전격성 간부전에서 간이식의 적응증
서울대학교 의과대학 외과학교실 / 서경석, 김주현
1970년 Trey와 Davidson에 의해 제안된 고전적인 정의에 따르면, 황달이 생긴 시기부터 8주 이내에 간성 뇌증이 발생하는 경우를 전격성 간부전이라고 하였다. 그러나, 전격성 간부전을 진단받고 이식 기관에 전원된 후의 환자들의 경과는 대부분 이보다 급격한 경우가 많다. 최근 미국의 전향적조사 연구에 따르면, 전격성 간부전 환자가 간을 공여받지 못하고 사망한 경우, 간이식 대기자에 등록된 후부터 사망에 이르기까지의 기간은 불과 6일 이내였다. 장기 기증이 부족한 우리나라의 상황에서 언제 공여를 받을 수 있을지 예측이 어렵다는 점과, 이식이 지연되어 환자의 상태가 악화되면 이식을 받아도 회복하지 못하거나 후유증이 남을 수 있다는 점, 그리고 생체간이식을 시도하고자 하는 경우 공여자 준비에 필요한 시간 등까지 고려한다면 이식 외과의가 이식의 진행 필요성을 판단할 수 있는 시간은 매우 제한될 수 밖에 없다. 현재 효과가 입증된 전격성 간부전의 치료 방법은 간이식이 거의 유일하다. 따라서 급성 간질환 환자가 심한 혈액 응고 장애 소견을 보이기 시작한다면, 간이식이 필요하게 될 가능성을 염두에 두고 치료에 임해야 할 것이다.
전격성 간부전의 예후
적절한 시기에 간이식을 시행 받는다면 전격성 간부전에서 이식 후 단기 성적은 1개월 생존율 90%, 1년 생존율 70%정도로서, 다른 만성 간질환에서 시행된 간이식의 결과보다는 못하지만, 일반적인 보존적 치료보다 월등한 것으로 알려져 있다. 전격성 간부전은 조기에 간이식을 시행하지 않으면 15-45%의 낮은 생존율을 보이는 치명적인 질환이지만, 스스로 회복한다면 정상적인 여명을 기대할 수 있는 극적인 대비를 보인다. 간이식이 전격성 간부전의 가장 중요한 치료로 자리잡은 오늘날에도 모든 환자에게 간이식이 시행되지는 않으며, 미국의 경우 성인 환자의 25%, 소아 환자의 31%에서만 간이식이 이루어지고 있다. 물론 전격성 간부전 상태로 진단된 환자에게 간이식이 진행되지 못하는 일반적인 이유는 공여자를 구하지 못했기 때문이지만, 다른 한가지 중요한 이유는 이식을 시행 받지 않고도 일부 환자에서 회복이 가능하기 때문이다. 모든 환자에서 간이식을 시행한다면 30%에 이르는 이식 후 1년 사망률을 감수해야 하며, 환자는 평생 면역억제 치료를 받아야 할 뿐 아니라, 소중한 이식 장기를 낭비하거나 생체 공여자의 희생을 헛되게하는 결과가 된다. 따라서 이식을 시행하지 않고 회복할 수 있는 좋은 예후를 보이는 환자를 선별할 수 있는 방법이 절실히 요구된다.
전격성 간부전의 예후는 원인에 따라 다르다는 주장은 여러 보고에서 제시되었다. 최근의 전향적 다기관 연구에 따르면, 아세트아미노펜 과량 복용, A형 간염, 간 쇼크(shock liver), 임신성 급성 간부전 등이 원인인 경우 이식 시행 없는 단기 생존율(transplantation-free short-term survival)은 50% 이상이었지만, 특이약물반응, B형 간염, 자가면역성 간염, 윌슨병, Budd-Chiari 증후군 등이 원인인 경우는 25% 미만이었다. 또한, 증상의 기간도 예후와 관련이 있는 것으로 알려져 있으며, 증상의 발생부터 간성 뇌증이 발생할 때까지의 기간이 7일 미만인 이른바 초급성 간부전의 경우 이식 시행 없는 단기 생존율은 33%에서 36%에 이르지만, 증상의 기간이 28일 이상인 아급성 간부전의 경우 오히려 생존율은 14% 정도에 그치는 것으로 보고되고 있다.
간이식의 선별 기준
간이식의 필요성을 예측하기 위해서는 다양한 예후인자들을 분석할 필요가 있었다. 1989년 영국 King’s college의 O’Grady 등은 1973년에서 1985년 사이의 기간에 치료받은 588명의 전격성 간부전 환자들의 예후에 대한 다변량 분석을 통해 간이식이 필요한 환자를 선정하기 위한 기준을 제안하였다.(Table 1) 영국에서 발생하는 전격성 간부전의 가장 흔한 원인이면서 가장 좋은 예후를 보이는 아세트아미노펜이 원인인 경우와 그렇지 않은 경우를 나누어 제시하였고, 혈중 pH, 간성 뇌증의 정도, 프로트롬빈 시간, 혈청 크레아티닌 농도, 연령, 증상의 기간, 원인 등으로 구성된 기준에 의해 간이식이 필요한 환자를 선별하는데 이용할 수 있도록 하였다. 최초의 보고에서 King’s college criteria는 80% 이상의 우수한 양성예측도(아세트아미노펜 84%, 비 아세트아미노펜 98%)와 음성예측도(아세트아미노펜 86%, 비 아세트아미노펜 82%)를 보였다. 인상적인 결과에 대한 발표 후에 King’s college criteria의 유용성에 대한 많은 후속 연구가 이어졌다. 비교적 큰 규모의 후속 연구 결과에 따르면, King’s college criteria는 아세트아미노펜이 원인인 경우에는 73-80%의 양성예측도와 71-94%의 음성예측도를 보여 여전히 유용한 지표로 활용할 수 있는 것으로 보였지만, 아세트아미노펜 이외의 원인에 대해서는 68-98%의 양성예측도와 50% 미만의 실망스러운 음성예측도를 보였다. 이는 기준에 해당되지 않는 환자의 생존율이 기대했던 것 만큼 좋지 못하다는 의미이므로, 간이식이 불필요한 환자를 가려내고자 하는 목적을 고려하면 심각한 결함일 수 밖에 없다.
1991년 프랑스의 Bernuau 등은 주로 B형 간염에 의한 전격성 간부전 환자 115명에 대한 다변량 분석을 통해 factor V 검사를 이용한 criteria를 제시하면서, 82%의 양성예측도와 98%의 음성예측도를 보고하였다.(Table 2) 그러나 대상 환자의 상당수가 1970년대에 치료받은 환자를 대상으로 하였고, 전향적 검증 연구가 부족하다는 한계가 있었다. 프랑스에서 발표된 한 후속 연구에서 Clichy criteria의 음성예측도는 36%에 불과해서, 47%를 보인 King’s college criteria보다 좋지 않은 결과를 보였다. 특히 Factor V는 일반적으로 시행되는 검사가 아니기 때문에, 일부 유럽 국가 이외의 지역에서는 널리 시행되지 않고 있다.
