간이식 수술의 종류
울산대학교 의과대학 외과학교실 / 김 기 훈
간은 인간이 생활활동에 필수적인 알부민과 혈액응고인자 등의 단백질을 합성하고, 대사과정에서 발생하는 독성 물질을 무독화하고, 지방의 소화에 필요한 담즙을 배출하고, 간내 쿠퍼 세포에 의한 면역기능 등을 수행하는 장기로서, 그 기능의 복잡, 다양성 때문에 신부전시 이용되는 혈액 및 복막 투석기처럼 그 기능을 대신할 수 있는 장비가 없으므로 말기 간부전증 환자에서의 유일한 치료는 다른 사람의 건강한 간을 이식 받는 방법박에는 없다. 간이식은 장기기증을 뇌사자로 부터 받게 되는가 또는 일반 건강인으로부터 받게 되는가에 따라 뇌사자 전간이식과 생체부분 간이식으로 구별된다.
1963년 미국의 Starzl에 의하여 뇌사자 전간이식이 처음으로 시도되었고, 1983년 미국국립보건원(National Institute of Health)의 Consensus Development Conference에서 간이식은 더 이상의 실험적 치료가 아닌 확립된 임상치료 수단으로 인정받게 되었다. 뇌사장기 기증자에 비해 대기 수혜자가 많은 현실에서 건강한 정상인의 간의 일부분을 외과적 수술로 분리하여 이식해 주는 생체부분 간이식이 1988년 브라질의 Raia에 의해 처음 시도되었고, 1989년 미국의 Broelsch에 의해 최초로 성공하였다.
1988년 3월 서울대병원 김수태 교수에 의해 Wilson병의 13세 여아에게 국내 최초의 간이식이 실시된 이후, 두 번째 이식은 4년 후인 1992년 3월 인제대 서울 백병원 이혁상 교수에 의해 B형 간염에 병발된 간암의 33세 성인에게 실시되었다. 이들은 모두 뇌사자로부터 공여간을 이용한 동소성 전간이식이었고, 1992년 7월 김수태 교수에 의해 선천성 담도 폐쇄증의 1세 소아에게 뇌사자 공여간을 이용한 국내 최초의 부분간이식이 실시되었다.
1994년 서울아산병원 이승규 교수팀에 의해 담도 폐쇄증의 9개월 된 소아에게 국내 최초의 성인대 소아 생체부분 간이식이 시행되었고, 이어서 1997년 국내 최초의 성인대 성인 생체부분 간이식이 B형 간염과 간세포암으로 진단된 39세 남자에게 기증자의 간좌엽을 이용하여 시행되었다. 소아를 대상으로 뇌사자 공여간을 이용하여 시행한 분할간이식(split liver transplantation)은 1998년 11월 서울대병원 이건욱 교수에 의해 국내 최초로 시행되었고, 두 명의 성인을 대상으로 한 분할간이식은 2003년 8월 서울아산병원에서 국내 최초로 시행되었다.
생체부분 간이식에서 전체 간용적의 30~40% 밖에 안되는 간좌엽을 이용한 성인대 성인 간이식은 보통 성인의 대사 용구량을 만족시키기에는 부족한 경우가 많았기 때문에 수술 후 경과가 좋지 않은 환자들이 있었다. 해결책으로 기증자의 전체간 용적의 60~70%를 차지하는 간우엽을 이용한 생체 간이식을 시행하여 많은 문제점을 해결 하였지만, 이식된 간우엽의 전구역에 있는 결찰된 간정맥 분지에서 중간정맥으로의 혈액배출 장애 때문에 심한 경우는 간괴사로 인한 폐혈증으로 사망 예까지 발생하였다. 그 대책으로 이승규 교수는 수혜자의 몸에서 구득할 수 있는 정맥을 이용하여 전구역의 혈액배출로를 만들어주는 변형간우엽 이식을 세계최초로 고안하여 시행하였고, 현재 범세계적으로 사용하는 보편적인 술식으로 자리잡게 되었다.
2000년 1월 국내에서 처음으로 서울아산병원에서 간 및 신장 동시 이식을 시행하여, 간부전과 신부전을 동시에 가진 환자들에게 희망을 주는 계기가 되었다. 2000년 초 KONOS의 출범 이후 국내에서 뇌사자 간이식의 빈도는 급격하게 줄게 되었고, 간부전을 가진 환자들에게 유일한 삶의 희망으로 생체간이식은 더욱 중요하게 되었다.
공여자의 경우 간우엽이 전체 간의 70% 이상을 차지하거나, 지방간이 심한 경우 간우엽 절제시 수술위험도가 높기 때문에 생체간이식의 기증자로 적합하지 않아 기다리던 수혜자가 아깝게 사망하는 경우가 있었다. 반대의 경우 공여자의 안전을 위하여 작은 간좌엽을 이식할 경우 수혜자의 대사요구를 충족시키지 못한다. 생체간이식은 기증자 간의 우엽 혹은 좌엽을 이용한 수술이기 때문에, 뇌사자 전체 간처럼 충분한 용적의 간을 공여할 수 없어서 신장이 크고 체중이 많이 나가는 말기 간부전 환자들에게 생체간이식의 기회는 희박하였다. 이러한 문제를 극복하기 위해 서울아산병원 이승규 교수는 두 사람의 공여자로 부터 각각 좌엽 혹은 좌측엽을 공여 받아 한 명의 수혜자에게 이식하는 두 개의 이식편을 이용한 생체 부분간이식을 세계최초로 고안하여 2000년 3월 성공적으로 시행하였다. 그 후 체격이 큰 수혜자가 있어 공여자 한 명의 기증 간으로 대사성 요구량을 충족할 수 없었기 때문에 두 명의 공여자로부터 각각 간우엽과 간좌엽을 구득하여 수혜자에게 성공적으로 이식한 경우도 있었다.
