고유량 혈액 투석(High-flux HD)-신장간호 12집에서

Ⅰ. 서 론 혈액투석은 신기능이 소실된 환자에서 신기능의 일부를 대체해 줌으로써 생명을 유지시킬 수 있는 치료 방법으로 널리 이용되고 있다. 혈액투석이 점차 보편화되고, 광범위하게 사용됨으로써 많은 신부전 환자들이 소실된 신기능을 대치하게 됨으로써 생존율이 현저하게 좋아졌다. 혈액투석이 이와 같이 널리 사용되어 신부전 환자들의 생명을 유지하고 생존율을 향상시키게 되면서 점차 투석의 양 및 질에 관한 관심이 커지게 되었다. 투석을 통하여 단순히 생명을 유지하는 것 뿐 아니라 이를 통하여 만성신부전 환자의 삶의 질적 향상에 도움을 주게 되었으며, 이를 좌우 할 수 있는 투석의 양과 질을 향상하기 위한 많은 연구가 있게 되었다. 투석막이라는 이물질과 환자의 혈액이 장기간에 걸쳐 반복적으로 접촉하게 되면서 발생할 수 있는 생체 반응이 있을 수 있다는 연구는 1968년 Kaplow등이 투석 중에 백혈구 감소증이 나타날 수 있다고 주장한 이후 Craddock등에 의해서 이러한 백혈구 감소증이 투석막에 의해서 활성화된 혈청 보체에 의한다고 함으로써 어느 정도 구체화되었다. 이와 같은 현상 즉 환자의 혈액과 접촉한 물질에 의해서 일어나는 생체 반응정도를 생체 적합도(Biocompatibility)라고 정의하고 있다. 일반적으로 생체 적합 투석막(biocompatibile dialysis membrane)은 투석막에 혈액이 접촉하여도 아무런 반응이 일어나지 않는 생리적인 불활성 물질로 만들어진 투석막을 의미하게 되며, 생체 부적합 투석막(bioincompatible dialysis membrane)은 이와 반대로 혈액에 노출되어 다양한 생체 반응을 야기 시킬 수 있는 물질을 의미하게 된다. 미국의 NCDS(National Cooperative Dialysis Study)에서 요소 동력학(Urea Kinetics)의 개념이 도입되어, 적절한 투석의 용량을 결정하는 소 분자량 용질의 청소율이 중요시 되었으며, 그 이후 고 효율 혈액 투석(High Efficiency Dialysis)이 투석 시간을 단축하기 위한 방법으로 특히 북미에서 사용되었으나 이로 인한 환자의 이환률 그리고 사망률이 타 선진국에 비교하여 현저하게 높다는 것이 알려졌다. 고 효율 혈액투석과 표준 혈액 투석의 차이는 양적(quantitative)인 반면, 아직 뚜렷이 입증되지 않았지만 고 유량 혈액투석과 표준 혈액투석의 차이는 질적(qualitative)인 기준에 있다고 하겠다. 세계적으로 증가 추세에 있는 대부분의 고 유량 혈액 투석막은 고 효율 혈액 투석막의 특성을 함유하고 있는 것으로, 비교적 보체 활성화를 적게 시키는 합성막(synthetic membrane)으로 되어 있다. 따라서 고 효율 혈액 투석막의 특성을 함유한 고 유량 혈액투석에 관하여 논하여 보기로 하겠다. Ⅱ. 투석막의 재질 투석막에 사용되는 물질에 따라 생체 반응이 다르게 나타날 수 있으며, 이러한 차이는 대부분 막의 표면에 존재하는 기의 성질이나 친수성 여부에 따라 결정된다. 1. Cellulose 투석막 셀룰로우즈 투석막 중 대표적인 것으로는 cuprophan으로 셀룰로우즈를 재생하여 만든 것이며, 막의 표면에 자유 수소기(free hydroxyl group)를 많이 가지고 있어서 보체 활성화를 많이 일으켜 여러 가지 생체반응을 일으킨다. 과거로부터 사용되어오던 재질로 대부분이 막에 있는 구멍의 크기가 작아서 적은 분자량을 가진 물질의 제거가 용이하다. 이후에 개발된 투석막은 자유 수소기를 초산기(acetyl residue)로 치환하여 만들거나(cellulose acetate, cellulose diacetate, cellulose triacetate) 또는 DEAE라는 아미노기로 치환하여(hemphane) 보체 활성화를 줄이게 되었다. 2. 비셀룰로우즈 투석막 인공적으로 합성된 중합체로 물에 대한 친화력 정도에 따라 친수성 또는 소수성으로 나누어진다. 친수성 투석막은 polycarbonate가 대표적이며, 소수성 투석막은 단백질 흡착을 잘하는 polysulfone, polyacrylonitrile(PAN), polyme- thylmethacrylate(PMMA) 등이다. 합성막(syn- thetic membrane)은 막의 구멍 크기가 크고 혈청 보체 흡착력이 커서 분자량이 큰 중분자 물질의 제거가 용이하며, 활성화된 보체를 제거할 수 있는 능력이 크므로 실제는 혈청 보체 활성화가 일어나도 혈청농도는 낮게 나타나고, 그 반응이나 증상도 미약한 것으로 나타난다. Ⅲ. 