원형탈모증 환자에서의 병리조직학적 등급과 임상적 예후와의 관련

[파페포포]

 원형탈모증 환자에서의 병리조직학적 등급과 임상적

예후와의 관련

김기호  ·  임정준  ·  이민수

동아대학교 의과대학 피부과학교실

서 론

원형탈모증(alopecia areata)은 두피에 하나 또는 그 이상의 원형 또는 난원형의 탈모반이 발생하는 질환으로，반흔을 남기지 않고 재발하며 때때로 치료에 잘 반응하지 않는 만성 염증성 모발질환이다. 원형탈모증의 원인은 아직 명확히 규명되지는 않았으나，원형 탈모반의 모낭에서 MHC class Ⅰ및 Ⅱ 분자가 관찰되고，유착분자(adhesion molecule)들이 비정상적으로 발현되어 자가면역질환으로 분류하는 경향이며，이외에도 유전적 및 정신 병리학적 요인이 관여하리라 추정된 다. 원형탈모증의 임상적인 분류는 저자들마다 다소 차이가 있지만，일반적으로 탈모반의 침범 넓이에 따라 분류하는데，두피의 50%이하를 침범하면 반상(patchy)탈모증，50%이상일때는 아전두 (subtotal)탈모증，두피 전체를 침범할 경우에는 전두(total)탈모증，전신 피부에서 탈모가 발생하면 범발성(universal)탈모증 등으로 나누는 방법을 사용하고 있다. 한편 원형탈모증을 조직학적 관점에서 분류하는 방법도 최근까지 꾸준히 시도되어 왔는데, 대부분은 단지 모발 성장 주기에 따른 분류이어서 탈모반의 침범 넓이에 따른 임상적 유형이나 유병 기간에 따라 탈모 부위에서 발생하는 총체적인 조직학적 변화를 반영하기에는 미흡하다고 생각된다．원형 탈모증은 자연적으로 회복되는 일부 환자를 제외하고는, 대부분의 경우에서 여러가지의 인자에 따라 치료 반응에 큰 차이가 있는 것으로 알려져 있는데，예후와 관련되는 인자로는 발병연령，탈모증 과거력，탈모반의 침범넓이，유병기간，아토피 동반 여부，탈모 발생 부위 등이 지적되고 있다. 본 연구는 원형탈모증 환자에서 이제까지 잘 알려져 있는 예후 관련 인자들외에 치료전에 시행하는 탈모반의 병리 조직 소견을 예후와 밀접히 관련되는 인자로 추가시킬 수 있는지를 확인하기 위하여 원형탈모증 환자의 생검 조직을 Uno와 Orecchia의 병리조직학적 분류법을사용하여 분류하고 치료후의 환자의 경과를 최소 4개월에서 최대 5년간 관찰한 결과를 분석하였다．

대상 및 방법

1. 대 상

저자들은 1993년 7월부터 1998년 8월까지 동아대학교 병원 피부과에 내원하여 치료를 시행한 원 형 탈모증 환자중에서 치료 시작 전에 조직생검을 시행하고 diphenylcyclopro-penone(DPCP) 면 역요법 등의 치료를 동일한 방법으로 장기간 시행한 22명의 환자들을 대상으로 하였다．

2. 방 법

모든 환자들은 치료를 시작하기 전에 탈모반에서 조직생검을 시행하고，발병연령，유병기간，탈모증의 과거력 및 치료력，탈모반의 침범 넓이 등을 포함한 임상 정보를 기록하여 경과를추적 관찰하였다．