국내 생체부분 간이식 후의 생존율은 90%를 상회하고 있으며 이는 세계 어느 나라와의 비교에도 뒤지지 않는 성적으로 국내 말기 간질환 환자에게 희망을 주는 치료법이라고 생각된다.
대한간학회지 / 11권 2s호
※ 헌혈혈액으로 만들어지는 혈액제제의 종류는 아래와 같습니다.
A. 전혈(Whole Blood)
B. 농축적혈구(Red Blood Cells): Packed red blood cell
C. 신선동결혈장(Fresh Frozen Plasma)
D. 세척적혈구(Red Blood Cells, Washed)
E. 신선액상혈장(Fresh Liquid Plasma)
F. 동결혈장(Frozen Plasma)
G. 동결침전제제(Cryoprecipitate)
H. 혈소판풍부혈장(Platelet Rich Plasma)
I. 농축혈소판(Platelet concentrate, PC)
J. 동결해동적혈구(Red Blood Cells, Cryopreserved and Thawed)
K. 백혈구제거적혈구(Red Blood Cells, Leukocyte Reduced)
L. 농축백혈구(White Blood Cells)
M. 성분채집혈소판(Platelets, Pheresis)
N. 성분채집백혈구(White Blood Cells, Pheresis)
O. 성분채집 백혈구 ? 혈소판(Leukocyte-Platelets, Pheresis)
P. 백혈구여과제거백혈구(Red Blood Cells, Leukocyte Reduced by Filtration)
Q. 백혈구제거성분채집혈소판(Platelets Pheresis, Leukocyte Reduced)
분할간이식 8예의 임상 경험 보고
서울대학교 의과대학 외과학교실 / 서경석 외5
서 론
1967년 Starz이 첫 번째 성공적인 간이식을 발표한 이후 간이식은 빠르게 보급되어 말기 간질환 및 간세포암 환자들에게 가장 효과적인 치료법으로 인정받게 되었다. 그러나, 간이식이 보편화되면서 간이식을 희망하는 환자들이 급속도로 늘어나 간이식 대기 환자 수와 공여 뇌사자 수 사이의 불균형은 점차 심각해지고 있다. 이에 이미 오래 전부터 수요와 공급 사이에 불균형을 해결하려는 많은 시도가 있어 왔으며, 생체간이식, 심장사 간이식(non-heart-beating donor liver transplantation), 분할간이식(split liver transplantation) 등이 그 대표적인 예들이다
분할간이식은 1988년 Pichlmayr 등에 의해 최초로 보고되었다. 그들은 한 공여자로부터 간을 구득하여 좌외구역(left lateral section)과 확대우간(extedned right liver)으로 분할하고, 소아와 성인 두 명의 수혜자에게 각각 이식하였다. 이전까지 성인인 공여자의 간을 소아에게 이식하기 위해서 사용되었던 방법은 일부의 간만을 절제하여 소아에게 이식하고 나머지 간은 폐기하는 축소간이식(reduced-sized liver transplantation) 방법이었다. 분할간이식은 이러한 축소간이식 방법보다 공여 간의 활용도를 더 높인 새로운 방법이었기에 크게 주목을 받았으나, 간을 적출한 후 냉한보존(cold preservation)된 상태에서 간을 분할하기 때문에 냉허혈시간(cold ischemic time)이 길어지고 절단면의 지혈을 철저하게 하지 못하는 등 여러 문제점이 발생되었고, 초기 성적도 좋지 못하였다. 그러나, Rogiers 등이 기존의 체외 분할간이식(ex-vivo split liver transplantation)의 단점을 보완한 체내 분할간이식(in-situ split liver transplantation) 방법을 소개하면서 분할간이식의 성적은 더욱 향상되었고, 최근에는 공여자의 부족현상을 해소하기 위한 효과적인 방법으로 인정받게 되었다.
우리나라의 분할간이식은 1998년 11월 4일 서울대학교병원에서 최초로 시행되었으며, 이후 여러 간이식 센터에서 2006년까지 총 9건(18명)의 분할간이식을 시행 받은 8명의 환자의 임상결과에 대해 고찰해 보고자 하였다.
방 법
1998년 11월 국내 최초의 분할간이식 환자로부터 2005년 4월까지 서울대학교병원에서 분할간이식을 시행받은 8명의 환자를 대상으로 하여 임상관찰 기록을 후향적으로 조사하였다. 8명의 환자 중 5명이 소아 환자였으며, 3명의 환자가 성인이었다(Table 1). 1-a번 환자와 1-c번 환자, 2-a번 환자와 2-c번 환자, 5-a번 환자와 5-c번 환자는 각각 동일한 공여자로부터 분할간이식을 받은 환자들이며, 3-c번 환자, 4-c번 환자는 타 센터의 수혜자와 함께 분할간이식을 받았다. 소아 환자의 원인 질환은 모두 선천성 담도폐쇄증이었으며 3-c번 환자는 담도폐쇄증으로 생체 간이식을 받은 후 일차성무기능이 발생하여 응급으로 분할간이식을 다시 받았다. 두 명의 성인 환자는 HBV에 의한 간경변이 이식의 원인이었고, 나머지 한 명은 Wilson 병이 원인질환이었다.
