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삽화: 카롤 바나흐
Susan Yanovski가 도착했을 때 호텔 무도회장은 과학자들로 가득 찼습니다. 10분 일찍 도착했음에도 불구하고 그녀는 뒤쪽 근처에 있는 몇 안 되는 빈 좌석 중 하나로 이동해야 했습니다. 2022년 11월 캘리포니아주 샌디에이고에서 열린 ObesityWeek 컨퍼런스의 청중은 뜨거운 기대를 받고 있는 약물 실험 결과를 기다리고 있었습니다.
덴마크 Baggværd에 본사를 둔 제약 회사 Novo Nordisk 소속 연구원인 발표자들은 실망하지 않았습니다. 그들은 그러한 치료에 저항하는 것으로 악명 높은 그룹인 십대의 유망한 항비만 약물에 대한 조사의 세부 사항을 설명했습니다. 결과는 연구원들을 놀라게 했습니다. 약간의 생활 습관 변화와 함께 거의 16개월 동안 매주 주사를 맞고 참가자의 1/3 이상에서 체중이 최소 20% 감소했습니다 1 . 이전 연구 2 , 3 에서는 세마글루타이드라는 약물이 성인에게도 마찬가지로 인상적인 것으로 나타났습니다.
메릴랜드 주 베데스다에 있는 미국 국립 당뇨병 및 소화기 및 신장 질환 연구소의 비만 연구실 공동 책임자인 Yanovski는 회의에서 프레젠테이션이 다른 어떤 것과도 같이 마무리되었다고 말했습니다. "브로드웨이 쇼에 있는 것처럼" 지속적인 박수 소리가 방안에 울려 퍼졌다고 그녀는 말합니다.
이 에너지는 지난 몇 년 동안 비만 의학 분야에 널리 퍼졌습니다. 수십 년간의 작업 끝에 연구자들은 마침내 성공의 조짐을 보고 있습니다. 이전의 노력을 괴롭혔던 심각한 부작용 없이 체중을 크게 줄이는 차세대 항비만 약물입니다.
이러한 약물은 비만이 기하급수적으로 증가하는 시대에 등장하고 있습니다. 전 세계 비만은 1975년 이후 세 배로 증가했습니다. 세계보건기구(WHO)에 따르면 2016년 성인의 약 40%가 과체중이고 13%가 비만인 것으로 나타났습니다. 과체중은 종종 제2형 당뇨병, 심장병 및 특정 암과 같은 건강 상태의 위험을 높입니다. WHO는 비만을 줄이기 위해 더 건강한 식단과 신체 활동을 권장하지만 생활 방식의 변화가 충분하지 않은 경우 약물 치료가 도움이 될 수 있습니다. 이 신약은 혈당을 낮추고 식욕을 억제하는 인크레틴으로 알려진 호르몬을 모방합니다. 일부는 이미 제2형 당뇨병 치료에 대해 승인을 받았으며 체중 감소 유도에 대한 승인을 받기 시작했습니다.
비만인 사람들이 COVID에 더 취약한 이유는 무엇입니까?
생물학을 조정하여 체중을 녹이는 능력은 비만이 질병이라는 생각에 신빙성을 부여합니다. 과거에 과학자들과 대중들은 종종 비만인 사람들은 단순히 살을 뺄 의지가 부족하다고 생각했습니다. 그러나 대부분의 사람들의 신체가 변경하기 어려울 수 있는 자연스러운 크기를 가지고 있다는 증거가 증가하고 있습니다. 인디애나 대학교 블루밍턴의 화학자 Richard DiMarchi는 "몸은 자신의 무게를 지탱할 것입니다."라고 말합니다.
그러나 일부 연구자들은 이러한 약물이 일부 사회의 날씬함에 대한 집착에 영향을 미친다고 우려합니다. 신체 크기가 항상 건강을 잘 예측하는 것은 아닙니다. 체중 낙인과 신체 이미지를 전문으로 하는 캐나다 빅토리아 대학의 심리학자 사라 너터(Sarah Nutter)는 “체중 낙인의 관점에서 잠재적으로 해로울 수 있다고 생각되는 것에 대해 흥분하는 것을 정말 주저합니다.
누가 치료에 반응할 것인지, 사람들이 이 약을 평생 복용해야 하는지 여부를 포함하여 많은 연구 질문이 있습니다. 이러한 약은 매달 미화 1,000달러가 넘는 주사 비용이 많이 들기 때문에 접근에 대한 큰 장벽입니다.
여전히 비만 연구자들은 이러한 발전을 축하하고 있습니다. 독일 Helmholtz Munich의 CEO인 의사이자 과학자인 Matthias Tschöp은 처음으로 과학자들이 약리학적으로 체중을 안전하게 변경할 수 있다고 말합니다. "그것은 참으로 '혁신적인 돌파구'입니다."
