으로 유발되는 폴리오경로의 이상과 당화종산물(AGE) 형성 등과 같은 대사적이상도 신증 발생에 관여한다.
* 그외 성장 인자와 사이토킨의 방출은 당뇨병성 신증의 특징인 신장병변(사구체비대, 혈관간기질의 방출, 사구체 기저막 비후)을 초래한다.
< 당뇨병성 신증의 위험인자들>
유전적 요인
고령
혈당조절 불량
남성(폐경전 여성은 위험률이 낮다)
고혈압
인종(흑인, 아메리카 인디언)
단백뇨
고지질혈증
흡연
과다한 단백섭취
2. 신증의 진행촉진 인자
a) 고혈압과 사구체고혈압
; 고혈압이 신장의 기능이나 구조에 영향을 미치는 기전으로 혈관 수축과 신세동맥 경화
증을 일으키는 것으로 생각하였다 그러나 동물 실험에서 전신 고혈압이 사구체에 과도 한 관류와사구체내 모세관압 상승을 일으킴을 증명하였다.
b) 단백뇨
; 단백뇨는 사구체 손상정도를 반영하는 지표로 생각되었으나, 최근 동물및 사람을 대상
으로한 연구에 의하면 단백뇨 자체가 신장 손상을 일으킴을 보고하고 있다. 또한 당뇨 병성 신질환의 진행을 차단하는 치료로 단백뇨가 줄어든 다는 사실은단백뇨 자체의 신장 손상 가능성을 뒷받침한다. 그리고 여러 연구에서는 비당뇨성 사구체병변에서 단백뇨가 사구체 여과율 저하에 주된 인자임을 보고하고 있다.
c) 혈당 조절
; 여러 연구에서 1형 당뇨병환자에서 신증의 진행에 혈당 조절이 중요한 영향을 미친다는 사실을 증명하고 있지만 단백뇨를 보이는 2형 당뇨환자에서는 대부분의 연구가 이런 영향을 관찰하지 못하고 있다.
d) 고지혈증
; 사구체 모세혈관 벽이 손상되면 이를 통하여 지방질, 지단백, 그리고 산화지단백 등이 혈관간질(mesangium),로 이동하여 만성 신질환의 진행을 촉진하는 것으로 알려져있다.
고콜레스테롤혈증은 혈관을 확장시키는 eicosanoid의 합성을 촉진하여 사구체 모세혈관압을 상승시킬 수있다. 그러나 현재까지는 고지혈증 치료가 당뇨병성 신질환의 진행에 미치는 영향에 대한 대규모 연구는 아직 시행되지 않고 있다.
e) 단백질 섭취
; 동물실험에서는 단백섭취의 감소는 신질환의 진행을 억제하였다, 신장 보호기전을 보면
*사구체 과여과율과 사구체모세관압 저하
*사구체 eicosanoid생산 감소(수입 세동맥 수축유발)
*사구체 모세혈관 투과성 보호에 의한 단백뇨저하
*고지혈증 감소
*사구체 비대 예방 등이다.
그러나 실제로 당뇨병성 신증이 있는 당뇨환자를 대상으로 단백섭취를 제한하였을 때 GFR감소율에 도움이 되지 않았다는 보고도 있는데, 이렇듯 연구결과가 다양한 이유는 각 연구간에서 신증 진행에 영향을 미치는 여러인자를 조정하지 못했기 때문이다.
f) 흡 연
;흡연은 1형당뇨병환자에서 신증 발생에 독립적인 인자이다. 또한 일부연구에서 흡연이 단백뇨를 가진 1형 및 2형당뇨환자에서 신증의 진행을 촉진한다고 보고되었지만, 흡연에 의한 만성 신질환의 평가나 진행에 미치는 영향에 대한 연구는 거의 없는 실정이다
g) 유전
;출생시 체중이 10 percentile미만인 자궁내 성장지연은 nephron수를 감소시키며 (oligonephropathy), 성인에서 전신고혈압과 사구체고혈압의 위험성이 증가되고, 당뇨병과 같은 신장 손상요인이 발생되면 신질환의 발생 위험률이 증가된다.