모든 환자는 체내 분할 방식으로 이식을 받았으며, 소아 환자는 공여자의 좌외구역을, 성인 환자는 확대우간을 이식 받았다. 뇌사자의 혈액 순환이 유지되고 있는 상태에서 우선적으로 죄외구역을 생체 이식편 구득과 동일한 방법으로 절제하였고 이후 사체에서 전간(whole liver)을 구득하는 방법과 동일한 방법으로 나머지 확대우간을 구득하였다. 확대우간 이식편은 뇌사자의 전간과 마찬가지로 총간동맥, 주문맥, 하대정맥 및 총수담관을 포함하여 함께 구득되었고 좌간동맥, 좌간문맥, 좌간정맥 및 좌간관은 좌외구역 이식편에 포함되었다.
면역억제제는 모든 환자에서 타크로리무스(tacrolimus)와 스테로이드(steroid)를 사용하였고, 한 명의 환자에서만 mycophenolate mofetil을 추가하였다. 다른 한 명의 환자에서는 수술 후 범혈구감소증(pancytopenia)이 발생하여 2주 만에 면역억제제를 시클로스포린(cyclosporine)으로 변경하였다. 스테로이드는 특별한 문제가 없는 경우 점차 감량하여 6개월 전후로 중지하였다.
결 과
확대우간을 이식 받은 3명의 성인 환자는 이식 수술을 받은 지 103.0개월, 94.8개월, 24.8개월이 지났으며 현재까지 모두 생존해 있다(Table 2). 1998년 11월 처음으로 분할간이식을 받은 환자(1-a)는 이식 2주 후에 담즙누출(biliary leakage)이 있어 담도를 재문합(reanastomosis)하는 수술적 치료를 시행하였으나, 그 밖의 다른 합병증 없이 현재까지 추적관찰 중이다. 두 번째 분할간이식을 시행받은 환자(2-a)는 간동맥혈전증(hepatic artery thrombosis) 및 담즙누출로 이식 후 1개월에 간동맥재문합(hepatic artery revidion) 및 담즙외배액술(extemal biliary drainage) 시행하였으나 이식편부전(graft failure) 발생하여 결국 2개월째 재이식(retransplantation)을 시행 받았다.
세 번째 환자(5-a)는 이식 후 범혈구감소증이 발생하였다. 타크로리무스에 의한 합병증의 가능성을 고려하여 면역억제제를 시클로스포린으로 교체하였으나 증상의 호전이 없었고, 술 후 4개월에 시행한 골수 조직검사(bone marrow biopsy) 소견에서 재생불량성빈혈(aplastic anemia)로 진단되었다. 재생불량성빈혈에 대한 보존적 치료는 모두 실패하였고, 간이식 후 10개월에 골수이식(bone marrow transplantation)을 시행 받았다. 그러나, 첫 번째 골수이식은 실패하였고, 5개월 뒤 두 번째 골수이식을 받은 두 증상이 호전되었다.
좌외구역을 이식 받은 5명의 환자 중에서 2명(1-c, 3-c)은 추적 기간 중 사망하였고 나머지 3명은 현재까지 각각 94.8개월, 24.8개월, 25.8개월 동안 생존해 있다(Table 3). 1-c환자는 이식 후 24개월에 B형 간염이 발생하였고, 라미부딘(lamivudine) 치료를 시행하였으나 간경변에 의한 간부전이 발생하여 재이식 대기 중 37개월째 사망하였다. 공여자에 대한 철저한 검사가 이루어지지 못하여 결과를 가지고 있지는 않으나, 공여자의 HBV 핵심항체(HBc antibody) 관련 디 노보(de novo) B형 간염이었을 것으로 생각되었다. 동일한 공여자로부터 이식 받은 성인 환자(1-a)는 B형간염 환자로 이식 후 B형 간염에 대한 예방치료를 받았고 현재까지 B형 간염이 발생하지 않았지만, 당시에는 HBV 핵심항체에 대한 위험성과 그에 대한 예방책이 확립되지 않았었기 때문에 소아 환자에 대해서는 B형 간염 예방치료가 시행되지 않았었다.
3-c 환자는 생체 간이식 후 일차성 무기증이 발생하여 응급 분할간이식을 시행 받았던 환자로 폐렴(pneumonia)에 의한 패혈증(sepsis)으로 이식 후 12일 만에 사망하였다. 5-c번 환자는 이식 후 간정맥 문합부 협착(hepatic venous stricture)과 지속된 복수(presistent ascites)가 있어 이식 2개월 뒤에 혈관중재적 시술을 통한 협착부 풍선확장술(balloon dilatation)과 스텐트(stent) 삽입술을 시행하였고 이후 증상이 호전되었다. 2-c번 환자와 4-c번 환자는 이식과 관련된 특별한 합병증 없이 현재까지 추적관찰 중이다.
