논문 Coronavirus 2019 Infectious Disease Epidemic

[김상주(춘천)]

코로나바이러스 2019 전염병: 현재 상황, 우리가 할 수 있는 것과 바라는 것

Journal of Thoracic Oncology, volume 16, issue 4, P546-571, April 01, 2021

Open Access 출판일 January 07, 2021

https://doi.org/10.1016/j.jtho.2020.12.014

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초록 (Abstract)

중증 급성 호흡기 증후군 코로나바이러스 2(SARS-CoV-2)는 밀폐된 환경, 특히 에어컨으로 온도와 습도를 조절하는 환경에서 주로 에어로졸(미세 비말)을 통해 확산된다. SARS-CoV-2에 감염된 개인의 약 30%가 코로나바이러스 질병 2019(이하 COVID-19) 에 걸리며 그 중 약 25%는 입원이 필요하다. 의학에서 환자 또는 확진자(cases)는 병에 걸려 아픈 사람을 일컫는 개념이다. 하지만 이 팬데믹 기간 동안에는 SARS-CoV-2 중합 효소 연쇄 반응(PCR) 검사에서 양성 반응을 보인 사람들이 ‘확진자’로 간주되었다. 그 중 약 70%는 무증상이었는데 그들은 불필요한 불안을 느껴야 했다. 65세 이상의 비만, 당뇨병, 천식, 암 등의 질병으로 면역기능이 저하된 이들은 COVID-19로 입원하고 사망할 위험이 더 높다. 40세 미만의 건강한 개인이 COVID-19로 사망하는 경우는 매우 드물다. COVID-19로 인한 사망의 정의가 일관되지 않은 결과, COVID-19에 의한 사망률 추정치도 서로 다르게 나타났다.  벨기에의 경우, SARS-CoV-2 검사를 받지 않았어도 COVID-19와 일치하는 증상으로 사망한 모든 사람을 COVID-19 사망자 통계에 포함하였기 때문에 COVID-19 사망률이 100,000명당 154.9명으로 가장 높다. 미국의 경우에는 SARS-CoV-2 때문에 사망한 경우와, 단순히 사망 당시 SARS-CoV-2 양성 결과가 확인된  경우를 구분하지 않고 양성 반응을 보인모든 사망자를 COVID-19 사망률 통계에  포함시켰다. COVID-19가 사망의 보조 원인이 아닌 주요 원인인 경우에만 COVID-19 사망자 통계에 포함한 국가는 COVID-19 사망률이 더 낮다. 현재 수많은 치료법이 개발되고 있으며 빠르게 개선이 되리라고 예상되지만, 잘못된 정보로 인해 미국 인구의 약 50%만이 COVID-19 백신을 접종할 계획을 가지고 있다. 정확한 정보를 공유함으로써 의사, 건강 전문가 및 과학자들은 근거 없는 믿음과 불안을 해소하고, 감염을 줄이기 위한 공중보건 조치의 실행을 도우며, 아픈 이들에게 최상의 치료를 제공하는 데 중요한 역할을 할 수 있다. 본 논문에서는 이러한 문제들에 대해 논의한다.

키워드  SARS-CoV-2, COVID-19, 코로나 바이러스, COVID-19 전염, 전염병

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전염병의 기원과 초기 확산 (The Origin and the Initial Spreading of the Pandemic) 