미국의 간이식 공여 장기의 배분에서 표준 지침이 되는 model for end-stage liver disease (MELD) 점수를 전격성 간부전에서 활용하고자 하는 시도는 여러 차례 있어 왔다. MELD 점수 30점 혹은 33점을 기준으로 양성예측도 71-81%, 음성예측도 41-85%로서, 일부에서 King’s college criteria 보다 우수한 결과를 보고하였지만, 보고에 따라 다양한 결과를 보이고 있다. 그 밖에 많은 지표들이 제안되었지만, 조기에 적용할 수 있으면서 정확한 결과를 보이는 유용한 검사로 널리 인정 받은 지표는 아직 없는 실정이다.(Table 3)
간이식의 부적응증
전격성 간부전 환자가 간이식을 시행받지 않은 경우에, 간재생을 통해 회복되지 못한다면 환자는 패혈증, 다장기부전, 두개강 내압 상승 등으로 진행하여 사망하게 된다. 간이식을 언제 시행해야 하는가에 대해서는 비교적 많은 연구가 이루어진 데 반해, 어떤 시점에 이르게 되면 더 이상 진행을 포기해야 하는가에 대해서는 정립된 바가 없다. 전격성 간부전에서 패혈증은 비교적 자주 발생하는 현상으로, 혈액 배양 검사에서 양성 소견이 보인다는 것 자체가 간이식의 절대 금기로 여겨지지는 않는다. 그러나 심한 폐렴이나 패혈성 쇽이 동반되는 등 활동성 및 진행성 감염의 증거가 있는 경우 이식의 진행은 중단해야 할 것이다.
전격성 간부전에서 두개내압상승의 병태생리는 아직 명확히 밝혀지지 않았다. 두개내압상승이 진행하게 되면 뇌간탈장에 이르러 전격성 간부전의 중요한 사망 원인이 될 뿐 아니라, 이식 후 신경학적 회복에도 영향을 미치게 된다. 두개내압상승을 반영하는 임상적 징후나 다른 비침습적 검사 방법으로 환자의 신경학적 평가를 하는 것은 아직 불완전한 방법으로 받아들여지고 있다. 따라서 적극적인 침습적 두개내압 감시를 통해 적절한 뇌압 조절을 위한 보존적 치료를 제공하고 신경학적인 회복 및 이식 후 사망의 가능성을 예측하기 위한 시도가 계속해서 보고되고 있다. 구체적인 방법은 보고에 따라 차이가 있지만, 일반적으로 두개내압이 높거나(35에서 40mmHg 이상), 혹은 뇌관류압이 낮은(40mmHg 이하) 상태가 지속되면 완전한 신경학적 회복의 가능성이 낮을 것으로 판단하여 치료 방향을 결정하는 방법이다. 그러나 두개내압 감시 여부가 치료자의 판단에 실질적인 도움을 주고, 환자의 예후에도 차이가 발생하는지에 대해서는 논란이 있다. 전격성 간부전 환자 중 뇌관류압이 50mmHg 미만인 상태에서 2시간 이상 경과했던 환자가 신경학적인 회복을 보인 증례가 보고된 바가 있으므로, 검사 결과 만으로 치료 중단 여부를 판단하는 것에 의문이 제기되고 있다. 또한 최근의 후향적 다기관 연구 결과에 따르면, 332명의 환자 중 92명에서 두개내압 감시가 시행되었지만, 이식 후 단기 생존율은 85%로서 두개내압 감시 여부에 따라 차이를 보이지 않았다. 특히, 두개내압 감시를 시행받은 환자의 10%에서 뇌내 출혈이 발생하였으며, 2예에서는 이러한 합병증으로 환자가 사망하였으므로, 이러한 접근은 위험도를 고려하여 신중하게 시행되어야 할 것으로 생각된다.
전격성 간부전의 이식 대기 중 전간절제(total hepatectomy)의 유용성 또한 결론을 얻지 못하고 있다. 전격성 간부전에서 발생하는 두개내압 상승과 다장기 부전은 환자의 손상된 간에 의해 오히려 악화된다는 이른바 독성 간 이론(toxic liver theory)에 근거하고 있으며, 1986년 독일에서 처음 시도되었다. 환자의 상태가 악화되고 있지만 공여자가 나타나지 않는 경우, 전간절제를 하고 문맥-대정맥 단락술을 시행한 상태에서 일시적인 회복을 기대하고 간이식을 대기하는 방법이다. 일부에서 전간절제 후 환자의 혈역학적 상태와 두개내압이 개선되어 좋은 결과로 이어졌음을 보고하고 있다. 최근 유럽에서는 전격성 간부전 환자의 경우 대부분 2일 이내에 공여 간을 배정받을 수 있는 것으로 알려져 있다. 인체가 어느 정도의 무간기를 견딜 수 있는지에 대해서는 정확히 알기 어렵지만, 최장 60시간의 무간기 후에 간이식을 시행하고 신경학적인 회복을 보인 증례가 보고된 바가 있다. 그러나 인상적인 치료법으로 널리 소개되었음에도 불구하고 적절한 시행 기준에 대해서는 알려진 바가 거의 없으며, 성적에 대해서도 연구된 바는 매우 제한적이다. 이 방법을 최초로 소개한 독일의 하노버 그룹의 보고에서도 32명 중 10명 만이 2단계 간이식 수술을 거쳐 생존이 가능하였으며, 특히 장기기증이 부족한 국내의 현실을 감안하면 공여자가 끝내 발생하지 못할 가능성을 고려하여 신중하게 판단해야 할 것이다.
간이식 방법의 대안
전격성 간이식 환자의 이식 대기 중 사망은 우리 나라만의 문제는 아니며, 서구에서도 대기중 사망이 50%에 이르는 지역이 있는 것으로 알려져 있다. 공여자가 부족한 현실을 고려한다면, 생체간이식은 전격성 간부전 환자의 중요한 치료 대안이 될 수 있다. 생체간이식은 1992년 첫 증례가 성공한 이래, 소아에서 먼저 본격적으로 시행되었다. 전격성 간부전에 대한 소아 생체 간이식의 경우 장기생존율은 70%정도로 우수한 것으로 알려져 있다. 성인의 전격성 간부전에서도 2002년 좌간을 이용한 생체 간이식이 성공하였으며, 이후 우간을 이용한 이식 절편을 통해 60%에서 90%에 이르는 생존율을 보일 정도로 성적이 향상되었다. 최근의 비약적인 발전을 고려한다면, 응급 생체 간이식에 동반되는 기술적 문제는 상당 부분 해결할 수 있을 것이다. 그러나 응급 상태에서 진행하여 1-2일 이내에 시행 여부를 정해야하는 질환의 특성을 고려한다면 공여자에 대한 배려가 적절히 이루어질 수 있는지는 고려해야 할 문제이다. 일반적인 생체 간이식 공여자 검사는 정신과적, 윤리적 평가를 포함하여 통상 1주에서 2주의 기간이 소요된다. 응급 상황인 경우 12시간에서 24시간이면 생리 및 해부학적 평가를 위한 검사는 완료가 될 수 있다. 그러나 가족과 의료진의 다급한 태도와 환자의 위중한 상태는 그 자체가 잠재적인 공여자에게 강압이 될 수 밖에 없다. 공여자에 대한 배려와 윤리적인 문제에 대한 연구는 기술적인 문제의 비약적인 발전에 비해 아직 많이 부족한 실정이다.
동소성 부분 보조 간이식(auxiliary partial orthotopic liver transplantation, APOLT) 또한 1991년 전격성 간부전 환자에게 성공적으로 시행한 첫 증례가 보고된 이래 많은 주목을 받고 있다. 전격성 간부전에서 APOLT의 장점은 환자 자신의 간을 계속 보유한다는 것이다. 회복을 통해 자신의 간이 재생이 되어 이식 절편이 필요 없는 상태가 된다면 면역억제제의 중단이 가능하기 때문이다. 전격성 간이식에서 지금까지 보고된 APOLT 후의 생존율은 65-74%로서, 다른 이식 방법에 견줄만한 성적을 보이고 있다. 그러나 기술적 합병증, 균혈증, 재이식 및 신경학적 합병증이 다른 간이식 방법 보다 더 많이 발생한다는 보고가 있으며, 한 보고에서 12명의 환자를 대상으로 조사한 결과에 따르면 2명만이 생존 및 면역억제의 중단이라는 목적을 모두 이룰 수 있었다고 하였다. 전격성 간부전은 환자의 잔존 간기능이 불확실한 상태이기 때문에, 응급 상황에서 APOLT의 적응증을 판단하는 것은 쉽지 않은 일이다. 이 분야에 대해서는 앞으로 전향적 연구를 통해 보다 많은 발전이 이루어질 것으로 생각된다.