소아와 성인의 구별 없이 8명의 환자를 분석해보았을 때, 일차성 무기능은 한 명도 발생하지 않았으며, 3년 환자 생존율은 87.5%, 이식편 생존율은 75.0%였다. 분할간이식에서 흔한 합병증을 알려진 담도계 합병증은 2명(25.0%)에서 발생하였고, 혈관 합병증도 간동맥 혈전증, 간정맥 문합부 협착 각 1명씩 2명(25.0%)에서 발생하였다. 담도계 합병증이나 혈관계 합병증을 경험한 환자는 3명(37.5%)이었고, 이 중 간동맥 혈전증이 있었던 환자 1명이 사망하였고, 나머지 두 명은 수술적 치료, 또는 중재적 시술 이후 회복되었다.
고 찰
초창기의 분할간이식은 체외분할 방식을 사용하였다. 일반적인 뇌사자 간이식과 마찬가지 방법으로 전간을 구득한 뒤, 체외에서 두 개의 이식편으로 분항하였다. 이런 경우 일반적인 간이식보다 냉허혈시간이 더 길어질 수밖에 없었고 조직에 혈액관류가 되지 않는 상태에서 분할하기 때문에 여러 가지 기술적 어려움이 있었다. 따라서 초창기의 분할간이식의 성적은 일반적인 간이식에 비해 좋지 않았다. Emond 등은 9건의 분할간이식 후 67%의 환자 생존율과 50%의 이식편 생존율, 27%의 담도 합병증률을 보고하였고, 일반적인 뇌사자 간이식고 비교하여 생존율의 통계적인 차이는 없었지만, 담도합병증의 빈도가 높았다. Azoulay 등은 79.4%, 78.5%의 환자 및 이식편 생존율을 보고함으로써 보다 향상된 결과를 보였지만, 여전히 간동맥(15%) 및 담도계 합병증(22%)의 빈도가 높아 문제점으로 지적되었다.
체내 분할간이식은 1996년 처음 소개되었으며 분할간이식의 성적을 향상시켰다. Rogier 등과 Goss 등의 보고에 따르면 6개월 환자 생존율은 90%를 넘었으며, 이식편 생존율도 85%를 넘었다. 뿐만 아니라 담도 및 혈관계 합병증도 발생하지 않았다. 체내 분할이 체외 분할에 비해 성적이 좋은 이유는 냉허혈시간이 짧아 허혈손상을 줄일 수 있고, 절단면의 지혈이 보다 철저히 이루어지기 때문으로 알려져 있다. 본 센터에서는 모든 분할간이식을 모두 체내 분할 방식으로 시행하였는데, 3년 환자 및 이식편 생존율이 87.5%, 75%였고, 동맥혈전증, 담즙누출, 간정맥 문합부 협착이 각각 1명에서 발생하였다(2-a 환자에서 담즙누출은 동맥혈전증에 의한 합병증으로 생각됨). 비록 환자군의 크기가 작아 통계적인 의미를 찾을 수는 없지만, 일반적인 뇌사자 간이식과 유사한 결과였다.
Rogier 등과 Goss 등은 혈관계 및 담도계 합병증의 발생이 없었다고 보고하였지만 환자군의 크기가 충분하지 않았고 실제적으로 기술적 합병증의 위험은 일반적인 전간이식에 비해서 높다. 일반적인 뇌사자 전간이식은 총간동맥, 주문맥, 하대정맥 및 총수담관을 문합에 이용하는데 반해 분할간이식은 좌, 우 이식편 중 어느 하나는 생체 간이식 때와 마찬가지로 이보다 작은 분지(branch)를 문합에 이용하게 된다. 본 센터에서도 좌외구역 이식편은 좌간동맥, 좌간문맥, 좌간정맥 및 좌간관을 문합에 이용하였다. 따라서, 문합혈관 및 담도의 직경이 작아져 이식 후 문합부 협착의 발생 위험성이 증가하고 동맥의 경우는 현미경적 문합이 필요하다. 생체 간이식에서는 간동맥혈전증 및 담도협착의 빈도가 전간이식에 비해 높다는 사실이 이미 잘 알려져 잇으며, 따라서 적어도 한쪽 이식편이 생체 간이식과 동일한 방법으로 문합되는 분할간이식도 이에 대한 위험이 높다. 그러나, 최근 생체 간이식의 경험이 축적되면서 생체간이식 후 합병증 발생률이 현저히 개선되고 있으며 동맥혈전증의 경우 5%까지 떨어졌다. 따라서, 분할간이식의 기술적 합병증의 위험은 일반적인 전간이식에 비해 높지만 생체간이식의 경험이 풍부한 센터에서 시행한다면 큰 문제가 되지 않을 것으로 보인다. 본 센터의 경우에도 죄외구역을 이식 받은 소아 환자에서 모두 생체 간이식과 동일한 방법으로 문합을 시행하였고, 한 명에서 간정맥 분합부 협착이 발생하였지만, 간동맥 혈전증이나 담즙누출은 발생하지 않았다.