임상적 유형은 탈모반의 침범넓이에 따라

1) 두피의 50%이하를 침범할때를 반상 원형탈모증，

2) 두피의 50%이상일때를 아전두탈모증，

3) 두피 전체를 침범한 경우는 전두탈모증，

4) 전신의 모발을 침범한 경우는 범발성 탈모증으로 구분 하였다．

병리조직 소견의 분류는 Uno와 Orecchia의 분류법을 따랐는데，모낭의 크기(micro-medium- large)와 모기질(hairmatrix) 및 모낭 하부 구조의 파괴 정도，모낭 주변부의 림프구 침윤 및 섬유화의 정도를 집중적으로 관찰하여 점수를 주어，제일 심한 병리조직 소견을 보인 경우를 제1형으로 하였고 가장 경미한 소견은 제4형으로 분류하였다．즉，제1형은 미세모낭(microfollicles)이 관찰되고 모발의 파괴나 모낭의 퇴화，모낭주위의 염증세포 침윤이 심한 경우이고，제2형은 미세모낭과 중등도 크기의 모낭(microfollicles and medium-sized follicles)이 함께 관찰되면서 모발의 파괴나 모낭의 퇴화.모낭주위의 염증세포 침윤이 심한경우，제3형은 중등도 크기의 모낭 (medium-sized follicles)과 모낭초의 섬유화성 퇴행(perifollicular fibrosis)등의 변화가 관찰될 경 우，제4형은 큰 모낭(large follicles)과 극히 경미한 변화밖에 없을 경우로 분류하였다(Fig.1).

 치료에 대한 반응은 모발의 재성장과 탈모반의 축소정도에 따라 4단계로 구분하였는데，탈모반 부위 전체에 성모(terminalhairs)의 재성장이 관찰되면우수(excenellt)，성모의 재성장이 관찰되지만 일부 탈모반이 남아 있으면 중간(moderate), 성모의 재성장이 빈약하거나 연모(vellus hairs) 의 성장만 관찰되면 빈약(poor), 모발의 재성장이 전혀 관찰되지 않으면 반응없음(no response） 으로 효과를 판정하였다．탈모반의 침범 정도와 병리조직 소견의 분류 외에 발병연령 및 유병기간을 포함시켜 환자의 종합적인 임상양상 과 치료 효과와의 관련성을 비교 분석하였다．

3. 통계적 분석

본 연구에서 병리조직 소견과 탈모반의 침범 넓이，치료효과와의 비교는 Fisher's exact test를 사용하였으며，병리조직 소견과 발병연령，유병기간과의 비교 및 치료 효과와 발병 연령과의 비교는 Wilcoxon 2-sample test를 사용하여 검증하였다．모든 자료는 통계 프로그램(SAS system for windows V.6.12, SAS Institute Inc., Cary, NC.)으로 분석하였으며，유의수준은 P-value 0.05 미만으로 하였다．

결 과

연구대상 환자는 총 22명(남자 12명，여자 10명)으로 연령 분포는 4세에서 52세까지였는데，10대가 12명으로 가장 많았고 10세 미만과 20대가 각각 3명씩이었으며 기타 4명은 30대 이후였다．발병 연령은 3세에서 52세까지였는데，10세 미만이 9명으로 가장 많았고 10대가 6명，20대가 3명，기타 4명은 30대 이후였다．유병 기간은 3개월에서 120개월까지였는데，48개월 이상이 9명으로 가장 많았고，12개월 미만이 8명으로 그 다음으로 많았으며，12개월 이상에서 36개월까지가 5명이었다．탈모반의 침범 넓이로 본 임상적 분류에서는 반상 원형탈모증 7명(31.8%), 아전두탈모증 7명(31.8%), 전두탈모증 6명(27.3%), 범발성탈모증이 2명(9.1%)이었다．치료로는 21명이 DPCP 면역요법을 시행하였으며，1명에서 triamcinolone의 병변내 국소주사를 시행하였다．4개월 이상 치료한후 치료에 대한 반응은 7명이 우수한 치료 효과를 보인 외에 7명이 중등도 반응，기타 8명은 빈약하거나 치료 반응이 없었다．이상의 조직학적 및 임상적 자료로 환자 들을 분류한 후 각각의 연관성을 분석하였다(Table 1).

 

내원 당시 탈모반에서 생검을 시행한 조직을 Uno와 Orec-chia의 분류법에 따라 관찰한 결과， 제1형이 10명, 제2형은 4명, 제3형이 8명이었고，제4형은 없었다．병리조직학적 소견에 따른제 1형의 평균유병 기간은47.5개월(3개월~120개월)이었으며, 제2형은 21.75개월(4개월~48개월), 제 3형은 28.13개월(4개월~60개월)로 조직학적 변화가 심한 제1형이 제2형이나 제3형 보다 긴 유병 기간을 가지는 경향을 보였지만，통계적 유의성은 없었다(P=0.448)(Fig. 2).