호르몬 사냥
오늘날의 성공의 씨앗은 수십 년 전 제프리 프리드먼(Jeffrey Friedman)이 자신의 연구실에서 어떤 유전자 돌연변이로 인해 쥐가 비만해질 때까지 먹게 하는지 알아내기 위해 경주를 벌였을 때 뿌려졌습니다. 1994년 뉴욕 시 록펠러 대학의 분자유전학자인 Friedman은 결함 유전자가 지방 조직에서 생성되고 포만감을 유발하는 호르몬인 렙틴을 암호화한다는 사실을 발견했습니다 4 . 렙틴이 부족한 쥐에게 렙틴 보충제를 주면 배고픔과 체중이 감소했습니다.
"그것은 비만과 식욕 조절의 생물학적 기초에 대한 우리의 생각에 정말 혁명을 일으켰습니다."라고 Yanovski는 말합니다.
약물 치료에 대한 연구와 함께 비만의 토대에 대한 연구가 폭발적으로 이어졌습니다. 그러나 이러한 초기 약물은 약간의 체중 감소와 특히 심장에 심각한 부작용을 일으켰습니다.
렙틴이 발견되기 전부터 연구자들은 혈당 수치를 조절하는 호르몬을 찾고 있었고 GLP-1(glucagon-like peptide 1)이라는 호르몬을 발견했습니다. GLP-1은 인슐린 생산을 강화하고 혈당을 감소시키는 2형 당뇨병의 반대 효과가 있는 것 같았 습니다 . 특징적인 GLP-1.
2000년대에 미국 식품의약국(FDA)은 GLP-1을 모방한 약물을 제2형 당뇨병 치료제로 승인하기 시작했습니다('체중 파괴제' 참조). 그러나 과학자들은 GLP-1이 식욕을 관장하는 뇌 수용체와 소화를 늦추는 소화관 수용체에 미치는 영향 때문에 임상 시험 참가자들의 체중도 줄었다는 사실을 발견했습니다. 시간이 지남에 따라 회사는 체중 감량을 위해 이러한 당뇨병 약물을 시험하기 시작했습니다. 2010년대 중반까지 그러한 약물 중 하나인 liraglutide는 평균 약 8%의 체중 감소를 유도할 수 있었으며, 이는 위약을 복용한 사람들보다 5% 포인트 더 많은 것입니다. 6 — 임상적으로 관련이 있지만 놀라운 것은 아닙니다.
그러나 2021년 초, 과학자들은 동일한 유형의 신약인 세마글루타이드를 조사하는 3상 임상 시험 2 에 열광했습니다. Liraglutide의 변형된 버전인 이 분자는 동일한 경로에서 작용하지만 체내에서 더 오래 온전하고 활성 상태를 유지한다고 DiMarchi는 말합니다. 또한 식욕을 조절하는 뇌 영역에 더 잘 접근할 수 있다고 그는 덧붙였다.
매주 세마글루타이드 주사를 맞은 사람들은 치료 16개월 후 평균적으로 체중의 14.9%를 잃었습니다. 위약을 받은 사람들은 평균 2.4%를 잃었습니다. 당뇨병에 대해 승인된 지 4년 후인 2021년 FDA는 세마글루타이드를 비만 성인의 체중 감량에 승인했습니다.
역사적으로 약리학적 방법을 통해 체중을 10% 이상 안전하게 줄이는 것은 불가능하다고 생물학자이자 뮌헨 헬름홀츠 당뇨병 및 비만 연구소의 책임자인 티모 뮐러는 말합니다. 그러나 이러한 새로운 치료법은 심혈관 건강도 개선한다고 그는 덧붙였습니다. 이는 과거 반복과 반대입니다.
이제 마을에는 티르제파티드라는 훨씬 더 효과적인 약이 있을 수 있습니다. Tirzepatide는 GLP-1 수용체만 표적으로 삼는 것이 아닙니다. 그것은 또한 포도당 의존성 인슐린 분비 촉진 폴리펩타이드(GIP)로 알려진 인슐린 분비에 관여하는 또 다른 호르몬을 모방합니다. 인디애나주 인디애나폴리스에 본사를 둔 Eli Lilly가 개발한 제2형 당뇨병에 대해 2022년에 승인된 이 치료제는 최고 용량에서 평균적으로 체중이 21% 감소했으며 위약의 경우 3% 감소했습니다 7 .