분할간이식 대상 공여자 선정 기준에 대해서는 보고자마다 차이가 있다. 비교적 상태가 좋은 공여자가 대상이 되므로, 뇌사자의 사인, 중환자실 체류 기간, 카테콜아민(catecholamine) 투여량, 이식 간의 해부학적 구조, 이식편의 상태 및 뇌사자의 연령 등이 종합적으로 고려되어야 한다. 현재 우리나라의 국립장기이식센터(Korean Network for Organ Sharing, KONOS)에서는 1999년 Busutill과 Goss가 제기한 기준에 따라 대상 공여자를 선정하고 있는데, (1) 혈역동학적으로 안정되고 심장이 뛰고 있는 뇌사 상태의 다 장기 기증자, (2) 연령이 10세 이상 35세 이하의 경우, (3) 승압제의 최소한도의 사용(dompamine 15μg/kg/min 이하), (4) 1차 뇌사 조사 이후 중환자실 체류 일수 5일 이하인 경우, (5) 적출 24시간 전에 시행한 AST/ALT 값이 정상의 3배 이하인 경우, (6) 적출 24시간 전 혈청 나트륨이 160 mmol/L 이하인 경우가 이에 해당한다. 그러나, 다른 보고들에 있어서는 이보다 더 폭넓게 40세 이하, AST/ALT 값이 정상의 5배 이하, 지방간이 최소한도이고, 승압제를 적게 쓰는 경우라면 분할간이식을 시행하였다는 보고들도 있다. 특히, 국내에서는 생체간이식 예가 많아 많은 센터에서 생체간이식 술식이 정착되고 있고 경험이 풍부학 때문에 SLT의 합병증이 최소화될 수 있을 것으로 생각되기 때문에 공여자의 부족현상을 해소하기 위한 노력의 일환으로 분할간이식 대상 공여자의 선정기준을 조심스럽게 확장하고 적극적으로 시도하는 것이 바람직할 것으로 본다.
결 론
본 센터에서는 1988년 11월 우리나라 최초의 분할간이식을 시행하였으며 2005년 4월까지 총 8명(5건)의 환자들에게 분할간이식을 시행하였다. 일차성 무기능의 발생은 없었고, 3년 환자 생존율은 87.5%, 이식편 생존율은 75%로 일반적인 전간이식과 유사한 결과를 보였다. 분할간이식의 경우 생체간이식에서처럼 간동맥혈전증, 담도협착 등 기술적 합병증의 발생 위험이 전간이식에 비해 높지만 생체간이식의 경험이 풍부한 센터에서 시행한다면 큰 문제없이 시행될 수 있을 것으로 생각된다. 분할간이식이 절대적인 공여 장기 부족 시대에 공여 간을 효과적으로 활용하는 방법 중 하나이기 때문에 분할간이식이 가능한 공여자에 대해서는 우선적으로 분할간이식이 고려되어야 할 것이다. 아울러 분할간이식의 활성화를 위해 안전성을 떨어뜨리지 않는 범위에서 대상 공여자 선정 기준을 확대하는 방안에 대해서도 추가적인 연구가 필요할 것이다.
대한이식학회지 제21권 제1호 2007
오른쪽 간 이식을 이용한 분할 간 이식 수술을 받은 성인 대상자의 임상 순서
대한이식학회지 35권 3호; 2021
서울아산병원 간 재이식의 경험
울산대학교 의과대학 서울아산병원 외과 / 이승규 외10
서 론
최근 간 이식술의 진보, 간이식 전후의 환자 관리, 새로운 면역억제제의 개발 및 중재적 방사선 시술의 발전 등으로 간이식 후의 성적은 많은 향상이 이루어졌다. 그러나 이식 후, 이식편의 원발성 비기능 0primary non-function, PNF), 간동맥 혈전증, 급성 거부반응 등 초기 이식편 부전 및 만성 거부반응, B형 및 C형 간염 등의 원인 질환의 재발, 담도계 합볍증 등 후기 이식편 부전으로 인한 간부전의 환자에 있어서, 인공간의 적용이 시도되고 있지만, 결국 간 재이식술이 선택의 여지가 없는 유일한 치료적인 방법으로 여겨지고 있다. 간 재이식술은 수술을 결정함에 있어서 임상적으로 매우 어려운 dilemma이지만 간 재이식술은 간 이식영역에 있어서 점차로 큰 부분을 차지해 오고 있으며 전체 이식의 6.8%~20%가 여기에 해당된다. 비록 최근의 연구에서는 간 재이식후 생존율의 향상이 있어 왔지만 이전의 연구에서 보면 간 재이식의 결과는 최초 이식에 비해 아직 만족할 만한 수준은 아니며 환자 및 이식편의 생존율이 떨어지는 것으로 되어 있어, 뇌사자 간이식의 경우 부족한 공여간의 사용과 의료비 상승이라는 경제적 및 공여간의 분배라는 윤리적 측면으로 간 재이식의 적절성에 대한 의문을 야기하였다. 최근 생체 부분 간이식술의 활성화로 상당 부분 부족한 공여간의 문제를 해결하려는 노력이 있지만 여전히 장기의 부족이 심각한 현실이다. 이에 따른 예후와 지금까지 서울아산병원에서 시행된 간 재이식에 있어서 원인질환, 빈도, 재이식의 결과 등에 대한 임상적 경험을 보고하고자 한다.