현재의 전염병은 중화인민공화국 후베이성에서 가장 큰 도시인 우한에서 시작하였다. 2019년 12월 초, 중화인민공화국의 농촌 지역에서 한 사람이 WHO가 처음에  ‘2019년 신종 코로나바이러스’라고 명명한 새로운 코로나바이러스에 감염된 채로 우한에 도착하였다.[1] 코로나 바이러스 질병 2019 (COVID-19)의 원인이 되는 이 바이러스는 지금은 중증 급성 호흡기 증후군 코로나 바이러스 2 (SARS-CoV-2)라고 부른다.[2] 이 바이러스는 중화인민공화국에서 2019년 10월과 12월 사이에 사람들에게 감염된 것으로 보이지만, 인간에서 인간으로 효율적으로 확산될 수는 없었다. 그러나 2019년 12월 1,100만 명의 도시인 우한에서 바이러스가 돌연변이되어 다른 인간 숙주들에게 쉽게 퍼질 수 있게 되면서 질병의 확산 시작되었다.[3,4] 1월 23일 중국 정부는 우한을 폐쇄했지만 너무 늦은 조치였다. 설날 명절을 지내려고 약 500만 명이 우한을 떠났고 나머지는 도시가 폐쇄될 것을 알고 우한을 떠났다. 500만 명은 전염병 확산을 저지하기에는 너무 큰 규모의 이동이었다. 이 바이러스는 중화인민공화국으로부터 국제 항공 여행객을 통해 퍼졌다. 그 중 상하이 출신의 중국인 여성 한 명이 2020년 1월 22일 독일로 갔고 그 여성이 독일에 있는 동안 33세의 독일 남성이 감염되었다.[5] 독일이나 중화인민공화국으로부터 아마도 독립적으로 비행기로  SARS-CoV-2가 이탈리아 북부 롬바르디아 지역(아마도 항공 여행으로)에 도달하여 2020년 2월 18일 COVID-19의 첫 사례가 이탈리아에서 발견되었다.

     최근의 한 기사는 2020년 이전에 이미 이탈리아에서 SARS-CoV-2가 광범위하게 존재하였다고 주장했는데, 이 기사는 2019년 혈청 샘플의 항원항체검사 결과를 근거로 한다.[6] 그러나 그 기사에서는관련성 없는 바이러스성 항원과의 교차 반응으로 인한 위양성 결과를 배제할 수 없는효소 결합 면역 흡착 측정법(ELISA) 시험법을 적용한 문제가 있었다. 실제로 2019년 이탈리아 로마에서 수집된 비강 면봉의 중합효소 연쇄 반응(PCR) 평가를 기반으로 수행된 독립적인 연구[7]에서는 SARS-CoV-2 바이러스 시퀀스의 증거를 찾지 못했다. 22일 후인 3월 11일에는 총 1,028명의 환자가 SARS-CoV-2에 감염되어 롬바르디아의 중환자실(ICUs)에 입원했고 중환자실의 거의 모든 병상을 차지하게 되었다. ICU 환자 수용 역량이 포화된 이후에는 급성 환자들을 적기에 치료할 수 없게 되었으며 이는 보건 재앙과 같은 상황이었다. 의사들은 환자들의 생존 가능성을 높이기 위해 누가 ICU에 들어갈지 어려운 결정을 내려야 했다. 추가적인 문제는 특히 뇌, 심장 및 각종 암 관련 수술과 같은 중요한 선택적인 수술은 ICU 공간이 확보될 경우에만 가능하다는 것이었다. ICU 병상이 포화 상태에 가깝다는 점을 감안할 때, 선택적 수술은 중단될 수밖에 없었다. 치료의 적기를 놓쳐 죽게 된 환자가 증가하게 되었으며 이것은 바이러스성 전염병에 기인하여 추가적으로 발생한 죽음이다. 이러한 일들이 중화인민공화국의 우한, 이탈리아 및 기타 지역에서 일어났다.[8]

코로나바이러스 (Coronaviruses) 

코로나바이러스는 조류와 포유류에서 질병을 일으키는 원인이 되는 대규모의 관련 RNA 바이러스 그룹으로 구성된다.  계절병처럼 사람이 감염되는 주요 코로나 바이러스는 다음의 4 종류가 있다: (1) HCoV-HKU1, (2) HCoV-NL63, (3) HCoV-OC43 및 (4) HCoV-229E [9] 매년 발생하는 흔한 감기의 약 15% 정도가 이 바이러스로 인해 발생한다. 2002년에 이것들보다 더 위험한 코로나 바이러스가 중화인민공화국에서 발생하였다. 이 코로나바이러스는 SARS-CoV-1이며 말굽 박쥐에서 사향 고양이와 인간으로 전파되었다. 약 8,422명이 감염되었고 774명이 사망하였다.[10] SARS-CoV-1과 SARS-CoV-2 사이의 뉴클레오티드 유사성은 약 79%이다. 10년 후에 중동 호흡기 증후군 코로나바이러스(MERS-CoV)라고 이름이 붙여진 새로운 코로나 바이러스가 나타났다. 그것은 박쥐에서 유래하여[11,12] 낙타로 확산되고 그 후에 인간에게 전염되었다. MERS-CoV는 중동에서 여전히 발생하는 지역적 전염병이 되었으며 약 858명이 이 병으로 사망하였다.[13]