결 론
국내에서 발생한 전격성 간부전은 서구에서 보고되는 내용들과 몇 가지 측면에서 다른 양상을 보인다. 현재 전격성 간부전에 대한 연구를 주도하고 있는 미국과 영국에서 가장 흔한 원인은 아세트아미노펜 과량 복용으로서, 전체 환자의 약 50%를 차지하고 있다. 이에 반해 국내에서 보고된 증례들은 원인 불명이거나, 민간 치료제를 포함한 약물과 바이러스성 간염 등이 대부분을 차지하였다. 앞서 기술한 바와 같이, 전격성 간부전 환자 중 간이식이 필요하지 않은 환자를 선별할 수 있는 유용한 방법은 아직 없으며, 국내의 상황처럼 아세트아미노펜이 원인이 아닌 경우가 대부분인 경우에는 더욱 판단이 어렵다.
다른 한 가지 중요한 차이점은 생체간이식의 비중이 상당히 높다는 점이다. 언제 생체간이식을 준비해야 할 것인가, 그리고 최종 판단은 어떻게 결정할 것인가에 대한 근거는 아직도 부족한 것이 현실이다. 사체 혹은 생체 공여자가 선정되었다고 하더라도, 대기 기간 중에 환자의 전신상태가 심하게 악화되어 이식 후 회복을 기대할 수 없는 경우도 있다.
간이식의 단기 생존에 대한 기여는 우수한 것으로 알려져 있지만, 장기 예후, 특히 성장 지연과 인지 장애 등의 측면에 대해서 명확히 밝혀지지는 않았다. 또한, 경제적인 비용을 포함한 가족의 지지가 뒷받침되지 않으면 간이식의 진행이 어려운 것이 현실이다. 전격성 간부전 환자의 치료에 대한 지침, 특히 생체간이식에 대한 가이드라인과 데이터 축적을 위한 다기관 전향적 연구가 필요한 시점이다.
Korean Journal of HBP Surgery
Vol. 13, No 1, March
단일 기관에서 경험한 응급 간이식 환자의 생존율에 영향을 주는 예후 인자 분석
가천대학교 의학전문대학원 길병원 외과학교실 / 박성원 외5
서 론
전격성 간부전 및 만성 간경변의 급성 악화 등에서 간이식은 생명을 연장시킬 수 있는 가장 효과적인 치료가 될 수 있다.
응급 간이식이 필요한 경우, 뇌사 공여자가 부족한 국내 현실상 생체 간이식을 진행하는 경우가 많다. 그러나 적절한 생체 공여자가 없을 시 응급도의 기준에 따라 status I 혹은 IIA로 국립장기이식관리센터(Korean Network for Organ Sharing)를 통해 뇌사자 간이식 대기자 명단에 오르게 되고 우선적 배분을 받게 된다. 이들 수술의 성공은 사회적 공공자산인 뇌사자 장기의 효율적 배분이라는 또 다른 의미를 갖는다.
간부전의 진행은 황달, 복수, 출혈을 수반하는 응고장애 등 간 기능 자체의 악화뿐만 아니라 신기능 저하, 의식 변화, 호흡부전, 쇼크로 이어지는 다장기부전과 패혈증의 발생으로 사망에 이를 수 있다(3).
간이식의 성공은 이식편의 상태뿐만 아니라 이식받는 환자의 수술 전 상태가 무엇보다도 중요하다. 임상적으로 많은 경우에서 응급 간이식을 결정해야 하는 순간에 간부전뿐만 아니라, 다장기부전이 동반되고 이는 이식 외과의가 수술 성공을 위해 해결해야만 하는 큰 난제로 작용한 다. 실제 간이식을 언제 시행해야 하는가에 대해서는 비교 적 많은 연구가 진행되었으나 어떤 시점에 이르게 되면 불 량한 예후를 갖게 되고, 어떤 지표나 임상 상황이 예후에 중요한 영향을 미치는가에 대해서는 아직 정립되지 않았다.
따라서 응급 간이식을 통해서만 치료 가능하다고 기대되는 환자에서 수술 전 객관적인 전신 상태 평가는 수술 성공과 생존율 예측에 있어서 중요한 기여를 하게 된다.
본 연구는 응급 간이식 수혜자들을 대상으로 수술 전 파악된 여러 임상적 변이를 분석하여 생존에 영향을 미치는 예후인자를 찾고자 하였으며, 또한 간질환 환자의 예후 평가 지표로 주로 사용되는 Child-Turcotte-Pugh (CTP), model for end-stage liver disease (MELD), model for endstage liver disease with incorporation of serum sodium (MELD-Na) 점수와 집중치료실 환자의 예후 평가를 위한 점수 체계인 Acute Physiology And Chronic Health Evaluation II (APACHE II), and Sequential Organ Failure Assessment (SOFA) 점수가 수술 후 사망률 예측에 있어 의미를 갖는지 분석하고자 하였다.
대상 및 방법
1. 대상
2005년 6월부터 2013년 5월까지 가천대 길병원 외과에서 생체 공여자로부터 부분 간이식을 받거나 또는 뇌사 공 여자로부터 전간이식을 받은 14세 이상의 급, 만성 간부전 환자 42명을 대상으로 분석하였다. 2013년 12월을 생존 기준 시점으로 하여 생존군과 사망군으로 구분하였다. 사망군은 수술 후 3개월 이내 사망한 자들로 국한되어 따로 장기 사망군과 구분 짓지 않았다.
만성 간부전의 원인 중 바이러스는 6개월 이상 B형 간 염 표면항원(hepatitis B virus surface antigen)이 양성으로 확인된 경우 만성 B형 간염에 의한 간경변증으로, anti-hepatitis C virus가 양성인 경우는 만성 C형 간염에 의한 간경변증으로 분류하였다. 간염 바이러스 표지자가 음 성이고, 약물 등 다른 원인이 없으면서 하루 80 g의 알코올 을 10년 이상 마신 음주력이 있는 경우는 알코올로 인한 간경변증으로 분류하였다. 감염 등의 간 외적인자 혹은 간 내 손상에 대한 2차적 반응으로 만성 간경변이 급속히 악화되는 상태로 황달, 응고이상이 복수, 간성뇌증과 동반 되어 4주 이내 진행되는 상태를 만성 간경변의 급성 악화로, A형 간염, 약물 등으로 인해 증상 발현 8주 이내 급격한 간세포 파괴와 뇌증, 응고장애 등이 나타날 때를 전격성 간부전으로 분류하였다.
2. 방법
본 연구는 의무기록에 의거한 후향적 분석을 시행하였고, 의무기록에서 사망이 확인된 경우 사망일까지의 기간을 생존기간으로 하였고, 연구 종료시점까지 생존한 경우에는 연구 종료시점까지 생존한 뒤 중도 절단된 자료로 정의하였다.
간이식 수술이 처음 의뢰된 시점과 수술 직전 CTP, MELD, MELD-Na, SOFA, APACHE II 점수를 각각 산출하였고, 각 시점의 점수 값과 두 시점 사이의 점수 변화량의 유의미성을 평가하였다.