방 법
1992년 8월부터 2001년 3월까지 서울아산병원 외과에서 간이식을 받은 수혜자 400예 중 소아를 제외한 성인 수혜자 331예에서 재 간이식을 받은 10예를 대상으로 첫 이식의 원인, 뇌사자 간 재이식과 생체 간 재이식 등 재이식의 형태, 사망률 등을 후향적으로 조사하였다. 통계 분석은 SPSS윈도우 프로그램(SPSS Inc, 1989~1999, version 9.0)을 이용한 Wilcoxon signed rank test를 이용하였다.
결 과
1992년 8월 21일 서울아산병원에서 처음 뇌사자 간이식이 시작된 이후로 2001년 3월까지 성인 수혜자 중 뇌사자 간이식은 99예 생체 간이식은 232예가 시행되었으며 이 중 10예에서 간 재이식이 시행되어 3.0%의 재이식률을 나타냈다.
1) 성별, 연령별 분포 및 원인 질환
남녀비는 9 :1이었고 수술 당시 평균 연령은 49.30±5.40세였으며 8예에서 B형 간염에 의한 간경화였다. 이 중 1예에서 C형 간염이 동반되었으며, 3예에서 간세포암이 동반되었다. 1예는 2차성 담즙성 간경화로, 다른 1예는 알콜성 간경화로 첫 이식을 시행 받았다(Table 1).
2) 재이식의 원인
5예에서 이식편의 원발성 비기능으로 인하여 재이식을 받았으며 2예에서는 담즙 정체성 이식편 기능부전으로, 1예는 간동맥 혈전증으로, 1예는 이식편 전구역의 심한 울혈로 인한 이식편의 기능부전으로, 1예에서는 담도 합병증으로 재이식을 받았다(Table 2).
3) 임상 양상 및 검사실 소견
첫 이식 시 평균 수술시간은 1119.5±295.2분, 재이식 시 평균 수술시간은 747.0±186분으로 재이식의 경우 통게적으로 의미있게 낮았다(p=0.012). 첫 이식 시 술 중 leucocyte filtered RBC는 15.5±7.36 Pint, Fresh forzen plasma는 29.5±17.3 unit가 수혈되었으며, 재이식 시 술 중 leucocyte filtered RBC는 15.8±10.45 Pint, Fresh forzen plasma는 19.70±8.82 unit가 수혈되었다. 그러나 두 군 간의 통계적으로 유의한 차이는 없었다.
원발성 비기능의 경우 첫 이식에서 재이식까지의 기간은 1~7일(평균 3.2일)이었다(Table 3).
4) 재이식의 형태
간 재이식의 형태는 생체 간이식 후 뇌사자 재 간이식으로 전환이 5예로 가장 많았으며, 뇌사자 간이식 후 뇌사자 간 재이식으로의 전환이 3예, 생체 간이식 후 생체 간이식으로의 전환이 1예, 뇌사자 간이식 후 생체 간 재이식으로의 전환이 1예이었다(Table 4).
5) 사망원인 및 재원 사망률
사망은 4예에서 발생하였고 원인은 간 동맥의 가성동맥류 파열 1예, 진균성 폐렴 1예, 간- 공장 문합후 공장-공장 문합부위 출혈로 야기된 다발성 장기부전 1예 및 이식 후 대량 간괴사로 생각되는 1예가 있었으며 이로 인한 재원 사망률은 40%를 나타내었다.
사망은 생체 간이식 후 뇌사자 간 재이식 시행 후 2예, 뇌사자 간이식 후 뇌사자 재 간이식 시행 후 1예, 생체 간이식 후 생체 간 재이식 시행 후 1예에서 발생하였다(Table 5).
고 찰
간이식 영역의 상당한 기술적 및 임상적 발전에도 불구하고 초기 및 후기 이식편 부전은 여전히 9~22%에서 발생하는 것으로 알려져 있으며, 간이식 후 여러 가지 원인으로 인하여 이식편 부전이 발생한 환자의 경우 유일한 치료 방법은 간 재이식이라고 여겨지고 있다. 그러나 간 재이식은 수술의 결정에 있어서 임상적으로 매우 어려운 문제이다. 하지만 간 재이식은 이미 1967년 Starzl이 성공적으로 시행하였고, 이식영역에 있어서 점차로 큰 부분을 차지하고 있으며 전체 간이식의 6.8~20%를 차지한다고 보고되고 있다. 그러나 본 연구에서보는 바와 같이 우리나라와 같은 뇌사자 장기 구득이 매우 힘든 상황에서 시행된 서울아산병원에서의 간 재이식률은 3%에 불과하다. 뇌사자 간 재이식의 경우, 이식이 널리 시행되는 미국에서도 부족한 공여간의 사용과 의료비 상승이라는 경제적 및 공여간의 분배라는 윤리적 측면으로 간 재이식의 적절성에 대한 의문이 야기되는 상황이다. 최근 우리나라에서는 성인 생체 부분 간이식술의 활성화로 상당부분 부족한 공여간의 문제를 해결하려는 노력이 있지만 여전히 장기의 부족이 심각한 현실이다.
