이해하기 쉬운 생화학 8~9장. 지질, 지질대사

[문형철]

beyond reason

지방산의 표기와 명명

예를들어 올레산 oleic acid 18:1(△9)는 탄소 18개, 이중결합 1개, 이중결합의 위치는 카르복실기로부터 9번째 탄소라는 뜻임. 

이중결합이 메틸기로부터 몇번째 탄소에 처음 위치하는지에 따라 오메가-3, 6, 9으로 구분하기도 함. 그래서 알파-리놀렌산은 메틸기로부터 3번째 탄소에서 처음 이중결합을 형성하고 있으므로 오메가 3지방산임. 리놀레산은 메틸기로부터 6번째 탄소에서 처음 이중결합을 하므로 오메가 6라 함. 

지방산의 종류와 이름

인지질의 종류

포스파티드산 + 콜린 = 포스파티딜 콜린(레시틴)

                 + 세린 = 포스파티딜세린

                 + 에탄올아민 = 포스파티딜에탄올아민

                 + 이노시톨 = 포스파티딜이노시톨

                 + 글리세롤 = 포스파티딜글리세롤

인지질의 대부분은 포스파티딜콜린이며 이를 레시틴이라고 부르기도 함. 

9장 지질대사

카르니틴의 역할

지방산의 베타-산화는 미토콘드리아의 기질에서 일어나기 때문에 지방산의 산화과정이 진행되려면 세포질에서 활성화된 지방산이 미토콘드리아 내로 운반되어야 함. CoA는 미토콘드리아 내막을 통과할 수 없기 때문에 긴사슬 지방산 CoA를 세포질에서 미토콘드리아로 운반해줄 특별한 운반체가 필요함. 이것이 L-카르니틴임. 

카르니틴(영어: carnitine)은 염기성 아미노산 라이신과 메티오닌, 그리고 NH₄⁺(암모늄 이온)을 포함하고 있는 비타민 B 복합체 중 하나이다.^[1] 카르니틴은 지방(글리세롤+지방산)을 분해한 지방산을 분해하기 위해 미토콘드리아 로 옮겨 분해하여 에너지로 변환시키는 데 매우 중요한 효소이다. 카르니틴은 두 개의 이성질체가 존재하는데, 하나는 L-카르니틴, 나머지 하나는 D-카르니틴이다.^[2] 생물학적 이용 가능성은 10% 이하이고, 대부분 오줌으로 배설된다.

탄소 12개 이하의 짧은 사슬 또는 중간사슬지방산은 카르니틴 도움없이도 미토콘드리아 내막을 통과할 수 있음. 

지방산의 베타-산화과정

미토콘드리아 기질내로 들어온 지방산은 아실 CoA형태로 베타-산화를 통하여 분해됨. 이 과정에서 카르복실 말단 -COOH로부터 탄소 2개가 아세틸 CoA형태로 연속적으로 제거되면서 지방산 사슬은 탄소 2개씩 짧아짐. 아세틸 CoA는 알파-탄소와 베타-탄소사이의 결합이 분열되어 형성되는데 베타-산화는 베타-탄소가 산화되기 때문에 붙여진 이름임. 

첫번째 단계 : FADH2가 생성되는 산화 - 이반응은 아실  CoA탈수소효소에 의해 촉매된 트랜스 알파, 베타 이중결합이 생성되는 반응임. 즉 알파탄소와 베타탄소로부터 각각 한개씩의 수소를 제거하여 FAD에 전달함. 이 반응에서 생성된 FADH2는 2개의 전자를 미토콘드리아의 전자전달계에 전달하여 ATP를 생성함. 

두번째 단계 : 수화(Hydration) -  엔오일 CoA 수화효소가 알파탄소와 베타탄소 사이에 있는 이중결합에수화반응을 촉매함. 이 반응에서 베타탄소는 수산화되고 다음반응에서 이 수산기는 산화됨.

세번째 단계 : NADH가 생성되는 두번째 산화 - L-베타-히드록시아실 CoA 탈수소효소에 의해 베타-케토아실 CoA가 생성됨. 이 반응에서 생성된 NADH는 전자전달계에 전달되어 ATP를 생성함.