3. 당뇨병성 신증의 자연경과
; 1형 및 2형 당뇨환자에서 당뇨병성 신증의 자연경과는 잘알려져 있다
20년 이상 기왕력을 가진 1형 당뇨병 환자의 40-50%에서 당뇨병성 신증이 발생된다. 과거에는 2형 당뇨병 환자에서는 임상적으로 문제되는 당뇨병성 신증이 적게 발생되어 5-10%에서만 발생된다고 보고되었으나, 최근 2 형 당뇨병 환자에서 고혈압과 관상동맥 질환의 치료기술의 발달로 수명이 길어지게 됨으로써, 지금은 2형 당뇨병 환자에서도 비슷하게 발생하는 것으로 보고되고 있다.
a) 초기 진단시에는 신장에 조직학적 이상이 없으나 GFR이나 RBF는 상승되어 있다.
b) 3 년 이내에 당뇨병성 신증의 조직학적 변화(사구체 기저막의 비후 등)가 나타나며
---------------------------->이후 조직학적 변화가 점진적으로 진행하는데,
c) 당뇨로 진단된 후 약 15년 경과된 후에는 단백뇨(알부민뇨증 >300mg/day)가 검출 되며 GFR이나 RBF는 정상화된다.
d) 알부민뇨가 발생된 후 5년 이내에 약 반수에서 GFR이 약 50% 감소되며 혈청 크레아 티닌치는 두배로 상승된다.
e) 그 후 평균 3-4년 내에 이들의 약 반수는 말기 신부전증으로 이행된다.
일단 단백뇨가 발생되면 엄격한 혈당조절도 신부전증의 발생을 지연시키거나 예방할 수 없다. 이렇게 비가역적인 신증으로 진행되기 전 시기인 소위 미세 알부민뇨 시기가 있는 데, 1형 당뇨병의 경우, 이 시기에 엄격한 혈당 조절을 시행하면 당뇨병성 신증으로의 진행을 예방할 수 있다. 일단 알부민뇨가 300mg/dl 이상으로 상승되면 당뇨병성 신증으로 의 진행을 막을 수 없다.
4. 미세알부민뇨
; 최근 연구는 미세알부민뇨(microalbuminuria)라고 하는 당뇨병성 신증의 전임상시기 (preclinical stage)가 있는 것을 밝혀냈다.
a)정상인의 하루 알부민 배설은 10 -20 mg/day를 넘지않는다, 그리고 알부민뇨가 300 mg/day 를넘지 않으면 일상적인 실험실검사로 검출할 수 없다.
( 즉 spot urine analysis에서 30 mg/dl 미만, Dipstick에서 1+ 미만임을 의미한다)
b)알부민 배설범위가 30 -300 mg/day (20 -200 ug/min)는 비정상적인 배설범위이지만 일상적인 검사법으로는 검출되지 않는다, 이런 범위의 알부민뇨를 미세알부민뇨라 한다
c)다행히 미세알부민뇨는 방사선면역 측정법이나 효소면역 측정법으로 검출할 수있으며 선별검사도(Micral, Boehringer Manheim)도 개발되었다.
-->일정시간동안 소변을 모아 알부민과 크레아티닌을 함께 측정하나, 1회 채뇨하여 측정한 albumin / creatinine 비율도 정확하다, 이 경우 미세알부민요의 범위는 0.02 - 0.20 mg/mg creatinine 정도된다
d) 중요한점은; 1형 당뇨환자에서 미세알부민뇨시기에 인슐린으로 엄격하게 혈당을 조 절하면 명확한 당뇨병성 신증으로 진행을 예방할 수 있다는 점이다. 일단 알부민뇨가 300 mg/day이상으로 상승되면 당뇨병성 신증으로의 진행을 지연시킬 수없다
--> 따라서, 모든 1형 당뇨환자는 당뇨병이 발생한후 5년이 경과한 경우 매년마다 2형 당뇨환자는 당뇨병으로 진단되면서부터 매년 미세알부미뇨에 대한 검사를 시행해야한다
e) 2형 당뇨병 환자는, 당뇨병 진단시에 미세알부민뇨를 보이는 환자는 많으나, 종족에 따라 말기 신부전증으로 이행되는 %는 다르다
* 백인---- 약 5 - 15 %에서만 말기 신부전으로 이행한다
* 아프리카계미국인, 멕시코계미국인, 동양인---15 -10 %에서 이행된다.