비만이 COVID 백신에 문제를 일으킬 수 있는 방법
두 호르몬을 모방하는 것이 하나만 모방하는 것보다 왜 더 잘 작동하는지 명확하지 않습니다. Müller는 티르제파티드가 GLP-1 수용체의 더 강력한 활성화제일 수 있으며 GIP가 GLP-1의 부작용을 더 견딜 수 있게 만들어 고용량을 허용하는 데 도움이 될 수 있다고 말했습니다. GIP가 자체적으로 약간의 체중 감량을 유도할 수도 있습니다.
불확실성에도 불구하고 티르제파티드 치료 후 체중 감소 수준은 일반적으로 비만 수술을 통해서만 달성할 수 있는 수준에 접근합니다. 이 시술은 6개월 후 체중이 30% 이상 감소하며, 체중 감소는 다음 1~2년 동안 지속됩니다.
"10년 전에 우리가 [비만 수술에 근접한] 뭔가가 있다고 말했다면 불가능하다고 말했을 것입니다."라고 그룹 부사장인 Ruth Gimeno는 말합니다. Eli Lilly의 임상 개발. 회사는 2023년 4월에 마무리되는 2상 3상 시험 결과가 나올 때까지 약 승인을 신청할 계획입니다.
메커니즘 미스터리
티르제파티드의 유망한 결과에도 불구하고 연구원들은 당황했습니다. GLP-1이 체중 감량에 어떻게 도움이 되는지 분명하지만 GIP의 역할은 놀랍습니다. 사실, 과학자들은 오랫동안 GIP가 실제로 비만을 조장한다고 생각해 왔습니다 . 따라서 체중 감소를 유도하기 위해서는 수용체를 꺼야 한다고 연구자들은 생각했다. 그러나 티르제파티드는 그 반대입니다.
Novo Nordisk와 협력하는 Müller는 “우리는 이 기발한 아이디어를 최초로 내놓았습니다.”라고 말합니다. "그리고 우리는 현장에서 꽤 심하게 비판을 받았습니다."
DiMarchi와 Tschöp를 포함한 Müller와 그의 동료들은 GIP가 GLP-1과 마찬가지로 혈당 수준에 따라 인슐린 분비를 자극한다는 것을 알고 있었다고 Müller는 말합니다. 그래서 그들은 두 호르몬을 모방한 분자를 개발했습니다. 초기 연구에서 GIP 및 GLP-1 수용체를 모두 활성화하면 체중이 감소한다는 사실이 입증된 후, 제약 회사는 동일한 결과를 달성하는 자체 분자를 만들어 이 방법이 효과가 있음을 확인했습니다.
의사가 체중 감량 챌린지의 일환으로 스페인에서 여성의 체중을 측정합니다. 식이 요법과 생활 방식의 변화는 체중 감량에 권장되는 접근 방식이지만 새로운 종류의 약물이 도움이 될 수 있습니다. 크레딧: Miguel Riopa/AFP/Getty
그러나 모든 사람이 GIP에 대한 견해를 바꾼 것은 아닙니다. 홀스트는 티르제파티드가 단순히 초강력 GLP-1 모방제라고 생각합니다.
그것은 또한 GIP를 흉내낼 수 있지만 "당뇨병과 비만 환자에게는 별로 중요하지 않습니다. 왜냐하면 GIP 부분은 실제로 아무 것도 하지 않기 때문입니다"라고 Holst는 말합니다. Eli Lilly는 GIP만을 대상으로 하는 약물로 초기 단계 임상 시험을 수행하고 있으며 Holst는 현재 진행 중인 논쟁을 해결할 것이라고 말합니다.
그리고 캘리포니아 Thousand Oaks에 본사를 둔 바이오 제약 회사인 Amgen은 GIP 수용체를 방해하면서 GLP-1 수용체를 활성화하는 약물을 추구하고 있습니다. 초기 임상 시험 데이터에 따르면 이 치료로 12주 후 체중이 최대 약 15% 감소했습니다.
다른 접근법에는 GLP-1, GIP 및 인슐린 분비를 자극하는 세 번째 호르몬인 글루카곤의 작용을 모방하는 '삼중 작용제'가 포함됩니다 9 . 펩타이드 YY와 같이 식욕과 관련된 다른 장내 호르몬도 탐구되고 있습니다. 그리고 일부 연구자들은 지방을 줄이면서 근육량을 증가시키는 단클론항체 비마그루맙을 조사하고 있습니다.
열린 질문
연구자들이 현재 직면하고 있는 한 가지 큰 질문은 사람들이 체중을 유지하기 위해 평생 이러한 약물을 복용해야 하는지 여부입니다. 세마글루타이드 복용을 중단하고 연구의 생활 방식 개입을 중단한 임상 시험 참가자의 하위 집합은 1년 후 10 손실된 체중의 약 2/3를 회복했습니다 .