     인간이 박쥐 코로나바이러스에 감염된 것은 놀라운 일이 아니라 오히려 언젠가는 발생하였을 재앙이라고 보아야 한다. 베트남 메콩 삼각주 지역의 여러 시장에서 거래되는 박쥐는 코로나 바이러스에 감염된 것들이다.[14] Anthony et al.[15]은 박쥐들 사이에 존재하는 코로나 바이러스의 종의 수가 적어도 3204개라고 추정하였다. 이 예측의 정확성과 무관하게, 박쥐에게서 새로운 코로나 바이러스가 나타나 다른 종을 감염시킬 위험이 높다는 것은 분명하다. 코로나 바이러스가 박쥐로부터 인간에게 전염된 여러 에피소드가 발표된 바 있다.[16] 감염을 일으키는 또 다른 잠재적인 원인으로는 전 세계적으로 비료로 사용되는 건조 박쥐 배설물(소변및 대변)인 박쥐 구아노(bat guano)가 있다. 박쥐 구아노는 중국 전통 의학의 약재로 사용되며, 아마존(Amazon.com)의 식료품 및 미식가용 식품 리스트에서 1g에 USD $2.95에 판매되는 재료이기도 하다. 심지어 아시아에는 팔다리에 상처가 나면구아노를 바르는 민간요법도 있다. 미국의 대통령이던 필모어(Fillmore)는1850년 연설에서 "구아노는 미국 농업의 이익에 부합하며 그것을 적절한 가격에 수입할 수 있도록 미국 정부가 할 수 있는 가능한 모든 수단을 사용해야 한다”고 밝힌 바 있다.

     과학자들은 MERS-CoV 와 SARS-CoV-1 및 -2와 밀접하게 관련되어 있는 코로나바이러스를 구아노에서 발견했으며 구아노 농사를 짓는 농부가 감염된 기록이 적어도 하나 이상 보고되어 있다.[16] 요컨대 박쥐와 박쥐의 배설물에 인간이 광범위하게 노출되었음을 감안할 때, 몇 년마다 새로운 코로나 바이러스가 박쥐에서 인간으로 전염되는 것은 놀랄 일이 아니다.

임상 표본에서 SARS-CoV-2의 검출 (Detections of SARS-CoV-2 in Clinical Specimens)

COVID-19의 확산을 막기 위한 검사는 가장 민감하고 구체적인 방법을 통해 바이러스에 감염된 개인을 신속하고 정확하게 식별하는 것에 결정적으로 의존한다. 현재 가장 신뢰할 수 있고 자주 사용되는 방법은 비인두(또는 목) 면봉 또는 타액과 같은 상부 호흡기 시료를 이용하는 실시간 역전사-PCR(rRT-PCR) 검사법이다[17]. SARS-CoV-2 바이러스의 유전정보가 담긴 RNA (vRNA) 수준은 증상이 발현되기 2일 전과 발현된 후 4일 사이에 비인두(nasopharynx)와 인두 중앙부(oropharynx)에서 가장 높으며, 15 ~ 18 일의 기간 동안 검출 가능하다고 알려진다.[18,19,20] 기관지 폐포 세척액(bronchial alveolar lavage fluids)은 더 높은 정확도로 양성 결과를 확인할 수 있으나 널리 사용되는 방법은 아니다.[21,22] 타액 검사는 민감하고 시행 과정의 고통이 적어 비인두 및 기관지 검사를 대체하기에 좋으며, 간단히 빨대를 이용하여 시험관에 침을 흘리면 되므로 어린이의 검사에 특히 유용하다. SARS-CoV-2는 실온에 보관시 4일간 타액에서 생존할 수 있는데, 이를 위해 별도의 화학 물질을 첨가할 필요가 없고, RT-PCR 테스트 또는 바이러스 정제를 위해 실험실로 운반할 수도 있다(J. Lednicky, 미공개 관찰 연구 결과). 대변 샘플을 이용한 RT-PCR 검사는 상당 기간 동안 비감염성 바이러스성 입자를 전파시켰을 가능성이 컸으나 증상이 회복되어 이미 회복된 환자를 확인하는데 유용한 방법이 될 수 있다[18,20] 몇 가지 RT-PCR 시험 기법이 개발되었고 증폭의 표적은 SARS-CoV-2 env, N, S 및 RdRp 유전자의 검출과 같이 다양하다.[17] 미국의 질병통제예방센터(CDC)는 두 개의 검사법을 개발하였는데, 하나는 SARS-CoV-2 vRNA만을 테스트 하는 오리지널 버전이고, 다른 하나는 인플루엔자 A 및 B vRNAs 까지 감지할 수 있는 새로운 멀티플렉스 분석이다.[23] 다른 여러 제조 업체에서 개발된 7개의 상용 RT-PCR 진단 키트의 분석 및 임상 성능은 유증상 COVID-19 환자의 일상적 진단에 적합한 것으로 판단되었다.[24] 몇몇 연구팀은 또한 그들 자신들의 시험 기법을 개발하였는데, 예를 들어, 플로리다 대학에서는 J. Lednicky가 박쥐에서 베타 코로나 바이러스를 감지하기 위해 개발했었던 rRT-PCR 시험을 인간 및 환경 샘플에서 SARS-CoV-2 vRNA를 검출하는 다양한 연구 프로젝트에 사용하였다.[25,26] COVID-19을 가진 환자에서 채취한 인간 표본, 양성 대조군 SARS-CoV-2 vRNA 및 음의 대조군에 대하여 플로리다 대학 시험 방법을 사용하여 RdRp 유전자 서열의 검출을 위한 시험 실행한 결과가 그림 1에 도시된다.[27]