* 미국인디언----50 %정도가 말기신부전으로 이행한다.
종족에 관계없이 모든 2형 당뇨환자는 약 80%에서 미세알부민뇨가 발생된후 10년내에 동맥경화성 심혈관계 합병증으로 사망한다.
5. 신기능 평가
일반뇨 검사를 시행하여 단백뇨가 검출되면 정량 검사를 시행하며 일반뇨 검사에서 단백뇨가 보이지 않는 당뇨병 환자는 미세알부민뇨 여부를 검사하여야 한다. 1형 당뇨병 환자의 경우는 진단 후 5년이 넘으면 검사를 시행하며, 2형 당뇨병 환자의 경우는 당뇨병 발병 기간이 확실치 않기 때문에 당뇨병 진단 당시에 미세 단백뇨 여부를 평가하는 것이 바람직하다. 미세 단백뇨 소견이 없는 환자는 이후부터 매년 측정하여 미세 단백뇨 여부를 추적한다.
a)미세 단백뇨의 측정 방법
<선별 검사>
MicroBumin 검사 --->test tablet에 소변을 점적한 후 증류수로 세척하는 과정을 거치며 요중 알부민치가 40mg/dl이상일 경우 변색된다. 정성 검사이다
Micral test-------->Albustix test와 유사하게 스트립 형태로 제조된 제품으로 5초간 소변에 적신 후, 1 분간 방치한 다음 비색표와 비교하여 평가한다. 알부민치가 20mg/dl이상인 경우부터 스트립의 색깔이 변화하며 반증량적 검사 방법이다.
<정량적 검사>
ELISA와 같은 방법으로 정확하게 검출할 수 있다. 소변내 크레아틴도 함께 측정할 수 있는 장점이 있기 때문에 일정 기간 동안(예 24시간) 채뇨한 다음 알부민량을 측정하는 것이 좋다. Spot urine으로부터 측정한 소변 알부민/소변내 크레아틴 비율도 일정 기간동안 채뇨한 경우와 거의 비슷하게 정확하다. 매일매일의 소변내 알부민 배설률에 차이가 크기 때문에(40-50%) 적어도 두차례 이상 측정하는 것이 바람직하다.
b) 병력 및 이학적 검사
*1형 당뇨환자는 진단 5년 내에 신장손상이 나타나지 않느며, 10년내에 발생하는 경우도 드물다. 그러나 2형 당뇨환자는 당뇨병의 이환 기간이 명확치 않은 경우가 대부분이어서 기간에 따른 예측은 성립되지 않는다.
*당뇨병성 망막증이 없는 상태에서는 당뇨병성 신증은 발생되지 않기 때문에 망막증의
소견이 없는 경우에는 신부전을 일으킬 수 있는 다른 원인을 의심해야한다
c) 검사실 검사
<요검사>
적혈구수가 많거나 RBC cast가 나타날 경우 사구체 신염을 의심해야 한다. 백혈구 수가 많거나 세균뇨를 보일 경우 요로 감염을 의심하며 소변 세균배양을 시행해야 한다. 요산이나 칼슘 결석들이 많이 배출되면 신결석 질환을 의심한다. 심한 단백뇨는 당뇨병성 신증이나 사구체신염 중 하나이다, 단백뇨가 없으면 당뇨병성 신증은 아니다.
<혈액 검사>
말초 혈액내 호산구 증가가 있으면 알러지성 간질성 질환을 시사한다. 사구체 신염이 의심되는 환자는 총 보체 및 C3치, ANA, ASO, antiglomerular basement membrane, cryoglobulin치를 측정하여야 한다. ESR치가 매우 높으면 혈관염을 시사한다.
<초음파>
신장크기가 작으면 만성이며 진행된 신질환임을 시사한다. 당뇨병성 신증의 초기에는 신장의 크기가 정상이거나 크다. 따라서 새로 진단된 당뇨환자에선 시행하는 경우 도움이된다.