비록 최근의 연구에서는 간 재이식 후 생존율의 지속적인 향상으로 재이식을 받은 환자의 1년 생존율은 53.7~74%라고 보고하고 있으며, 80년대의 30~40%에 비하여 생존율이 향상되고 있다. United Network for Organ Sharing(UNOS)의 보고에 따르면 재이식을 받은 환자의 3년 생존율은 첫 이식을 받은 환자의 77.4%에 비하여 다소 낮은 53.7%라고 보고하였다. 저자들의 경우는 아직 추적기간이 짧기는 하지만, 1년 실제 생존율은 50%를 나타내고 있다. 따라서 간 재이식의 결과는 최초 이식에 비해 아직 만족할만한 수준은 아니며 환자 및 이식편의 생존율이 떨어지기 때문에, 장기의 수혜에 있어 이런 환자들에게 장기배정에 우선순위를 주는 것에 대한 논쟁이 있으며, 재이식을 결정하는 데 있어 기존의 CTP(Child-Trucote-Pugh) 점수이용의 한계를 고려하여 MELD(Model for End-Stage Liver Disease) 등 새로운 방법을 시도하고 있지만 아직 널리 받아 들여지는 기준이 명확하게 확립되어 있지 않다.
재이식에 관련된 낮은 생존율의 병태 생리학적 기전은 아직 알려져 있지 않은 상태이며 초기 이식편의 기능부전과 관련되어 발생한 다장기 기능부전이 수술 직후 높은 사망률을 나타내는 데 기여한다고 생각하고 있다. 또한 재이식 환자의 생존은 수술의 시기에 영향을 받는 것으로 알려져 있으며, Kim 등은 재이식이 첫 이식 후 30일 이내에 이루어지면 그 이후에 재이식을 시행한 예보다 사망률이 감소함을 보고하였다. 초기 이식편 부전의 경우 환자의 상태는 급격히 나빠져 결국 다장기 부전(multiple organ failure, MOF)이 발생하게 되는데, 이런 경우 3일 이내에 적당한 공여자가 나타나지 않으면 재이식은 더 이상 적응증이 되지 않는다고 여겨진다. Powelson 등은 첫 이식 후 3일 이내에 재이식을 받은 환자의 이식편 생존율은 57%인 반면 4일 이후에 재이식을 시행 받은 경우는 24%라고 보고하였다. 저자들의 경우 이식편 원발성 비기능, 간동맥 혈전증 등 초기 이식편 기능 부전으로 재이식을 시행한 예는 7예이었으며, 재이식까지의 기간은 1~20일 (평균 5.9일)이었다. 이 중 3일 이내에 재이식을 시행 받은 3예는 모두 생존하였지만 4일 이후에 재이식을 시행 받은 경우는 4예 중 1예만이 생존하여 25%의 생존율을 나타내었다. 따라서 초기 이식편 기능부전의 경우 환자의 상태가 허락된다면 3일 이내 가능한 빨리 재이식을 결정하는 것이 환자의 생존에 중대한 영향을 미치는 것으로 생각된다.
이식편의 원발성 비기능이나 이식 후 대량 간괴사(massive hepatic necrosis)의 경우, 재이식을 기다리는 동안 환자의 상태가 급격히 나빠지게 되어 정작 공여간이 발생한다고해도 이미 회복이 불가능했던 예들이 문헌상 보고되고 있고, 이런 경우 재이식까지 일시적으로 다리역활을 하는 이식편 적출술과 문맥-하공정맥 우회술을 시행하여 환자상태를 악회시키는 원인을 제거한 후, 일정기간의 무간기를 거쳐 간 재이식을 성공적으로 시행한 예를 보고하고 있다. 저자들도 이식편의 원발성 비기능으로 재이식을 기다리는 환자에서 급격한 환자 상태의 악화로 이식편 적출술과 문맥-하공정맥 우회술을 시행한 예가 있고, 이식편 적출 후 무간기 3일 동안 환자의 상태는 매우 안정적이었고 의식을 잘 유지하였다. 따라서 재이시을 준비하는 동안 환자의 상태가 악화되어 재이식의 성공에 영향을 미친다고 생각되면 이식편 적출술과 문맥-하공정맥 우회술을 시행하는 것도 공여자가 생길 때까지 어느 정도의 추가적인 시간을 확보할 수 있는 방법이라 생각된다.
재이식 까지의 시간을 벌 수 있는 다른 방법은 인공간(bioartificial liver)인데 아직 그 임상적 효과는 충분하게 검증되지 않은 상태이다. 또한 연구에 의하면 4개 이상의 다장기 부전이 동반되어 있을 경우는 적응증이 되지 않는다고 하였다. 저자들의 경우 3개 이상의 장기 부전이 동반된 예는 없었다.