네번째 단계 : 아세틸 CoA를 유리시키는 티올분해반응 - 티올라아제에 의해 알파탄소와 베타탄소가 분열됨. 그 결과 아세틸 CoA와 탄소 2개가 짧아진 지방산 아실 CoA가 생성됨.

이 네단계반응이 베타-산화의 한 주기를 형성하며 그 다음주기에는 탄소 2개만큼 짧아진 지방산 아실 CoA가 다시 베타-산화를 거치게 되고 마지막 주기에서 탄소 4개의 아실 CoA가 분할되어 아세틸 CoA 2개를 형성할때까지 반복됨. 따라서 탄소 수가 n 인 지방산(짝수 탄소의 포화지방산)의 경우 베타-산화주기가 (n/2)-1회만큼 반복됨. 

베타-산화의 1회전마다 FADH2 1분자, NADH1분자, 아세틸 CoA 1분자가 생성되며 최종적으로 탄소수가 n인 지방산은 FADH2가 (n/2)-1분자, 아세틸 CoA가 (n/2)분자가 생성됨. 예를들어 탄소 16개의 포화지방산인 팔미트산이 산화되면 FADH2 7분자, NADH 7분자, 아세틸 CoA 8분자가 생성됨. 

케톤체의 생성과 이용

지방산 베타 산화 중 생성된 대부분의 아세틸 CoA는 TCA회로나 이소프레노이드 합성에 사용됨. 정상적인 상태에서는 과다한 아세틸 CoA가 생기지 않도록 조절되지만 아세틸 CoA가 과잉으로 존재할때는 아세틸 코에이로부터 케톤체가 생성되어 뇌에 에너지를 공급함. 

케톤체의 생성

케톤체의 생성은 간의 미토콘드리아 기질에서 이루어짐. 아세틸 CoA 농도가 높아져 TCA회로로 들어가기 위해 아세틸 CoA와 반응할 수 있는 옥살로아세트산이 충분하지 못할때 케톤체가 생성됨. 즉 중성지방의 분해로 생성된 지방산이 간으로 대거 유입되고 그 결과 간에서 지방산의 분해로 과량의 아세틸 CoA가 생성되면 피루브산 카르복실화 효소의 활성이 증가하여 TCA회로가 아닌 당신생에 사용되고 따라서 아세틸 CoA회로로 들어가지 못하고 케톤체 형성경로로 가게 됨

이런 상황은 세포내 포도당이 부족할때 발생하는데 옥살로아세트산은 해당과정의 결과로 생기는 피루브산으로부터 만들어지기 때문임. 단식이나 기아와 같이 체내 포도당농도가 낮아졌을 경우나 당뇨병이 심해 혈중 포도당농도는 높지만 세포내로 포도당이 들어가지 못하는 경우 그리고 고지방 저탄수화물 식사를 할때 발생함. 

결과적으로 체내 포도당이 부족하면 지방산 분해로 아세틸 CoA가 증가하여 케톤체가 생성되고 조직에서는 도포당 대신 이 케톤체가 에너지원으로 이용되는 한편 간에서는 당신생이 일어나서 체내 포도당을 유지하는데 도움을 줌. 

케톤체의 에너지 이용(케톤체의 산화)

케톤체는 수용성이라 지단백질이나 알부민같은 단백질의 도움없이 혈액내에서 이동할 수 있기 때문에 다른 조직으로 운반이 용이함. 조직으로 운반된 후 케톤체는 다시 아세틸 CoA로 전환되고 TCA회로에서 산화되어 에너지를 공급할 수 있음. 베타-히드록시뷰티르산은 아세토아세트산으로 산화되면서 NADH가생성되고 아세토아세트산은 숙시닐 CoA로부터 CoA를 받아 아세토아세틸 CoA를 생성함. 이후 아세토아세틸 CoA는 아세틸 CoA 2개로 전환됨. 미토콘드리아가 없는 적혈구를 제외하고는 말초조직에서 이런 방법으로 케톤체를 효과적으로 산화함. 참고로 간은 아세토아세트산을 아세토아세틸 CoA로 전환하는 효소를 가지고 있지 않기 때문에 케톤체를 에너지원으로 사용할 수 없음. 