<신장 조직 검사>
5. 미세단백뇨의 치료
; 앞에서 열거한 위험인자룰 제거하는 방향으로 진행되어야한다
a) 혈당조절
*질환 초기에 엄격한 혈당 조절을 시행함으로써 단백뇨나 말기 신부전증으로의 이행을 예방할 수 있다.
*여러 전향적 연구(예, DCCT)에서 미세알부민뇨 상태의 제1형 당뇨병 환자에서 혈당을 엄격히 조절하여 HbA1c치를 7.0-7.5 %이하로 유지시킬 경우 단백뇨로의 이행을 예방 할 수 있음을 증명하였다.
*더욱이 미세알부민뇨가 없는 1형 당뇨병 환자에서 미세 알부민뇨로의 이행을 예방할 수 도 있다.(즉 1 차 예방), 이러한 결과는 제2형 당뇨병 환자에게도 적용되는데, UKPDS 의 결과가 제2형 당뇨병 환자에서도 혈당의 정상화가 미세혈관 합병증(신증, 망막증)의 발생을 예방할 수 있음을 보고하였다.
b)단백질 섭취억제
*당뇨병성 신증을 포함한 모든 종류의 만성 신질환에서 저단백 식이가 GFR의 감소를 지 연시킴이 증명되었다.
*미세알부민뇨증 환자는 단백질 섭취를 중등도 정도(0,8-1.0 gm/kg 또는 하루 섭취하는 칼로리의 10%정도)로 억제하는 것이 바람직하다
*동물성 단백질 대신 식물성 단백질을 섭취하는 것이 바람직한데, 식물성 단백질 섭취가 저단백 섭취로 인한 GFR감소를 둔화시키는 효과와 같은 효과를 보이기 때문이다.
c) 고혈압 치료
; 고혈압은 당뇨병성 신증의 특징적인 소견이며 또한 신질환을 악화시키는 가장 중요한 인자이다. 제 1형 당뇨 환자에서 고혈압은 특징적으로 미세 알부민뇨 출현시나 직후에 나타난다. 2형 당뇨병에서는 고혈압이 어느 시기에나 나타날 수 있다.
*미세단백뇨가 시작 된후 고혈압 발생은 매우 증가된다.
----> 체내 총 소디움 양의 증가. 안지오 텐신 2 와 NE에 대한 혈관 감수성의 증가,
인슈린 저항성과 고인슈린혈증, 등이 고혈압 발생에 기여한다,
---->당뇨환자에서, 미세알부민뇨 시기에 고혈압 치료를 시작하면 신질환의 진행을 차단할 수 있으나, 단백뇨시기에 시작하면 악화 속도를 늦출 수 있을 뿐이다. 고혈압 치료는 빠를수록 좋으며 엄격하게 시행해야한다.
1)목표혈압
치료 목표는 신질환이 발생되기 전 수준으로 낯추는 것이다
* 젊은 당뇨병환자는 120-130/80-85 mmHg미만으로낮추는 것이 바람직하다.
* 수축기 고혈압만을 보이는 환자
---->수축기 혈압이 180mmHg이상인 경우 일차 치료목표는 160mmHg로 낮추는 것이고 수축기 혈압이 160-179mmHg사이인 환자는 수축기 혈압을 20mmHg정도 낮춰준다. 일차 치료 목표가 달성되면 혈압을 더욱 낮추도록 한다.
2)비약물적 치료-체중감소, 규칙적 운동, 염분 섭취 제한(하루 4-5gm 정도)등의 비약물적 치료를 4-6 주간 시행하여 혈압이 정상화되지 않으면 약물치료를 시행한다.