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그림 1. 비인두 면봉을 사용하여 COVID-19 환자에게서 채취한 시료의 SARS-CoV-2 vRNA rRT-PCR을 검출 결과. 환자 표본의 Cq 값은 25.84이며 양성 대조군은 31.97이다. 음성 대조군에서는 신호가 생성되지 않았다. Cq와 목표 증폭 사이에는 역관계가 있다. Cq가 낮을수록 RT-PCR에서 SARS-CoV-2의 양이 증가한다. 프라이머 설계가 SARS-CoV-2의 게놈 서열에 특이적이기 때문에 자주 사용되는 대부분의 RT-PCR 시험의 특이성은 100%이다. 그럼에도 불구하고 검출 감도는 RT-PCR 테스트마다 다르다. 증폭이 배경 형광을 초과하는 주기는 정량화 주기로 표현된다 (일부는 Cq로, 일부는 Ct로 지칭함). 이는 MIQE 가이드라인을 기반으로 rRT-PCR 결과를 보고하기 위한 새로운 표준화된 용어이다. COVID-19, 코로나바이러스 질환 2019; Cq, 수량 주기; Ct, 주기 임계값; MIQE, 정량적 실시간 PCR 실험을 출판하기 위한 최소 정보; RFU, 상대 형광 단위; rRT-PCR, 실시간 역전사-폴리머라제 연쇄 반응; SARS-CoV-2, 중증 급성 호흡기 증후군 코로나바이러스-2; vRNA, 바이러스 게놈 RNA.

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PCR 기반 검사는 활성 상태의 감염을 확인하지만, 혈청검사는 이전에 생성된  IgG 또는 진행 중인 감염 (IgM 및 IgG)를 검출하는데 사용된다. SARS-CoV-1에 감염되었던 사람들은 몇 년 동안 항체 중화 반응이 지속되었다. 재감염이 발생하더라도 일반적인 결과는 가벼운 질병이나 무증상이었다.[28] 또한, SARS-CoV-2에 대한 항체가 생성된 사람들은 질병의 재감염으로부터 보호되는 것으로 여겨졌다. 