또 평가 체계에 속해있는 개별 인자들의 유의미성을 판단하기 위해 단변량 분석을 하였고, 동반 이환된 주요 장기부전과 이를 교정하기 위해 쓰인 기계 호흡, 승압제 사용, 투석 등이 예후에 영향을 주었는지도 함께 알아보았다. 이후 단변량 분석에서 유의한 결과를 보인 인자들을 토대로 생존율에 영향을 주는지 다변량 분석을 통해 확인하였다.
각 점수 체계는 그 정의대로 항목별 결과값을 적용하였다. CTP score는 알부민, 빌리루빈, international normalized ratio (INR), 복수, 간성뇌증의 항목별 점수 합계를 사용하였다. MELD score는 Mayo Clinic에서 개발한 [3.8× loge (bilirubin, mg/dL)+11.2×loge (INR)+9.6×loge (creatinine, mg/dL)+6.4×(etiology, 0 if cholestatic or alcoholic, 1 otherwise)]공식을 이용하였고, MELD-Na score는 MELD score+ 1.59×(135–Na, mg/dL) (sodium의 기준값은 120∼135 mEq/L)으로 계산하였다.
주요 장기부전 상태를 평가하는 SOFA score는 호흡기계, 혈액응고, 간기능, 심혈관계, 신경계, 신장 기능의 6개 항목을 정상 0점부터 심각한 기능 부전을 의미하는 4점까지 구분하여 합산한다. 호흡기계는 동맥산소분압(partial arterial oxygen pressure, PaO2)과 흡기산소분율(inspired oxygen fraction, FiO2)의 비(PaO2/FiO2, mmHg)와 기계호흡의 사용 유무로, 혈액응고 상태는 혈소판 수치를(platelet ×103 /μL) 기준으로 간기능은 빌리루빈값을(mg/dL), 심혈관계는 평균 동맥압(mean arterial pressure, MAP) 혹은 dopamine 등 승압제 사용 유무를 기준으로 하고, 신경계는 Glasgow Coma Scale (GCS), 신장 기능 평가는 크레아티닌 (mg/dL) 혹은 하루 소변 배출량을 기준으로 삼았다.
APACHE II score는 집중 치료실에 입실하는 환자들을 대상으로 질병의 중증도 평가와 사망률 예측을 위해 입실 24시간 내의 12가지 생리학적 지표를 평가한다. 각 항목은 체온, 평균 동맥압, 동맥 산성도, 심장 박동수, 호흡수, 혈청 나트륨 수치, 칼륨 수치, 크레아티닌, 적혈구 용적률, 백혈구 수, GCS scale, 동맥혈 산소분압차에 연령과 만성질환에 따른 교정 수치값이 해당 항목이다.
3. 통계분석
CTP, MELD, MELD-Na, APACHE II, SOFA, 점수 체계의 구성 항목에 따라 단변량 분석의 경우, 범주형 자료에 대해서 는 Pearson chi-square test를 이용했고, 비범주형 자료에 대해 서는 Student t-test를 이용하였다. 다변량 분석으로 Cox proportional hazards regression model을 이용하였다.
다섯 가지 점수체계에 대한 사망률의 예측능을 비교하기 위해 각 지표별로 수용자작업 특성 곡선(receiver operating characteristic curve, ROC curve) 및 해당곡선 아래면 적(area under the curve, AUC)을 구했고, 각각 점수체 계에 따라 민감도와 특이도가 높은 cutoff point를 이용(Youden index)하여 민감도, 특이도, 양성예측도, 음성예 측도가 계산되었다. P값이 0.05 미만일 경우, 통계적으로 유의한 것으로 간주했다.
결 과
1. 대상환자 분석
전체 응급 간이식 수술 수혜자는 42명이었고, 이 중 남성 27명, 여성은 15명이었다. 평균 나이는 46.9세였고, 간부전의 원인 질환은 B형 간염이 가장 많았고, 그 다음으로 알코올성, 전격성 간부전 순이었다. 그 밖의 원인으로 비 알코올성 지방간염(nonalcoholic steatohepatitis), 윌슨병 (Wilson disease), 자가면역성이 각 1건씩 총 3건이었다.
간성뇌증은 West Haven criteria에 따라 단계를 구분하여 3단계 이상의 중등-심각한 의식 변화 환자가 24명 (57%)이었고, 도파민 등의 승압제 사용은 7명(17%), 호흡 부전으로 인한 기계 환기 유지는 8명(19%), 신기능 저하로 적용된 투석은 8명(19%)으로 동반 이환된 장기부전 중 신경계통의 중증도 비율이 상대적으로 높았다.
다섯 가지 예후 평가 모델의 평균값은 표에 명시하였다 (Table 1).
2. 생존군과 사망군의 임상지표 비교, 분석
나이, 성별, 간부전의 원인질환, 이식편의 종류 및 첫 의 뢰에서 수술까지 대기 시간은 통계학적으로 유의한 차가 없었다.
GCS 점수는 생존군에서 12±4, 사망군에서 9±5로 유의한 차이를 보였다(P=0.023). 또 빌리루빈은 생존군 26.3 ±14.6, 사망군 17.6±10.3이고 P=0.043으로 유의했으나 오히려 생존군에서 높은 값을 보였다. 그 밖에 체온, 평균 동맥압, 심박동수, 호흡 수, 동맥혈 산성도, 알부민, INR, 크레아티닌, 나트륨, 혈소판, 백혈구 수치 상에서 유의한 차이는 없었다. 수술 전 장기부전에 대한 교정을 위해 실 제 임상적으로 적용이 된 기계 호흡, 승압제, 혈액투석의 치료 여부가 생존율에 영향을 주는가에 대해서는 기계 호 흡(P=0.017)과 승압제(P=0.047)의 사용이 사망군에서 유 의하게 높은 비율을 보였다(Table 2).
3. CTP, MELD, MELD-Na, SOFA, APACHE II 분석
생존군과 사망군의 수술 직전 평가한 체계별 점수는 표 3에 기술한 바와 같고, 이 중 SOFA 점수(P=0.007) 및 APACHE II 점수(P=0.020)가 유의한 차이를 보여주었다. 또한 간이식 대기 시간을 고려해 첫 의뢰 시점과 수술 전 재평가한 항목별 점수 변화 추이를 분석해봤을 때에는 SOFA 점수가 유일하게 의미 있는 차이를 보여주었다 (0.7±2.4 vs. 2.9±3.2, P=0.025) (Table 3).
4. SOFA를 이용한 동반된 장기부전에 대한 분석
SOFA 점수 체계를 보다 자세히 분석하여 동반 이환된 장기부전 상태와 생존율 간의 의미를 알아본 결과, 이환된 장기부전 갯수는 생존군과 사망군이 각각 1.6±0.8, 2.4± 0.8로 유의한 차이를 보였다(P=0.005). 이를 다시 중등도 에 따라 장기부전 지수 3점 미만의 경도와 3점 이상의 중증 장기부전 동반의 차이가 생존율에 주는 영향을 분석한 결과 신경계(GCS, P=0.011)와 심혈관계(MAP, P=0.014)에서 생존군이 사망군보다 중증도가 낮은 유의한 차이를 보였다. 그러나 호흡계의 경우, 호흡부전으로 인한 기계환 기 적용을 할지라도 동맥혈 가스 분석검사 상 동맥 산소 농도 대비 흡입 산소 농도(PaO2/FiO2) 값이 200 이상으로 보정되었을 경우 3점 미만의 경증으로 분류되는 기준 때 문에 중증 해당 환자가 없었다(Table 4).