3)약물치료
;신장 보호작용이 있는 약제를 사용한 적극적인 치료가 바람직한데, ACE억제제와 칼슘통로 차단체가 당뇨병성 신증을 동반한 1형및 2형 당뇨환자의 혈류역학 이상(사구체내압의상승) 을 개선 시킨다. ACEI의 효과가 가장많이 연구 되었고, 인슐린 감수성, 당 대사, 그리고 지질대사 이상을 개선시키기 때문에 1차 선택약이다
가) ACE 억제제
--->미세알부민뇨 치료에 Captopril 과 enalapril 이 가장 많이 연구되었다.
angiotensin 생산을 억제하여 사구체 내압을 저하시키며 사구체의 비후를 예방하며 단백뇨와 미세알부민뇨를 감소시키며 GFR감소속도를 지연시킨다.
ㄱ) 효 과
*이들이 미세 단백뇨를 감소시키고 신기능을 보호시키는 기전은 angiotensin II에 의한 수출세동맥의 수축효과를 감소시켜 사구체 내압을 떨어뜨리며, 전신혈압을 저하시킴으 로 설명된다.
*인슐린 감수성을 개선시키고 고인슐린혈증을 저하시키며, LDL cholesterol과 중성 지방을 저하시키며 HDL cholesterol을 상승시키는 등 혈중 지질치를 개선시킨다.
*인슐린감수성 개선과 지질 개선 효과는 captopril이 가장 효과적인 것으로 보고되었다. ㄴ)부작용
*고칼륨혈증이 나타날 수 있는데 고칼륨혈증이나 신기능 저하가 나타나기 쉬운 환자는 약제을 투여한후 곧 GFR이 저하된다. 따라서 이러한 약제 사용후 일주일 경과한 다음 혈중 칼륨과 creatinine치를 측정하는 것이 바람직하다.
나) 칼슘 채널 차단제
ACE inhibitor와 유사하게 단백뇨를 개선시키고 신기능을 개선시키는 효과를 보인다.
다) 이뇨제
* 이뇨제는 당대사에 나쁜 영향을 미칠 수 있고 기존의 인슐린 저항성을 악화시키며, * LDL cholesterol과 중성 지방을 상승시키며, HDL cholesterol을 감소시킨다.
* captopril과 함께 이뇨제를 사용할 경우 이뇨제에 의한 혈당과 지질에 미치는 악영향을 상쇄시킬 수 있다.
* 혈청 크레아티닌치가 1.8-2.0mg/dl이상이면 이뇨효과를 보기위해서는 thiazide계 이뇨제 는 바람직하지 않고 라식스(furosemide)가 효과적이다.
라) 베타 차단제
*저혈당을 초래하고 저혈당으로부터의 회복을 지연시키며, 특히 자율 신경병증이 있는 환 자에서 저혈당의 자각증상을 악화시킬 수 있다,
*인슐린 분비를 억제시키며
*신장이외의 조직에서 칼륨 섭취를 억제하여 고칼륨혈증을 유발시키며,
*혈중 지질치에 나쁜 영향을 미친다.
따라서 당뇨병 환자에서는 쓰지 않는 것이 좋으나 협심증을 동반한 당뇨병 환자에서 사용 을 고려해볼 수 있다.
마) Angiotensin receptor 2 blocker(Losartan, candestarn, irbesartan)
현재 대규모 연구가 진행 중인데 현재까지 이루어진 연구 결과들은 ACE inhibitor와 유사 한 작용을 보이고 있다.
d)고혈압이 없는 미세알부민뇨에서의 ACEI의 사용
1.미세알부민뇨가 발생되면 저용량의 captopril(12.5mg t.i.d) 또는 enalapril(5mg/day) 로 시작한다
2. 4 - 8주 후에 다시 측정하여 미세알부민뇨를 보이지 않으면 용량을 그대로 유지하고
---> 6 개월후 다시 측정하여 정상이면 매년 측정한다
3. 2번째 방문에서 미세알부민뇨가 개선되지 않거나 약간 감소 되었으면
---> captopril ( 25 mg tid)이나 enalapril ( 10 mg/day)으로 증량하고 4 -8주 후에 재측정한다.
---> 4 - 8주 마다 측정하면서 미세 알부민뇨가 소실되거나 감소될때까지 captopril ( 12.5 mg t.i.d) 이나 enalapril( 5 mg/day)을 증량하는데
---> 미세알부민뇨가 3회연속 변화하지 않거나 약제 부작용이 발생되면 중단한다
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