또 다른 알려지지 않은 것은 누가 이러한 약물에 반응할 것인지, 누가 반응하지 않을 것인지입니다. 지금 말하기에는 너무 이르지만 제2형 당뇨병이 있는 사람보다 약물이 체중 감량에 덜 효과적인 것으로 보입니다. 지방간 질환 및 내장 지방으로 알려진 장기 주변에 지방이 있는 것과 같은 상태는 사람들이 다른 약물에 반응하는 방식에도 영향을 미칠 수 있다고 Tschöp는 말합니다.
일부 연구자들은 또한 날씬함을 중시하는 사회에서 체중 솔루션을 제공함으로써 이러한 약물이 과체중과 건강 사이의 논란이 되고 있는 연관성을 의도치 않게 강화할 수 있다고 우려합니다. 한 연구에서는 비만으로 간주되는 사람들의 거의 30%가 대사적으로 건강한 것으로 나타났습니다 11 . 또 다른 연구에서는 다른 건강 문제가 체중보다 누군가의 사망 위험을 더 잘 예측하는 경향이 있음을 보여주었으며 12 건강을 판단할 때 체중 이외의 요인을 고려해야 할 필요성을 보여주었다고 Nutter는 말합니다.
"단순히 체중을 기준으로 사람의 건강을 병리화하는 것은 잠재적으로 정말 정말 해로울 수 있습니다."라고 그녀는 덧붙입니다.
Nutter는 사람들이 메스꺼움과 구토와 같은 부작용이 심각할 수 있는 이러한 치료를 시작할 수 있다고 우려합니다.
다른 사람들은 이러한 약물이 빠른 해결책을 제공한다는 생각에 대해 걱정합니다. 이것은 비만 수술에 대한 일반적인 오해라고 오하이오 주 클리블랜드 클리닉의 비만 행동 건강 및 신체 이미지를 전문으로 하는 임상 심리학자 Leslie Heinberg는 말합니다. "여전히 그러한 잘못된 믿음을 고수하는 일부 사람들은 '아, 이제 사람들은 이 약만 먹으면 비만에서 쉽게 벗어날 수 있습니다.'라고 말할 것입니다."라고 그녀는 말합니다.
그래도 수요가 많습니다. 그리고 이러한 약물이 시장에 출시되고 있지만 이를 필요로 하는 모든 사람이 접근할 수 있는 것은 아닙니다.
처음에는 가격이 비쌉니다. Wegovy라는 브랜드의 체중 감량을 위한 세마글루티드는 한 달에 약 1,300달러입니다. 미국의 많은 보험 회사는 비용 부담을 거부합니다. '허영 마약'으로.
플로리다 주 탬파에 기반을 둔 옹호 단체인 OAC(비만 행동 연합)의 이사회 의장인 Patty Nece는 "사람들은 이러한 약물 중 일부가 게임 체인저라고 말합니다."라고 말합니다. 그러나 그녀는 "개별 환자의 경우 비용을 감당할 수 없거나 접근할 수 없다면 게임 체인저가 될 수 없습니다"라고 덧붙입니다.
OAC와 같은 조직은 제약 회사가 저렴한 프로그램을 제공하도록 압력을 가하고 있습니다. 예를 들어, Eli Lilly는 Mounjaro(제2형 당뇨병에 대한 tirzepatide)에 대한 '브리징 프로그램'을 가지고 있는데, 이 프로그램에 따르면 처음 3개월 동안 약 $25에 불과합니다. Novo Nordisk에는 Wegovy와 유사한 프로그램이 있습니다.
선행 비용이 무엇이든 일부 과학자들은 비만을 해결하면 건강 관리 시스템이 질병과 관련된 수많은 상태를 줄임으로써 막대한 비용을 절약할 수 있다고 강조합니다.
연구자들은 유전학, 환경 및 행동을 포함하여 비만의 복잡한 원인 조합을 여전히 깎아내리고 있지만 많은 사람들은 생물학이 중요한 역할을 한다는 생각을 지지합니다. 건강하게 먹고 운동하는 것은 항상 치료의 일부이지만 많은 사람들은 이러한 약물이 유망한 추가 기능이라고 생각합니다. 그리고 일부 연구자들은 이러한 약물이 생물학적 메커니즘을 통해 작용하기 때문에 사람들이 생활 방식의 변화만으로는 체중이 통제할 수 없는 경우가 많다는 것을 이해하는 데 도움이 될 것이라고 생각합니다. "Tirzepatide는 의지력에 관한 것이 아니라는 것을 매우 분명하게 보여줍니다."라고 Gimeno는 말합니다.
자연 613 , 16-18 (2023)
도이: https://doi.org/10.1038/d41586-022-04505-7
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