aids 백신 후보물질 설계는 ? What is aids vaccine candidate substance design?

[주전골님]

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HIV 감염을 중단하고 싶습니까? 바이러스의 이야기 구조를 인식하고 공격하기 위해 면역 체계를 갖추십시오.

그것은 AIDS 백신을 디자인하기위한 스크립스 연구소 (TSRI)의 노력에 대한 기본 접근법의 일부입니다. 이 전략은 HIV-1 표면 항원이라고 불리는 단백질을 안정화시키고 HIV 바이러스와 유사한 입자를 디자인하여 실제 바이러스와 싸우도록 신체를 자극하는 새로운 방법을 찾는 데 달려 있습니다.

TSRI 과학자들이 이끄는 두 가지 새로운 연구가 이러한 노력을 발전시킵니다. 첫번째는 중요한 HIV 구조를 안정화시키고 잠재적으로 대규모 백신 생산을위한 HIV 룩어 라이 (lookal)를 만드는 전략을 설명합니다. 두 번째 연구는이 새로운 지식을 사용하여 백신 후보 물질로 소설 나노 입자를 설계합니다.

TSRI의 생물 학자 장주 (Jiang Zhu)는 "이것은 공학 및 설계 측면에서 큰 성취이다.

Zhu는 Hansen 구조 생물학 교수이자 TSRI의 통합 구조 및 전산 생물학과 의장 인 Ian Wilson과 공동 연구를 진행했으며 TSRI 부교수 인 Andrew Ward와 공동 연구했습니다.

이 발견은 2016 년 6 월 28 일 Nature Communications 지에 발표되었습니다 .

안정화 에이즈

첫 출판에서 Zhu와 연구원 인 Leo Kong (국립 보건원의 첫 번째 연구자)은 Wast and Wilson 연구소의 이전 구조 연구를 바탕으로 "준 안정 (metastability)"이라는 특성을 연구했습니다. Metastability는 긴장 상태를 HIV Envelope glycoprotein (Env) 삼량 체는 바이러스가 세포로 들어갈 수있는 극적인 변화를 겪기 위해로드 된 스프링처럼 자세를 취할 때 사용됩니다.

준 안정성은이 바이러스 성 표적의 정확한 이미지를 만들고 인간의 면역 체계가 무엇인지를 확인하고자하는 과학자들에게는 문제가된다.

준 안정성은 또한 자연 발생 면역 및 백신 생산의 방식을 의미합니다. 적응 면역 시스템이 어느 경우 에나 작동하려면 바이러스 단백질의 기능적으로 안정한 버전을 알아야합니다. 즉, 일종의 mugshot입니다. 따라서 항체가 생성되어 실제 바이러스를 공격 할 수 있습니다.

불행하게도, 바이러스의 준 안정성 (metastability) 또는 형태 이동 경향으로 인해, HIV 단백질의 구조가 백신 설계에 사용하기에 확립하기 어려웠다. TSRI의 Ward와 Wilson 그룹은 이전에 다른 Env 구조에 대한 저온 EM 및 X 선 구조를 결정했습니다. 그러나 HIV의 한 가지 변종에서 Env를 안정화시키는 현재의 방법은 반드시 다른 변종에서 그것을 안정화시키지 않을 것이며 많은 종류의 HIV와 싸울 수있는 "광범위하게 중화되는 항체"를 이끌어 내기 위해 Env 단백질 병기를 설계하는 것을 어렵게 만든다.

백신 개발을 추진하기 위해 TSRI 연구원은 준 안정성의 근본 원인을 추적하기를 원했으며 Jiang과 Kong은 Env의 주요 영역을 변경하면 전체 특성을 향상시킬 수 있다고 가정했습니다.

그들은 HR1이라고 불리는 Env 지역이 준 안정으로 연결될 수 있다고 가정했다.

"HR1은 기본적으로 똑바로 돌아갈 준비가 된 매우 구부러진 나뭇 가지와 비슷합니다."Kong의 말입니다. "HR1 지역의이 작은 굽음은 준 안정성을위한 근거가 될 가능성이 큽니다. 대부분의 Env 구조체에서이 영역은 원래 형태로 변형되었거나 느슨하게 압축 될 때 혼란스러워 보입니다. 이러한 관측 결과에 따르면 HR1 굴곡부를 재배 선하면 Env가 크게 안정화 될 수 있다고 보았습니다. "

사실, 과학자들이 HIV의 유전 적 배열을 조정할 때, 그들은 HR1 영역을 짧게 할 수 있었고, 변형을 방지하고 나머지 구조를 안정하게 유지할 수있었습니다.