 

병리조직학적소견에 따른 제1형의 평균 발병 연령은 10.9세(3세~21세), 제2형은 15.25세(4세~41세), 제3형은 24세 (4세~52세)로 조직학적 변화가 심한 제1형으로 갈수록 발병 연령이 조기에 나타나는 경향을 보였지만, 통계적 유의성은 없었다(P=0.068) (Fig. 3).

병리조직학적소견에 따른 치료에 대한 반응은 조직학적 변화가 심한 제1형의 10명중 6명(60%)이 빈약 또는 반응 없음을 보였고, 조직학적 변화가 덜한 제3형의 8명중 6명(75%)은 우수 또는 중간을 보여 제1형이 제3형에 비해 치료에 대한 반응이 더 좋았으며，통계적으로도 유의하였다(P< 0.05)(Fig. 4).

치료 반응과 발병연령의 관계를 보면，우수를 보인 환자들의 평균 발병연령은 23.71세, 중간은 17세, 빈약은 6.4세, 반응 없음은 15세로 치료 결과 우수 또는 중간을 보인 환자들이 빈약 또는 반응 없음을 보인 환자들 보다 발병연령이 늦으나, 통계적으로 유의성은 없었다(P=0.538) (Fig. 5).

병리조직학적소견과 탈모반의 침범 넓이의 관계는 제1형인 환자 10명중에서 반상 원형탈모증이 2명, 아전두탈모증이 3명, 전두탈모증이 3명, 범발성탈모증이 2명으로서 뚜렷한 연관성이 없었고, 이 같은 경향은 제 3형 환자 8명(반상 원형탈모증 3명, 아전두탈모증 3명, 전두탈모증 2명)에서도 유사하게 나타났다(Fig. 6).

환자의 탈모반의 침범 넓이에 따른 반상 원형탈모증의 평균 발병연령은 11.86세, 아전두탈모증은 14.43세, 전두탈모증은 26.17세, 범발성탈모증은 10.5세로 환자의 탈모반의 침범넓이와 발병 연령과의 뚜렷한 연관성을 볼 수 없었다(Fig. 7).

 

고 찰

원형 탈모증의 공통적인 병리조직학적 소견으로는 급성 진행기 및 후기 성장기에서 모낭 주위의 림프구 침윤과 육아 종성 염증등이 지적되고 있고, 특히 급성기 탈모반에서는 3가지의 상이한 모낭 세포변성의유형, 즉 괴사(necrosis), 세포고사(apoptosis), dark cell transformation이 외측 모근초(out root sheath)의 각질형성세포, 정상 휴지기 모발, 모기질 각질형성세포, 멜라닌세포, 랑게르한스 세포, 진피 수지상세포에서 관찰되고, 그밖에도 진피 유두 상방의 모구(hair bulb)에서의 낭종성 변화가 관찰될 수 있다. 한편 장기간 지속되는 탈모반에서는 색소 실조증, 모발 연화증 (trichoma-lacia), 이물 조직 반응등이 관찰되는데, 그 밖에 외측 모근초로부터의 상피아 (epithehal buds)와 작은 구형돌출(ball shaped protrusion), 성장기 모낭의 감소 등이 보일 수도 있다. 대부분의 저자들은 원형탈모증이 침범한 성장기 모낭에서 하부모근초와 모구구조의 변성이 휴지기 모발로의 퇴행을 조기에 유발하고 그 다음으로 휴지기 모낭이 새로운 모발 성장 주기로 들어가는 것으로 생각하고 있는데, 이는 진피에서의 잠재적인 염증성 변화가 모발성장을 방해한다 는 사실을 간과한 의견일 수도 있다．즉, 진피에서의 모낭성장의 장애는 비정상적이고 위축성인 성장기 모발을 유발할 뿐만 아니라, 성장기 모낭의 축소화(miniaturization of the anagen follcles)를 초래한다．따라서 모낭 크기의 감소 및 진피에서의 잠재적인 염증성 변화를 고려한 병리조직학적소견을 등급화하는것은 치료를 포함한 원형탈모증의 예후를 결정하는 중요한 지표로 고려해 볼 수 있다．