5. 생존에 영향을 주는 인자에 대한 다변량 분석
단변량 분석에서 생존군과 사망군에서 유의하게 차이가 있었던 지표들에 대해 다변량 분석을 시행한 결과, 역시 SOFA (hazard ratio [HR], 0.69; 95% confidence interval [CI], 0.53∼0.91; P=0.008)와 bilirubin (HR, 1.08; 95% CI, 1.01∼1.16; P=0.022)이 생존율에 유의한 영향을 주는 것 으로 나타났다(Table 5).
6. ROC curve를 이용한 각 체계별 예측 정확도
각 점수 체계별 예후 예측능을 비교하기 위해 ROC curve 를 구한 결과, SOFA와 APACHE II에서 통계학적 유의성을 확인하였고(Fig. 1), cutoff point를 이용하여 민감도, 특이도, 양성예측도, 음성예측도, AUC를 비교한 결과는 Table 6에 보여주었다. SOFA는 AUC 0.73으로 중등도의 정확한 검사 수치로 확인되었고, APACHE II는 AUC 0.69로 덜 정확한 검사 수치로 구분되었다. 두 체계 모두 민감도와 특이도가 0.8 미만으로 상대적으로 낮게 평가되었다(Table 6).
고 찰
급성 혹은 만성 간부전의 급성 악화 환자에게 가장 효과적인 치료는 간이식이다. 그러나 공여자의 수가 수혜자에 비해 현저히 적기 때문에 합리적이고 정확한 방법으로 이식 대기자의 우선 순위를 결정해야 하고 이를 위해 객관적인 평가 기준이 필요하다.
본 연구에서는 간경변 환자의 예후 예측에 흔히 쓰이고 있는 CTP, MELD, MELD-Na, SOFA, APACHE II를 기반으로 하여 간이식 환자의 예후에 영향을 줄 수 있는 지표 와 임상적 상태를 확인하고자 하였다.
일반적으로 수술 예후에 영향을 주는 환자의 나이, 변인, 수술 대기 시간은 분석 결과 양 군에서 유의성이 없었다.
수술 전 평가 한 각 점수 체계 중 간부전 정도를 평가하 는 CTP, MELD, 그리고 MELD-Na에 비하여 전신 상태를 종합하는 SOFA와 APACHE II에서 생존군과 사망군 간의 유의한 차이를 확인할 수 있었다. 그 차는 임상 지표로 GCS와 실험실 지표인 빌리루빈이었다. 또, 환자에게 이환 된 장기부전을 교정하기 위한 기계호흡 유지와 승압제 사용이 의미 있는 차이를 보였다.
간 기능 상태를 대변하는 빌리루빈은 생존군에서 오히려 높았는데 HR 1.08인 것을 고려할 때 그 값이 높더라도 또 다른 변숙 생존에 더 큰 영향을 줄 수 있다고 생각해볼 수 있다. 그 값을 SOFA의 구성 지표에서 찾아볼 수 있는 데, SOFA 점수는 당초 예후 예측을 위해 고안되었기 보다 다장기부전으로 인해 사망하는 중환자에서 장기부전의 경중을 제시하는 기준으로 고안되었지만, 이후 패혈증뿐만 아니라 외상이나 중증 심혈관 질환자 및 간경변 환자들의 예후 예측에도 도움이 된다는 연구들이 보고되었다. 예컨데 Cholongitas 등이 128명의 간경변 환 자들을 대상으로 CTP, MELD, APACHE II, SOFA 등의 지 표들을 비교하였을 때 단기간 사망률 예측에 있어 중환자실에 입실하고 48시간 이후에 계산된 SOFA 점수가 가장 우수하다고 보고하였다.
본 연구에서도 GCS 수치가 생존군에서 유의하게 높은 값을 보였고, 수술 전 SOFA, APACHE II의 유의한 차이는 앞서 언급한 간 기능 자체보다 동반 이환된 주요 장기부전 상태가 예후에 더 크게 작용할 수 있다는 해석에 무게를 실어주는 척도이다.
더욱이 의뢰 시점에서 수술 전까지 SOFA의 변화량과 SOFA의 구성 지표를 중증도에 따라 세분하여 분석한 결과에서도 비슷한 맥락을 보여주었다.
또 이들 장기부전 상태 교정을 위해 기계 호흡 적용이나 승압제 사용이 사망군에서 유의하게 높게 나타난 점도 이러한 분석을 뒷받침할 수 있는 근거가 되겠다.
미시간 대학의 Child와 Turcotte이 1964년 발표한 CTP 점수 체계는 1972년 Pugh 등이 간경변 환자의 식도정맥류 출혈에 대한 수술적 치료에 관한 연구 발표로 수정되었고 이후로 비교적 간편한 계산을 통해 현재까지 간경변의 예후 판정을 위해 널리 쓰여져 왔으나 해당 항목 중 복수와 간성뇌증의 정도 평가에 대한 객관화가 어렵다는 단점이 지적되어왔다.
본 연구에서도 간성 혼수 수준은 양 군에서 통계학적으로 유의한 차이를 보여주지 않았지만 보다 객관화한 GCS 점수는 의미 있는 차이를 보여준 것은 환자의 의식 수준이 예후에 영향을 줄 수 있다는 생각을 해볼 수 있는 점이다. 환자의 혈압과 승압제의 사용도 두 군에서 유의한 차이를 보였는데 앞서 심박동 수는 P=0.057로 유의한 범위를 약간 벗어났지만 사망군에서 높은 값을 보였고 환자의 심 혈관계 상태도 수술 시 주의 깊게 고려할 사항이 될 수 있겠다.
같은 맥락으로 여러 연구에서 집중치료실에 입실한 간부전 환자의 사망률 예측을 위해 간에 특성화된 CTP 점수 와 병인과 관계없이 일반적인 예후 분석을 한 APACHE 점수를 비교하여 APACHE 점수가 CTP 점수보다 우수하다고 보고되었다.
다만, 본 연구가 단일 기관에서 적은 수의 환자군을 대상으로 후향적 연구를 했다는 제한점이 있지만 간부전 환자들에게 간이식이 다른 치료보다 우수한 방법이라는 점 과 더불어 그 수요가 급속히 늘어가는 때에 예후 예측은 무엇보다 중요한 사안이고 이를 위한 연구가 더 많이 필요 하다는 사실을 간과할 수는 없다.
본 연구의 분석에 앞서 생각해봤던 예후에 영향을 주는 인자와 그 시점을 기존 연구 대부분이 실험실 지표와 상관 관계가 높은 점수 체계를 이용해 왔으나 의식의 변화, 승압제를 필요로 하는 혈역학적 변화와 같은 의학적 상태도 예후에 중요한 척도가 될 수 있을 것이다.
결국 본 연구와 같은 결과가 기존에 알려진 예측인자뿐 아니라 더욱 정교하게 보완된 예측인자 발견에 기여를 할 수 있다는 점에서 의미가 있겠다.
결 론
전격성 간부전과 만성 간경변의 급성 악화에서 가장 효과적인 치료는 간이식으로 알려져 있다. 이들에게 응급 간 이식 시행 시, 간 기능 상태뿐만 아니라 주요 장기부전의 동반 유무가 수술 성공 및 생존율에 영향을 미치므로 이에 대한 정확한 평가가 중요하다.