장기적 투석으로 인한 합병증 - 생체 부적합성이 큰 투석막을 이용해서 계속적으로 투석을 할 경우 발생 - microglobulin 같은 중분자(small proteins 500-12,000) 물질에 의한 합병증 1. β2microgloblin(β2M) - dialysis related amyloidosis(투석관련 유전분증과 관련) 2. inhibitory protein of lipid catabolism (lipid profile) - cardiovascular morbidity and mortality에 영향 3. inhibitory protein of erythropoiesis (erythropoietin responsiveness) - anemia에 의한 EPO 사용량과 연관 4. preservation of residual renal function 5. inhibitory protein of cell function (granulocyte inhibitory protein, degranula- tion inhibitory protein ...) - impaired immune response, malnutrition 6. 다른 여러 가지 분자에 의해 미확인된 장기적인 합병증과 잠재적인 관련성 Ⅳ. High Flux Dialysis and Clinical Benefits 1. Preservation of Residual Renal Function 혈액투석이 잔존 신기능에 영향을 미칠 수 있다는 연구가 있으며, 특히 투석중에 발생하는 저혈압에 의해서 남아있는 nephron에 치명적인 영향을 준다고 한다. 그외에도 생체 적합성에 따라서 잔존 신기능에 미치는 영향이 다를 수 있다는 보고도 있다. 특히 생체 부적합성이 큰 투석막으로 반복적으로 투석을 하는 경우에 혈청 보체의 활성화 뿐아니라 IL-1, TNFα등의 생산을 촉진하여 이들이 잔존 nephron의 mesangial cell이나 proximal tubular cell에 영향을 미쳐 잔존 신기능을 저하시킨다고 한다. Hartmann 등은 잔존 신기능이 있는 20명의 환자에서 생체 적합도가 다른 cuprophan 투석막과 polysulfone 투석막을 이용하여 12개월간 투석을 시행한 결과 cuprophan 투석막을 이용한 군에서 잔존 신기능 저하가 빨리 나타났음을 보고하였다. 따라서 신 잔여 기능의 손실을 방지하고 유지하는 것이 중요하다. 2. Reduction of Inflammatory Reaction 장기간 혈액투석 치료를 받고 있는 만성 신부전 환자에서 면역기전에 이상이 있다는 것은 잘 알려져 있으며, 그중 세포 면역계의 장애에 대해서는 많은 연구가 있어 T 임파구와 같은 단핵세포나 탐식세포기능의 이상이 초래된다고 알려져 있다. 특히 생체 부적합성이 큰 투석막을 이용해서 계속적으로 투석을 하는 경우 단핵구의 활성이 지속적으로 증가되어 있고, cytokine의 분비가 증가된 결과 T 임파구도 지속적으로 활성화되어 혈중의 soluble IL-2 receptor가 증가되어 있다. 이러한 상태에서 새로운 자극이 있는 경우에는 새로운 receptor가 발현이 되지 않아 결국은 면역억제 상태로 된다고 한다. 실제로 cuprophan 투석막과 polysulfone 투석막을 사용한 연구에서 cuprophan 투석막을 사용한 군에서 패혈증으로 이환된 예가 많았음이 보고된 바, High flux 투석막을 사용하면 환자들의 면역 반응을 증진시킬 수 있다. 3. Reduction of Vascular Disorders - Leading cause of premature death in dialysed patients Inhibitory protein of lipid catabolism (lipid profile) - cardiovascular morbidity and mortality 일반적으로 혈장 지질 농도가 높아지면 심혈관계 사망률과 이환율이 높아진다. 투석환자의 사망원인 중 50%이상이 심혈관계 질환에 의해 사망하는 것으로 보고되었다. ESRD 환자는 lipoprotein 합성이 증가되거나 이화작용이 감소되어 또는 두 가지 모두 작용하여 혈장 지질 수치가 증가된다. 예를 들어 LPL(lipoprotein lipase) 같은 지방분해 효소의 활성이 감소되어 이화작용이 감소된다는 연구가 있다. 감소된 지질 분해 작용의 영향 기전으로 : ·Heparin의 반복적인 사용으로 LPL 소모가 증가됨 ·투석중 cytokine 유도체에 의해 LPL 활성이 감소됨 ·요독증 자체에 LPL inhibitor가 있음 ·apolipoprotein C III (inhibitor of lipolytic activity)의 level 증가 등으로 투석 환자에서 triglyceride, HDL(high density lipoprotein) Cholesterol 감소, lipoprotein 증가가 나타남 생체 적합성 투석막의 사용과 high flux 투석막의 사용으로 dyslipedemia를 개선할 수 있고, 최근의 연구에서 투석환자의 증가된 oxidative stress에 의한 Advanced Glycation Products(AGEs) 생성의 증가가 혈관 병변을 진전시키며 투석환자의 조기노화를 촉진한다고 보고되었다. 