원형탈모증의 치료로는 스테로이드의 경구 투여 및 병변내 주사, 국소자극제, 접촉면역요법, 광화학요법, mino-xidil의 국소도포등의 치료 방법이 있으며, 치료에 대한 반응도 다양하다. 이는 자가면역질환으로 제시되고 있는 원형탈모증에서 T세포와 모낭 각질형성세포에 의해서 비정상적으로 발현되는 HLA-DR 항원간의 상호작용을 조절하기 위한 목적으로 시도되고 있는 것이다．그 중 접촉 면역요법은 DNCB(dinitrochlorobenzene), DPCP, SADBE(squaric acid dibutvlester)등의 도포용 감작제를 사용하며, 최근에는 DPCP 접촉 면역요법이 가장 흔히 사용된다. DPCP의 작용기전은 아직 명확하지 않으나, 면역조절기능에 의한 것으로 생각이 되며, Happel 등은 지연성 과민 반응을 유발함으로써 비특이적 억제 T세포가 모낭주위로 침윤됨으로써 모낭을 파괴 하는 림프구를 억제 한다는 ??항원 경쟁(antigenic competition)?? 가설을 제시하였고, 또한 모낭 주위의 림프구 조성이 변화한다고 보고한바 있다.

지금까지 알려진 원형탈모증의 예후 인자에는 발병 당시연령, 유병기간, 탈모반의 침범 범위, 성별, 조갑의 변화, 아토피피부염의 동반, 치료에의 반응정도 등이 있다. 원형탈모증의 조직학적소견과 임상적 예후와의 관련성에 대한 연구들은 이전에도 있었는데, Headington은 원형탈모증의 병리조직학적소견을 급성기(acute hair loss), 만성기(chro-nic baldness), 전환기(partial telogen to analgen conversion), 회복기(normal recovery)의 네 단계로 구분하였지만, T세포의 침윤의 정도는 임상양상의 중증도와는 관련이 없었다고 하였다．Fanti 등도 원형탈모증의 병리조직학적소견을 확정된 탈모반 시기(established bald patch), 초기 재성장기(early regrowth), 휴지기(telogen), 반흔기(scarring)의 네 단계로 분류하였는데, 병리조직학적으로 반흔기인 환자들에서 치료 실패가 예견된다고 하였다．그러나 Headingtons과 Fanti 등의 병리조직학적 분류는 단지 모발 성장 주기에 따라 발생하는 미세한 병리적 현상에 착안한 것이고 치료에 대한 반응을 포함한 종합적인 임상적 예후의 척도로는 미흡 하다는 데에 한계가 있었다．Uno와 Orecchia는 치료에 불응하는 병변에서 병리조직학적으로 모낭 크기의 뚜렷한 감소와 성장기 모낭의 변성, 모낭 및 혈관주위의 림프구 침윤소견에 착안하여 총 23명의 환자들을 대상으로 모낭의 크기와 모낭과 모낭 주변부의 변 화와 정도에 따라 병리조직학적소견을 네 단계로 나누고 임상소견과의 관련성에 대해 연구를 시도한 바 있다．