지방산의 생합성과 중성지방 합성

 콜레스테롤 합성과 분해

콜레스테롤은 거의 모든 조직에서 합성되지만 간, 소장, 부신피질, 생식기관에서 주로 합성되며 대부분의 콜레스테롤은 간에서 합성됨. 지방산과 같이 콜레스테롤의 탄소는 아세틸 CoA로부터 에너지가 공급됨. 몇가지 반응은 세포질에서 일어나지만 콜레스테롤 합성과정의 대부분은 활면소포체 막에서 일어남. 

콜레스테롤 합성 4단계

1) 축합 : 아세틸 CoA로부터 HMG CoA의 형성

2) 환원 : HMG CoA의 메발론산으로 전환

3) 중합 : 메발론산으로부터 스쿠알렌 형성

4) 고리화 : 스쿠알렌으로부터 콜레스테롤 형성

콜레스테롤 분해

콜레스테롤 고리구조는 인체에서 더 작은 분자로 분해될 수 없음. 대신 담즙산과 담즙산염으로 전환되어용해성 증가, 배설이 용이해짐. 체내에서 콜레스테롤을 제거하는 가장 중요한 기전은 담즙산으로 전환이며 담즙산염 형태로 담즙에 섞여 분비됨으로써 소장으로 운반 후 대변을 통해 체외로 배설됨. 담즙산의 합성은 간에서 일어남.

담즙은 인지질(주로 레시틴)과 담즙산염(접합한 담즙산), 콜레스테롤, 담즙색소(헴의 분해산물)를 주요성분으로 간에서 생성된 후 담관을 통해 십이지장으로 분비되거나 당장 소화에 필요하지 않을 경우 담낭에 저장됨. 담즙은 지질의 소화를 위해 분비되어 유화제로 작용함. 

담즙산의 합성

담즙산은 간에서 여러단계에 의해 합성됨. 콜레스테롤에 히드록실기-OH가 2개 추가되고 카르복실기 -COO-가 첨가되면서 극성이 증가하여 용해성이 높아짐. 카르복실기(산성)을 가지고 있기 때문에 담즙산(Bile acid)라고 부름. 담즙산 합성의 첫단계는 콜레스테롤의 7번 탄소에 수산기가 추가되는 것으로 소포체에 존재하는 콜레스테롤 7-α-수산화효소에 의해 촉매됨. 이 반응이 담즙산 합성의 속도조절단계이며 기질인 콜레스테롤에 의해 촉진되고 최종 생성물인 콜산에 의해 억제됨. 이후 반응에서 이중결합이 환원되고 탄소사슬에서 탄소 3개가 짧아지면서 사슬말단에 카르복실기가 첨가되어 담즙산이 콜산(cholic acid)과 체노데옥시콜산(chenodeoxycholic acid)이 생성됨. 

담즙산염의 합성

생성된 담즙산은 간을 떠나기 전에 글리신 또는 타우린과 접합하여 담즙산염을 만듬. 결과적으로 글리코콜산, 글리코체노디옥시콜산, 타우로콜산, 타루로체노디옥시콜산이 만들어짐. 글리신과 접합하면서 카복실기가 추가되고 타루린과 접합하면서 황산기-SO2가 추가되어 수용성과 양극성 성질이 더 커지기 때문에 담즙산염은 담즙산보다 더 효과적인 유화제로 작용할 수 있음. 따라서 담즙에서는 접합한 형태인 담즙산염만이 발견됨.

담즙산염의 장간순환

담즙산염은 소장으로 분비되고 효과적으로 재흡수(95%)되어 재활용됨. 간에서 담관을 통해 십이지장으로 분비된 담즙산염이 지질의 유화에 이용된 후 회장에서 재흡수되어 간으로 돌아가고 다시 담즙을 만들어 분비되어 재사용되는 현상을 담즙산염의 장간순환이라고 함. 담즙산염은 마지막으로 제거되기 전에 18번 재활용됨. 

하루 15-30g의 담즙산염(l00~400ml)이 간에서 십이지장으로 분비되고 0.5g정도 변으로 배설됨. 손실된 담즙산을 대체해서 하루에 약 0.5g의 담즙산이 콜레스테롤로부터 합성됨.