특히 당뇨환자의 AGE level은 정상인의 5-6배이며 이는 low flux 투석에서는 제거되지 않고 high flux 투석을 통한 치료로 AGE에 의한 죽상경화등의 혈관 병변을 예방할 수 있다. Oxidative stress → oxidation of low density lipoproteins(LDL), geneses of advanced glycation end products(AGEs) → development of vascular disorders, premature aging of dialysed patients 4. Delayed Onset of Dialysis-Related Amyloidosis ; 90% preval‎ince after 7 years dialysis β2microgloblin(β2M)은 100개의 아미노산으로 구성된 11,800 dalton의 polypeptide로, HLA(Human Leukocyte antigen) Class I 항원 복합체의 단위(subunit)이며 모든 유핵 세포에 표현된다. 하루에 50-200㎎의 β2M이 생성되며 정상 혈청 농도는 1-3㎎/ℓ이고 정상인은 β2M의 95%가 신장에서 제거된다. ESRD 환자의 β2M 혈청 농도는 30-50㎎/ℓ정도이며, 혈청 농도의 지속적인 증가 원인이 단순히 불충분한 제거율 때문이 아니라 혈액투석 자체가 β2M의 생성을 증가시키기 때문이다. β2M은 Tumor necrosis factor(TNF), interleukin- 2(IL-2), interferon(INF)-α 같은 cytokines에 의해 합성과 분비가 조절된다. β2M이 관절, 활액막, 골 조직에 침착되면 CTS, 골낭종, 척추 관절병증 (spondyloarthro- pathy) 병리 골절, 관절의 종창성 동통 등이 나타난다. 투석 시작 후 7 년 이상된 환자의 90% 이상에서 이와 같은 증상이 나타나며, 50세 이후에 투석을 시작한 환자와 생체 부적합성 투석막을 사용한 환자에 서 높은 발생 빈도를 보인다. 투석과 관련된 Amyloidosis를 예방하기위해 β2M을 제거하거나, β2M 합성을 방지해야 하므로 이를 위해서 high flux blood compatible 투석막을 사용하여야 한다. 투석막을 통한 제거는 여과되거나 투석막에 흡착되어 제거된다. Ⅴ. 결 론 혈액투석은 비교적 일반화된 치료법으로 인정받고 있으며, 만성 신부전 환자들이 투석을 받고 오랜 기간 동안 안정된 삶을 유지하는 경우가 많이 있다. 근래에 들어서 고 효율 혈액 투석막의 특성을 함유한 고 유량 혈액 투석막의 사용이 세계적으로 증가 추세에 있으며, 이러한 추세에 편승하여 우리 나라에서도 고 유량 혈액 투석에 대한 필요성이 증대되어 왔다. 고 유량 혈액 투석으로 인하여 향상된 생체 적합성은 급성 신부전증 환자에서는 향상된 생존율, 회복기간의 단축, 그리고 만성 신부전증 환자에서는 낮은 이환율과 사망율, 감염율 감소, 낮은 유전분증의 발생률과 관계가 있으며, 또한 AGE(advanced glycosylation end-product) 생산의 감소, 고지혈증의 감소, 그리고 말초 신경병증의 감소 등이 보고되고 있다. 향상된 생체 적합성 그리고 상대적으로 높은 고 분자량 청소율은 고 유량 혈액 투석의 장점인 반면에, 단점으로는 고가의 비용 그리고 역 여과의 가능성이 언급 될 수 있다. 따라서 고가의 비용을 절감할 수 있는 방안 모색과 정부의 적극적인 지원아래 의료 보험 수가의 변화가 선행되어, high flux dialysis가 일반화 될 수 있도록 하여야 할 것으로 사료된다. 참 고 문 헌 1) Hartmann J, Fricke H, Schiffl H.(1997). Biocompatible membranes preserve residual renal function in patients undergoing regular hemodialysis. Am J Kidney Dis 30(3)：366-373. 2) Zaoui P, Stone W, Hakim RM(1990). Effects of dialysis membranes on β2 microgloblin production and cellular expression‎. Kindey Int 38：962,. 3) Parker TF 3rd, Wingard RL, Husni L, Ikizler TA, Parker RA, Hakim RM(1996). Effect of the membrane biocompatibility on nutritional parameters in chronic hemodialysis patients. Kidney Int 49：551-556.