Zhu는 "우리는 HIV가 준 안정적이라는 근본적인 이유 중 하나를 알아 냈습니다.

연구진은 또한 안정화 된 Env 삼량 체가 실제 HIV 삼량 체의 구조를 거의 완벽하게 모방하여 백신에서 유용 할 수 있다고 제안했다. HR1 재배 선이 Env가 감염 세포에 필요한 형태 변화를 겪는 것을 방지해야하기 때문에 안정화 전략은 또한 단백질 또는 DNA 기반 백신으로 이어질 수있다. 또한, 개질 된 삼량 체는 산업 규모의 백신 생산에서 고순도 - 중요한 고려 사항을 합리적으로 대량 생산할 수있는 잠재력을 가지고있다.

마지막으로, 많은 바이러스가 HR1과 유사한 영역을 갖는 준 안정한 Env 단백질을 포함하고 있기 때문에, TSRI가 개발 한이 공학적 접근법은 인플루엔자 및 에볼라 바이러스와 같은 다른 바이러스 성 병원균에 대한 백신 설계에 적용될 수 있습니다.

새로운 백신 후보자

두 번째 논문에서 연구진은 HIV를 모방 할 수있는 나노 입자 설계에 관심을 보였다.

백신 디자인에서는 입자가 새롭지 않습니다. 그들은 Zhu에 따르면 인간 유두종 바이러스 (HPV), B 형 간염 및 E 형 간염에 대한 성공적인 백신의 백본을 제공한다.

이 나노 입자는 바이러스와 같은 입자 (VLPs)라고 불리우며 자연에서 발견되는 다른 단백질의 중공 껍질입니다. 과학자들은 껍질 외부에 바이러스 단백질을 추가하여 허위 바이러스를 만들 수 있다는 것을 발견했습니다. 그러면 사기꾼은 실제 바이러스에 대한 장기적인 보호를 위해 항체를 생산하도록 시체를 촉구합니다.

그러나 Zhu와 그의 동료들이 HIV와 유사한 VLP를 만드는 데 중점을 두었을 때, Env 삼량 체는 다시 한 번 도전을 제시했습니다.

삼량 체는 세 개의 하위 단위로 구성되어 함께 왕좌 모양의 기초를 형성합니다. 왕관의 꼭대기는 세 개의 하위 단위의 끝이 만나는 곳입니다.

과학자들은 백신에 삼량 체의 한 부분 만 들어있을 때 면역 체계가 중화 항체를 생성 할 수 없다는 사실을 발견했다. 면역계는 면역계를 자극하여 항체를 생성 할 때 항원이라고하는 손상되지 않은 HIV 단백질을 본래의 삼신 체적 인 맥락에서 볼 필요가 있습니다.

인공 바이러스를 만들기 위해 새로운 연구에서 연구진은 자연적으로 자신의 서브 유닛을 3 개의 클러스터로 고정시키는 나노 입자에 HIV 삼량 체를 추가했다. 연구진은 세 개의 서브 유닛이 합쳐져서 HIV 항원을 결합시켜 삼량 체를 형성 할 수 있다고 가정했다.

"우리의 아이디어는 3 량체 HIV-1 항원을 나노 입자 서브 유니트에 '융합'시키는 것이 었습니다. 따라서 서브 유니트가 스스로 조립하면 세 개의 부착 된 HIV-1 항원을 결합시킵니다"라고 TSRI 직원 과학자 Linling He는 말했다. 연구 초기에 TSRI의 연구원 인 나탈리아 데 발 (Natalia de Val)과 함께 연구 한 최초의 저자.

기하학과 공학의 위업이었고 효과가있었습니다. Zhu는 "실제 바이러스가하는 것처럼 Env의 다중 복제물이 나노 입자 표면에 표시됩니다."라고 Env는 "자연적 삼량 체 형태를 유지하면서 HIV Env를 나노 입자에 적절하게 제시하는 것은 정말로 어려웠습니다. . "

연구팀은 첫 번째 연구에서 안정화 된 Env에 기초한 것을 포함하여 다른 나노 입자와 삼량 체의 버전을 테스트하여 최상의 조합을 찾았습니다. 6 개의 디자인은 실험실 테스트에서 잘 작동했으며 이제는 동물 모델에서의 시험을 기다리고 있습니다.

윌슨은 "우리는 여전히 인간에게 예방 반응을 이끌어 내기 위해 새로운 백신 후보 물질을 찾기 위해 열심히 노력하고있다. 앞으로 진행될이 새로운 백신 후보 물질을 사용하여 광범위하게 중화되는 항체 반응을 유도하고이 반응을 주도 할 수있는 적절한 치료법을 개발하는 방법을 이해해야한다 "고 말했다.

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