J Korean Soc TransplantㆍDecember 2014ㆍVolume 28ㆍIssue 4
응급 간이식을 받은 전격성 A형간염 환자의 임상양상 : 다른 원인에 의한 급성 간부전 환자와의 비교
카톨릭대학교 의과대학 내과학교실, 외과학교실 / 김진동 외9
서론
최근 수년 간 급성 A형간염의 발생율은 비약적으로 증가하고 있어, 질병관리본부 연간 통계에 따르면 2006년 2,081명, 2007년 2,233명, 2008년은 7,895명이었다. 급성 A형간염의 1% 미만에서 전격성 간염 혹은 급성 간부전이 보고되는 바를 고려할 때, 현성 A형간염의 증가에 따른 전격성 A형간염 환자 수의 증가를 예상할 수 있다. A형간염은 일반적으로 대중치료로 호전되고 비교적 안정적인 질환경과를 밟지만 급성 간부전을 동반할 경우 예후는 불량하여 40~50%의 환자는 사망하거나 간이식을 받게 된다. 그러므로 급성 간부전의 임상 양상을 보이는 현성 A형간염 환자에서 자발 생존 혹은 악화에 대한 빠른 예후 예측은 임상적으로 중요한 문제이다.
이에 저자들 응급 간이식이 필요했던 급성 A형간염 환자의 임상 양상을 분석하고, 그 특성을 다른 원인에 의한 급성 간부전 환자와 비교하여 알아보고자 하였다.
대상 및 방법
1. 대상
2007년 12월부터 2009년 5월까지 급성 간부전으로 의뢰되어 입원한 환자를 대상으로 하였다. 급성 간부전의 원인 규명을 위해 과거력, 약물 복용력, 여행력, 음주력, 가족력을 구체적으로 문진하였고, 혈청검사를 통해 B형간염 표면항원, B형간염 표면항원에 대한 항체, B형간염 핵심항체에 대한 lgM 항체, B형간염바이러스 DNA, C형간염바이러스에 대한 항체, C형간염바이러스 RNA, 엡스타인바이러스에 대한 lgM 항체, 거대세포바이러스에 대한 lgM 항체, 자가면역항체, 24시간 요 구리배출량, 세룰로플라스민 수치 등을 확인하여 기타 간질환의 가능성을 배제하였다. 급성 A형간염의 진단은 혈청 내 A형간염 바이러스(HAV)에 대한 lgM 항체의 양성 유무를 효소면역측정법이나 방사면역측정법을 통해 확인하였다.
급성 A형간염에 의한간부전의 경우 이식 시점에 동일한 기준이 없어서, 본 이식센터로의 전원 이후 간기능 및 간성뇌증의 악화로 인해 비가역적 뇌부종 및 사망이 임박하여 간이식 이외의 방법이 없다고 판단되는 환자에 대해 본원 이식센터 협진팀이 이식의 적절성을 협의한 후 국립장기이식관리센터의 승인을 받아 간이식을 시행하였다. 모든 환자는 나이 기준 이외에는 국립장기이식관리센터 응급도 1(18세 이상의 전격성 간부전 환자로7일 이내에 간이식을 받지 않으면 생명연장이 희망이 없는 상태)에 해당했다.
2. 방법
급성 A형간염에 의한 간부전으로 의뢰된 환자는 총 14명이었고, 이 중에서 1명은 자발적으로 회복되었으며, 2명은 사망, 11명은 간이식을 시행받았다. 같은 기간 동안다른 원인의 급성 간부전으로 간이식을 시행받은 환자는 10명이었다(독성 간염 4명, 원인불명 6명), 급성 간부전과 급만성(acute-on-chronic) 간부전의 구분이 어려웠던 B형간염 표면항원 양성인 14명의 환자는 배제하였다(그림 1).
대상 환자들의 의무기록, 실험실검사, 적출 간의 병리검사 결과를 후향적으로 분석하였다. 문진 및 실험실검사 결과에 따라 환자를 급성 A형간염에 의한 간부전(HAV군)과 다른 원인에 의한 간부전군(non-HAV군)으로 나누어 임상 양상, 검사 결과, 병리학적 특성을 비교하였다. 또한, 입원시 검사 소견과 임상 양상에서 계산된 Child 점수, Meld for endstage liver disease(MELD) 점수, King's College의 간이식 기준, 미국간학회 급성 간부전 연구회의 A형간염 예후지표(ALFSG index)를 확인하였다.
본 기관에서는 간부전 환자의 중환자실에서 간성뇌증 및 신경학적 변화를 1시간 간격으로 확인하여 변화양상을 관찰, 기록하였다. 간성뇌증은 일반적으로 통용되는 기준에 따라 등급을 나누며, 본 연구에서는 의무기록에 기재된 간성뇌증과 신경학적 변화를 확인하였다. 급성 간부전은 이전에 만성 간질환의 과거력이 없는 환자가 8주 이내에 prothrombin time intemational normalized ratio(INR) 1.5 이상의 응고장애와 간성뇌증의 징후를 보이는 경우로 정의하였다. 급성 신손상(acute renal injury)은 입원 시 혈청 크레아틴 수치가 기저치의 2배 이상 상승 혹은 사구체여과율이 50% 이상 감소, 또는 12시간 요 배출량이 0.5ml/kg/시간 미만으로 감소하는 경우로 정의하였다.
3. 통계 분석
통계 처리는 Statistical Package for Social Science for Window version 14(SPSS Inc., Chicago, IL, U.S.) 프로그램을 이용하여 연속 변수의 비교에는 Mann-Whitney U test를 이용하였고, 빈도 변수의 비교에는 Fisher's exact test를 시행하였다. 전원 당시 검사 겨러과와 이식 직전의 검사 결과의 변화를 확인하기 위해 Wilcoxon 부호순위 검정을 시행하였다. 각종 검사 결과 및 예후 점수와 임상 양상의 진행 기간 사이의 관련성 확인을 위해 Spearman 상관분석을 시행하였다. 수치는 기술 통계를 통해 중앙값(범위)으로 제시하엿고, P값이 0.05 미만인 경워를 통계적 유의성이 있는 것으로 판정하였다. 아스파르테이트아미노전이효소(AST)와 알라닌아미노효소(ALT)의 검출 상한치는 5,000 U/L로, 그 이상의 값은 5,000 U/L롸 간주하였다.
결과
1. 대상 환자의 특성(표 1)
급성 간부전으로 응급 간이식을 시행받은 21명의 환자 중 남자는 4명, 여자는 17명이었고, 나이의 중앙값은 37세(범위: 15~65세)였다. HAV와 non-HAV 두 간부전군 사이의 성별과 연령의 차이는 없었다(P=0.173, 0.586). 두 군 모두 만성 간질환의 과거력은 없었으며, 기저질환으로 HAV군에서 1명이 궤양성 대장염으로 azathioprine을 내원 전 9개월간 복용하고 있었고, non-HAV군에서 재생불량성 빈혈과 프로락틴선종을 진단받은 환자가 각각 1명씩 있었다. 환자들에게 주당 알코올 40그램 이상이 유의한 음주력은 없었으며, 각 군에서 2명씩 내원 2개월 이내에 국내 여행력이 있었다.
2. 간성뇌증, 간외 증상 및 기타 임상 양상(표 2)
환자가 첫 임상증상을 자각하여 본원에 의뢰되기까지의 기간은 HAV군 5일(범위: 3~14일), non-HAV군 15.5일(7~39일)이었고(P<0.001), 의뢰 후 이식까지의 소요 시간은 HAV군 38시간(범위: 11~88시시간), non-HAV군 107시간(37~432시간)이었다(P=0.002). 첫 임상증상 자각부터 이식까지의 기간은 HAV군 7일(범위: 4~15일), non-HAV군 22.5일(1~50일)이었다(P<0.001). 첫 임상증상 발현부터 간성뇌증 발현까지의 기간은 HAV군 5일(범위: 4~13일), non-HAV군 20.5일(7~42일)이었다(P<0.001). 전원 초기에 Ⅰ등급 이상의 간성뇌증을 보인 환자는 HAV군은 7명(63.6%), non-HAV군은 5명(50%)이었고, 이식 직전까지 가잔 악화된 간성뇌증의 등급은ⅠⅡⅢⅣ 등급이 HAV군에서 각각 0, 1, 4, 6명, non-HAV군에서 1, 3, 4, 2명으로, Ⅲ 등급 이상으로 진행된 간성뇌증을 보인 환자는 HAV군은 10명(90.9%), non-HAV군은 6명(60%)이었다(P=0.149).