초기 이식편 부전은 대부분 원발성 비기능이나 고도의 급성거부반응, 간동맥 혈전증 등에 의해서 발생하며드물게는 초급성 거부반응이나 간문맥 혈전에 의해서 이식편에 급격하고 돌이킬 수 없는 손상이 발생할 수 있다. 가장 흔한 재이식의 원인은 원발성 비기능으로 알려져 있으며, 전체 간 재이식의 10~30%를 차지한다고 보고되고 있다. 저자들의 경우는 이보다는 높아 50%에 해당하는 10예 중 5예에서 원발성 비기능으로 재이식을 시행 받았다. 발생한 원발성 비기능 5예 중 4예가 뇌사자 전간이식 후 발생하여, 이식편의 초기 기능부전은 수혜자의 특성에 의한 것보다는 공여자 측의 요인, 즉 뇌사자 괸리 문제와 연관이 있을 것으로 생각된다. 저자들의 초기 경험상, 1998년 4월 이전까지 뇌사자 간이식 후 이식편의 원발성 비기능 및 고도의 기능저하의 발생률은 12.8%였으나 뇌사자의 장기 적출 시 문맥내 GIP(glucose-insulin -potassium) 용액을 사용하기 시작한 1998년 4월 이후부터 학습기간(learning cueve)을 거치는 동안 상당히 감소하여 8.3%를 나타냈으며 1999년 4월 이후로는 발생하지 않았다. UCLA의 최근의 연구에 의하면 즉각적인 재이식을 시행한 원발성 비기능 환자의 경우, 생존율은 첫 이식에 비하여 비슷하다고 보고하고 있고, 저자들의 결과도 비슷하여 원발성 비기능으로 간 재이식을 받은 5예 중 1예만이 재원 사망을 보였을 뿐 나머지 4예는 생존하였다.
한편, 간 재이식술은 대부분 환자에서의 박리가 용이하여 전간절제가 비교적 수월하다는 것에 일반적으로 동의한다. 저자들의 경우 수술시간은 첫 이식의 1119.5±295.2분에 비하여 재이식의 경우 747.0±186분으로 재이식 시 의미있게 낮았다(P=0.0005). 그러나 수술 중 적혈구나 신성 동결 혈장의 수혈량에는 차이가 없어 외국의 보고와는 차이가 있었다.
저자들의 연구에서는 만성 거부반응으로 재이식을 시행한 예는 없었지만, 지연적이며 점차적인 후기 이식편 부전에 의한 경우, 재이식 후 사망의 가장 큰 원인은 패혈증으로 알려져 있다. Wong 등은 일단 재이식이 결정되면 가능한 한 면역억제제의 사용을 줄여, 감염에 대한 수혜자의 저항력을 높이고, 좀더 환자의 상태가 양호할 때 재이식을 받는다면 재이식 후 결과의 향상을 기대해 볼 수 있다고 주장하였다. 또한, 간기능을 정상회시키기 위해 과도한 면역억제제 치료의 결과로 인하여 일단 환자의 임상적 상태가 나빠지게 되면 재이식 후 생존율은 현저히 감소한다고 보고하고 있다. 저자들의 경우도 척 이식 후 담즙 정체성 기능부전으로 8개월 후 재이식을 시행한 환자에서, 재이식 결정 후 이식편의 기능부전 및 그동안의 면역억제로 인한 환자의 상태악화로 인하여, 재이식 후 2일째 진균성 폐렴이 발생하였고 사망으로 이어진 예를 경험하였다. 따라서 재이식 전 감염증의 예방 및 치료에 적극적으로 대처해야 할 것으로 생각된다. 그리고, 재이식을 결정하기 전에 약물 독성, 담도계 합병증, 바이러스성 간염, 복강내 농양 등 이식편 기능부전의 가역적인 요소들을 반드시 찾아야 하며 이러한 요인의 해결이 없이 조직학적 검사 결과에 너무 많은 비중을 두어서는 안 된다는 보고도 있다. 또한 일반적으로 패혈증은 재이식에 절대적 금기증으로 여겨지고 있으나 만일 이식편이 감염증의 원인이라면 재이식으로 합당한 결과를 기대해 볼 수 있다고 보고하고 있다. 저자들도 첫 이식 후 담도계 합병증으로 인하여 패혈증이 예견되는 환자에서 재이식 전 가능한 한 적은 양의 면역억제제 투여 및 철저한 감염증 예방의 결과로 성공적으로 재이식을 시행하여 회복한 경험이 있다.
결 론
이상의 결과로, 현재와 같이 공여장기가 매우 부족한 경우, 간 재이식은 정규 간이식 및 급성 전격성 간염시의 응급 간이식과 비교하여 그 결과는 나쁘지만, 돌이킬 수 없는 이식편의 부전이 있는 경우, 특히 환자가 수술 전 심한 다장기 부전이 없다면 재이식만이 유일한 치료법이며, 환자의 상태를 고려하지 않고 재이식이라는 이유만으로 수술 자체가 위축되어서는 안 될 것이다. 따라서 재이식 전에 환자의 선택 및 최소한의 면역억제제의 사용 등 환자괸리에 좀더 신중함이 필요할 것으로 생각된다. 또한, 재이식 전 환자 상태에 따라 공여장기의 배정에 최우선권을 주는 것 등, 제반여건이 허용되어 적기에 재이식이 이루어진다면 보다 좋은 결과를 기대해 볼 수 있을 것이며 그러기 위해서는 Korean Network for Organ Sharing(KONOS)의 역할 및 그 기능의 활성화가 매우 필요하다고 생각된다. 또한 최근 많이 시행되고 있는 성인 생체 부분 간이식이 좀더 활성하된다면, 이것 또한 하나의 치료적 차선책으로 그 역활을 훌륭하게 수행하리라 여겨진다.
대한외과학회지 제64권 6호, 2003
오른쪽 간 이식을 이용한 분할 간 이식 수술을 받은 성인 대상자의 임상 순서
대한이식학회지 35권 3호; 2021