제1형은 유병기간이 길고 치료에 대한 반응이 가장 나쁜 것으로 관찰되었고，제2형도 나쁜 반응을 보였으며，제3형은 제1형과 제2형보다는 치료 반응이 좋았으며, 제4형은 일부가 유병기간이 길었지만 치료 반응은 가장 좋았다．이와 반면에 조직학적 등급과 발병연령, 병리조직학적 등급과 탈모반의 침범 넓이와의 유의한 연관성은 없었다．이러한 연구 결과들로 저자들은 원형탈모증의 진행경과가 자연적으로 쉽게 회복되거나 치료에 잘 반응하는 가역적인 시기(reversible stage)와 이후 조직학적으로 모낭의 파괴와 모낭 주위 염증세포의 침윤등의 변화가 진행하는 결정적인 시기(critical stage), 그리고 결국 치료에 전혀 반응하지 않는 비가역적 시기(irreversible stage)로 진행되어 가는 전반적인 임상적인 경과로 추정한다．이는 원형탈모증 환자의 병리조직생검에서 관찰되는 미세 모낭이 성장기 모낭의 파괴에 의한 것이지 퇴행기 모낭으로 해석되어서는 안 된다는 것을 의미하기도 한다．본 연구에서 원형탈모증 환자들의 병리조직학적소견은 Uno와 Orecchia의 연구에서처럼 조직학적으로 진행된 제1형 병변은 덜 진행된 제3형에 비해 치료에 대한 반응이 더 나빴으며, 통계적으로 유의성이 없음에도 불구하고, 심한 병리조직학적소견이 임상적으로 오랜 유병 기간과 초기 발병 연령과 관련될 가능성도 보인다．그밖에도 치료 반응과 발병연령간에 다소의 연관성을 보였다．그러나 병리조직학적 등급과 탈모반의 침범 넓이간에는 연관성이 없었고, 탈모반의 침범 넓이와 발병 연령간에도 뚜렷한 연관성을 찾을 수 없었다 또한, 최근에 Freyschmidt-Paul 등은 85명의 DPCP로 치료한 원형탈모증 환자를 치료에 반응하는 환자군과 치료에 반응하지 않는 환자군으로 나누어 치료에 대한 반응과 관련되는 병리조직학적소견을 관찰하였는데，치료에 반응하지 않는 군에서 치료에 반응하는 환자군에 비해 보다 더 조밀한 모낭주위 림프구의 침윤이 관찰되는 조직학적소견을 지적하였다．

모낭의 축소와 모낭주위 섬유조직의 증식과는 관련성이 없었으며, 심한모낭의 파괴와 반흔은 관찰되지 않았다．따라서 이 연구결과는 얼핏보면 Uno와 Orecchia의 연구 및 본 연구와는 다른 것처럼 보이는데 이는 그들의 연구가 모낭크기와 모낭주위의 변화(염증세포 침윤，섬유조직 증식)를 종합적으로 참작한 병리조직학적 등급을 사용한 반면, Freyschmidt-Paul 등의 연구에서는 병리조직소견의 구성요소인 모낭 주위 림프구 침윤, 모낭주위 섬유조직 증식, 모낭의 크기를 각각 관찰한 데에서 그 차이가 기인한 것으로 보인다．특히 이같은 관찰 방법에서는 자칫 모낭의 크기 변화에서 휴지기 모낭이 포함되었을 수 있어 원형탈모증의 모낭 병변이 단순히 휴지기 모낭이 아니고 성장기 모낭의 축소화라는 관점에서 보면 미세모낭에서 더 심한 모낭 주위 염증세포의 침윤이 관찰되는 것이 당연히 예상되거나 아니면 모낭 주위의 염증세포 침윤에 의해서 모낭의 성장이 억 제되는 정도가 모낭 크기의 축소나 섬유조직의 증식 등의 비가역적 단계까지는 도달하지 않았을 가능성을 배제할 수 없다．이같은 추측은 본 연구에서도 치료에 반응하지 않는 원형탈모증 환자에서 반흔형성등의 소견은 관찰되지 않았지만 미세모낭의 형성과 모발의 파괴나 모낭의 퇴화, 모낭 주위의 염증세포 침윤이 두드러지는 소견 등으로 확인할 수 있었다．

결 론

1993년 7월부터 1998년 8월까지 동아대학교병원 피부과에 내원하여 치료를 시행한 19명의 원형탈모증 환자들을 대상으로 한 본 연구에서 환자들은 조직학적으로 제1형 병변은 탈모의 범위와는 무관하게 제3형에 비해 치료에 대한 반응이 나쁜 것을 보였으며, 임상적으로 오랜 유병 기간과 초기발병 연령과도 다소의 관련성을 보였다．따라서 원형탈모증에서 병리조직학적 단계는 이전에 보고되었던 유병기간, 발병연령, 치료에 대한 반응과 같은 예후 인자들과 함께 질환의 예후를 비교적 예측할 수 있는 것으로 보인다．즉 부가적인 예후 척도로서 치료전 두피조직 생검으로 병 리 조직학적 등급을 부여하는 것이 바람직하다고 생각되며 향후 더 많은 증례로 지속적인 연구가 필요하리라 생각된다．