급성 신손상은 HAV군에서 7명(63.6%), non-HAV군은 1명(10%)이 동반되었고(P=0.024), 24시간 요 배출량이 500 mL 미만인 핍뇨성 신손상은 HAV군에서 5명, non-HAV군에서 1명이 확인되었다. 급성 신손상을 보인 모든 환자는 치료로서 연속적 신기능대치요법으라 시행받았으며, 연속적 신기능대치요법의 평균 기간은 6일(2~12일)이었다.
HAV군의 2명(18.2%)에서 간외 징후가 확인되었는데, 용혈성 빈형 1명, 원인불명의 빈혈과 혈소판감소증이 1명에서 나타났고, 모두 이식 전후로 발견되어 퇴원 후 호전 되었다.
3. 검사실 소견(표 3)
전원 장일에 시행한 검사 소견 중 HAV군의 혈중 헤모글로빈, AST, ALT, 크레아틴 수치가 non-HAV군에 비해 유의하게 높았으며(각각 P=0.005, 0.001, <0.001, 0.010), 빌리루빈 수치는 non-HAV군에서 높았다(P=0.003). 두 군 간 백혈구, 혈소판, 프로트롬빈시간, 알부민, 암모니아 수치의 유의한 차이는 없었다.
HAV군에서 본원 전원 당시의 검사 결과와 이식 직전의 검사 결과를 비교할 때, AST가 1,713(153~5,000) U/L에서 이식 직전 784(170~5,000) U/L로, ALT가 3,039(81~5,000) U/L로 유의하게 감소하였다(P=0.028). 프로트롬빈시간(INR)은 3.17(1.77~5.53)에서 이식 직전 2.53(1.48~4.62)이었고(P=0.098), 이외의 다른 검사 수치도 두 기간 사이에 유의한 변화는 없었다.
4. 병리 소견(그림 2)
적출 간은 육안 관찰에서 비교적 매끈하고 부드러운 표면을 보였으나 절단면에서는 진한 적갈색의 출혈 및 불규칙한 흠과 결절(granularity)이 동반된 괴사 소견을 보였다. 적출 간의 무게는 HAV군 1,237(543~1,633) 그램, non-HAV군 540(380~820) 그램이었다(P<0.001). 두 군의 환자 모두 조직 소견은 소엽구조의 파괴와 농축핵(pyknotic nuclei), 호산구성 세포질(eosinophilic cytoplasm)을 동반한 간세포의 괴사를 보였다. Non-HAV군과 비교하여 HAV군의 특징적 조직 소견은 없었다.
5. 각종 예후예측모델의 점수
Child 점수는 HAV군 11(9~14), non-HAV군 11.5(8~13)였고, MELD 점수는 HAV군 34(18~46), non-HAV군 27(22~41)로, 두 군 간에 유의한 차이는 없었다(각각 P=0.863, 0.197). King's College 의 간이식 기준에 부합하는 경우는 HAV군에서 1예(9.1%), non-HAV군에서 6예(60%)였다(P=0.024). HAV군에서 ALFSG index 2개 이상에 부합되는 경우는 3예(27.3%)였다.
6.HAV군에서 각종 검사 결과, 예후예측모델 점수와 간성뇌증
HAV군에서 내원 당시 간성뇌증의 단계에 따라 두 군(Grade 0~Ⅱ, Ⅲ~Ⅳ)으로 분류하였을 때 검사실 결과와 예후예측 점수의 유의한 차이가 없다(표 4). 초기 전신증상에서 간성뇌증이 발현되기까지의 시간에 따라 두 군으로 분류하였을 때, 간성뇌증이 발현되기까지의 시간 경과가 7일 이상인 군에서 7일 미만인 군에 비해 혈중 빌리루빈 수치가 높았던 것 이외에는 각종 검사실 결과와 예후 예측 점수의 유의한 차이는 없었다(표 5).
7. 이식 후 환자의 경과 및 예후
HAV군의 임상 경과는 이식 후 모두 호전되었으나, non-HAV 군에서 1예가 64일에 패혈증으로 사망하였다.
고찰
A형간염에 의한 간부전 환자의 예후에 대한 선행 연구에서 환자의 나이가 많거나, 기저 만성간질환을 가지고 있거나, 간성뇌증으로의 진행이 빠르거나, 여행력이 있었던 경우에 예후가 불량하였다. 다른 연구에서는, A형간염 바이러스의 혈중 RNA 농도가 낮거나 검출되지 않는 경우 및 빌리루빈 수치가 높을수록 factor V 수치가 낮았고, 환자가 사망하거나 이식이 필요했다. 미국 ALFSG의 연구에서는 4가지 인자, 즉 입원 시 혈청 크레아티닌 2.0 mg/dL 이상, ALT 2,600 U/L 이하, 기관 삽관의 필요, 혈압상승제의 필요 중 2가지 이상에 부합하는 경우 불량한 예후를 예측할 수 있었다. 국내 보고에서는 이식센터가 있는 3차 의료기관에 급성 간부전으로 전원된 A형간염 환자의 자발 생존율은 57.1%였으며, 간성뇌증의 등급이 독립적인 예후인자였다.
뇌부종(cerebral edema)과 두 개 내 출혈(intracranial hemorrhage)은 급성 간부전 환자의 가장 심각한 합병증이며, 뇌부종은 허혈성, 저산소성 뇌손상을 유발하여 환자가 급성 간부전에서 자발생존을 하더라도 장기간의 신경학적 결손(neurologucal deficit)을 초래할 수 있다. 뇌분종의 위험은 간성뇌증이 Ⅲ 등급일 경우 25~35%, Ⅳ등급일 경우에는65~75%로 증가하는 것으로 알려져 있다. 미국의 대규모 연구에서 간성뇌증 Ⅰ-Ⅱ등급인 급성 간부전 환자의 52%가 간이식 없이 3주간 생존한 반면, 간성뇌증 Ⅲ-Ⅳ 등급인 환자의 생존율은 33%였다. 이상의 내용을 종합할 때, 간성뇌증의 등급은 A형간염에 의한 급성 간부전 환자의 중증도 및 예후 판단에 중요하다.
현성 A형간염 환자의 예후인자를 규명하기 위한 가장 이상적인 방법은 다기관에 현성 A형간염으로 내원한 환자들을 대상으로 생존군과 사망군/이식군 간에 동일한 방법으로 확인된 여러 예후인자를 비교하는 것이다 .본 연구는 3차 의료기관으로 의뢰된 환자를 대상으로진행되어 일반적인 현성 A형간염 환자보다 임상적으로 위중한 가능성이 높고, 분석 대상 환자 수가 적었으며, 여러 교란변수에 대한 다변량 분석을 시행할 수 없어서 실제 임상상을 정확히 반영하지 않았을 가능성이 있다. 또한 객관적이고 통일된 이식 기준이 없는 상태에서 이식이 불필요했을 가능성을 배제할 수 없다. 그러므로 본 연구는 전격성 A형간염 환자에 대한 파이럿 연구로서의 의미를 가질 것이다.
다른 원인에 의한 급성 간부전으로 입원한 환자군과 비교한 본 연구에서, A형간염에 의한 간부전군의 중요한 임상적 특징은, 환자가 초기 황달 발현을 포함한 첫 임상증상을 자각하면서부터 간성뇌증이 발현되기까지 불과 중앙값 5일(범위: 4~13일)이 소요되는 초급성(hyperacute) 간부전의 경과를 보였다는 점이다. 이는 A형간염으로 인한 간부전의 경과를 보였다는 점이다. 이는 A형간염으로 인한 간부전의 경우 임상 양상의 악화가 급속도로 진행됨을 보여주며, 황달을 자각할 시점에는 이미 간성뇌증이 상당히 진행되었을 수 있음을 보여준다. 실제로 전원 시의 HAV군의 빌리루빈 수치는 7.4 mg/dL(범위: 3.4~34.9)로 비교군에 비해 낮았으며, 이식 직전까지 빌리루빈의 유의한 변화를 보이지 않았다. 입원 후 이식 전까지 프로트롬빈시간의 변화도 유의하지 않았으며, 간성뇌증의 악화는 프로트롬빈시간의 변화와 관령이 없었다. 또한 신선동결혈장 등의 수혈로 인해 프로트롬빈시간이 실제 환자의 간기능을 대변하지 못했다. 초기 전신증상의 자각부터 간성뇌증의 발현까지의 시간에 따른 소그룹 비교에서, 간성뇌증 발현까지의 기간이 7일 미만의 군보다 빌리루빈 수치가 높았던 것 이외에는 다른 검사실검사 수치의 유의한 차이도 없었다. 일반적인 A형간염의 임상 경과에서 증상기 이후에 황달기(icteric phase)가 뒤따르며, 추가 분석에서 첫 임상증상에서 본원에 전원되기까지의 기간과 빌리루빈 수치가 양의 상관 경향을 보인다는 점에서(r=0.598, p=0.052), 빌리루빈 수치 차이에 임상적 의의가 있다기보다는 환자 간 임상 경과의 차이라고 볼 수 있다.
적출 간 무게는 HAV 군에서 non-HAV군에 비해 무거워서 수축(shrinkage)이 적었다고 볼 수 있다. 이는 HAV군에서는 간부전의 진행 속도가 빨라 간세포의 수축이 적었을 가능성을 시사한다. 또한 HAV군에서 비교적 간 용적이 정상임에도 불구하고 간성뇌증이 빠르게 나타난 것으로 미루어 전격성 A형간염에서 보이는 간성뇌증은 면역기전과 관련된 반응의 일환이거나 일종의 독소물질(toxinmaterial) 등 다른 병리기전과 관련되어 있을 가능성이 있다.
급성 간손상은 다른 원인에 의한 간부전군보다 A형간염 간부전군에서 자주 동반되었는데(63.6% vs 10%, P=0.024), 이는 A형간염 간부전 환자의 악화에 일조하는 동시에 내과적 관리를 더욱 어렵게 하는 원인이 될 수 있음을 보여준다. 본원에서는 환자의 혈역학적 안정을 도모하면서 신손상을 관리하기 위하여 연속적 신기능대치요법을 이식전후로 총 5일(2~12일)간 적용하였고, 모든 환자에서 이식 후 신기능이 정상으로 회복되었다.
예후 평가 및 이식 적응을 위해 고안된 예후예측 모델(Child, MELD)의 점수느 두 군 사이에 유의한 차이가 없었다. A형간염 간부전군의 자료만을 분석하였을 때, 이식을 받은 환자를 대상으로 적용하였음에도 불구하고 기존의 이식 기준인 King's College 기준과 간부전 예측의 민감도와 특이도가 우수한 ALFSG 기준을 만족하는 환자의 수가 적었다(각각 9.1%, 27.3%), 이는 상기 두 가지 기준이 A형간염 간부전 예측의 관점에서, 전자는 예후예측 능력이 부족하고, 후자는 한국적 풍토에서 재 검정되어야 함을 시사한다. 국내 선행 보고에서도 A형간염 간부전 환자에서 King's College 기준에 부합하는 경우가 19%로 낮고, 자발생존군에 비해 통계적으로 유의한 차이가 없음이 확인되었다. 국내 A형간염 환자에서 급성 간부전 예측모델로서 ALFSG index의 유용성이 낮은 원인은 우선 대상 환자 수가 적고, 단일 기관의 연구라는 점을 들 수 있다. 추가로 HAV genotype나 혹은 바이러스 변이 등의 바이러스 요인(viral factor)이 원인이 될 수도 있고, 한국인의 면역반응이나 감수성의 차이 등 숙주 요인(host factor)의 차이가 잇을 수 있으므로, 국내 A형간염 환자의 분자생물학적 데이터와 면역학적 특성에 대한 후속 연구가 필요하다.
이상의 결과에서, 환자의 간기능검사 소견이나 기존의 예후예측모델의 점수는 간성뇌증의 악화를 민감하게 반영하지 못하였다. 그러므로 A형간염 으로 인한 급성 간부전 환자에서 검사 결과 및 예후예측모델 점수의 악화가 없거나 기존의 이식 기준에 부합하지 않아 이식을 미룰 경우 적절한 이식 시점을 놓쳐서 환자가 사망할 수 있다.
현재 추세로 볼 때 따라잡기(catch-up) 예방접종이 시행되지 않는다면 앞으로 국내 현성 A형간염의 발병은 2006년경부터 비약적으로 증가하였고, 1993년 이후 간이식을 시작한 본원의 자료에서도 전격성 A형간염으로 간이식을 시행한 경우는 2007년 12월 이후부터 불과 18개월 이내였다. 예방접종 권고에 따라 A형간염 발생 및 A형간염에 따른 간부전 환자가 감소하고 간이식을 시행받은 환자가 감소하는 미국의 통계 자료는 상기 추정을 뒷받침하는 증거가 된다.
이전의 단일 기관의 후향적 보고가 있었지만, 국내의 A형간염 환자의 예후인자 분석 및 이식 시기 결정을 위해서는 전격성 간부전의 동반 유무를 모두 수렴한 현성 A형간염 으로 혹은 입원하는 환자에 대한 전국적 다기관의 임상자료 종합 및 분석이 필요하다. 그리고 이를 통해 국내 상황에 적합한 전격성 A형간염의 예후예측모델을 개발함으로써 자발회복을 기대하다가 적절한 이식 시기를 놓치거나 반대로 불필요하게 간이식을 미리 시행하는 사례를 최소화하도록 해야겠다.
대상 환자 수가 적다는 제한점이 있으나 본 연구의 결론으로, 급성 간부전으로 간이식이 필요했던 A형간염 환자들의 경우 다른 원인의 급성 간부전 환자들에 비해 간성뇌증이 빨리 진행하였고 급성 신손상을 동반하는 경우가 많았다. 또한 급속한 간성뇌증의 진행은 실험실검사 소견과 예후예측모델의 유용성도 낮게 나타났다.l 따라서 국내 상황에 적합한 전격성A형간염의 예후예측모델의 개발을 위한 전국적 다기관 후속 연구가 필요하겠다.
대한간학회지 16권 1호, 2010
▶ 급성 신부전을 동반한 전격성 간염으로 발현하여 간이식을 시행한 A형간염 4예
synapse.koreamed.org/.../Data/.../0005KJHEP/kjhep-15-362.pdf
▶ 간이식센터가 있는 3차 의료기관에 내원한 전격 간부전 환자의 임상적 특징
대한간학회지 / 12권 1호 2006