     SARS-CoV-2 항체를 가진 사람들이 질병으로부터 안전하다면 그들은 안전하게 일상의 활동으로 돌아갈 수도 있고 경제 활동에 다시 참여하며, 이 질병에 취약한 사람들을 돌볼 수도 있다. ELISA 및 신속항원 간이검사와 같은 다수의 혈청학적 분석법이 SARS-CoV-2 항체를 검출하기 위해 개발되었다. 이들 분석 방법은 스파이크 단백질, 스파이크 단백질의 수용체 결합 도메인(RBD) 부분, 또는 SARS-CoV-2 핵단백질을 표적으로 할 수 있다. 이러한 검사 방법은 비교적 저렴하며 생물 안전 수준 2 실험실에서 처리될 수 있으므로 생물 안전 수준 3 실험실을 사용해야 하는 고전적인 바이러스 중화 분석법보다 바람직하다. 그러나, SARS-CoV-2에 대한 각 혈청학적 분석 방법의 민감도는 아직도 검증 단계일 뿐이다. Grandjean et al.[29]는 대부분의 상업적 ELISA 분석의 목표인 SARS-CoV-2 핵단백질 항체의 반감기는 52일에 불과하며, 스파이크 단백질의 경우에는 단지 82일 뿐이라고 보고했다. 따라서 ELISA 분석은 최근에 감염된 환자에게만 적용할 수 있는 검사법일 수 있다. Fenwick et al.[30]의 병행 논문에서도 비슷한 결론을 내렸는데, 핵단백질 항체가 사후 감염을 약화시켜 그 결과 감염된 집단을 과소평가하고 스파이크 단백질에 대한 항체를 사용하는 테스트가 더 민감하다고 보고했다.

감염 (Infections)

SARS-CoV-2의 감염자는 확진자(cases)로 불리는데, 확진자 또는 환자라는 용어는 일반적으로 아프고 치료를 필요로 하는 사람들을 말한다. 대신 현재의 전염병 기간 동안에는 이 용어가 증상이 나타나는 (감염된 사람들의 30% 정도임) 사람들이 아니라 SARS-CoV-2 시험에서 양성 결과를 받은 사람들을 의미했다. 이런 부정확한 용어 사용으로 혼란이 발생하였고 감염에 대한 불안이 커졌다.[31] 이 관점을 고찰하면 미국에서는 개방적인 성관계를 추구하는 사람들 중 대략 80%에서 90%가 일생 동안 인간 유두종 바이러스(HPV)에 감염되지만, 그들을 환자로 분류하지 않는다. HPV에 감염되었지만 무증상인 수백만명이 아니라, 매년 발생하는 34,800명의 인간 유두종 바이러스 관련 암 환자들이 바로 ‘환자’이기 때문이다.[32]

     테스트는 국가마다 또는 한 국가내에서도 지역마다 다르다. 어떤 곳에서는 많은 테스트를 수행하고 다른 곳에서는 아주 조금 수행한다. 중화인민공화국을 제외하고는 대부분 의료 서비스가 필요한 유증상 환자와 그들과 가깝게 접촉한 사람들에게만 테스트가 시행되었다. 무증상인 건강한 사람들은 대부분 테스트를 받지 않으므로, 대부분의 국가에서는 확진자로 불리는 감염자의 전체 숫자를 제대로 파악하지 못하고 있다.  2020년 12월 12일 현재, 전 세계적으로 약 7천만 건의 SARS-CoV-2 감염 사례가 보고되었는데, 대부분의 감염자는 무증상이고 증상이 없으면 검사를 받지 않는 경우가 대부분이므로 이 숫자는 실제 감염자의 일부에 불과할 것으로 보여진다. 양성 환자들이 종종 여러 번 테스트를 받기 때문에 퍼센트조차도 새롭게 진행되는 감염을 포함할 정도로 정확하지는 않다. 그러나 양성 검사자의 실제 숫자보다는 오히려 퍼센트가  전염병을 관찰하는데 더 관련성이 높다. 일부 지역에서는, 예를 들어, 발병 초기 단계 중국의 우한이나 롬바르디아, 미국의 많은 도시에서는 당국이 거의 독점적으로 입원을 해야 할 정도로 아픈 사람들만을 테스트했습니다. 이로 인해 이들 지역에서는 테스트를 임의적으로 건강한 지원자들에게 시행한 지역보다도 양성 퍼센트 비율과 또 그 중 입원이 필요한 COVID-19 케이스의 (여기서는 케이스라는 용어가 정확히 사용되었다) 퍼센트 비율도 훨씬 더 높았다. 

사망률 (Death Rates)

전염병 초기 때처럼 대부분의 양성 검사가 병원에서 이루어질 때 구한 사망률 값은 가장 심한 증상을 보이는 환자들의 비율로부터 계산되며 이 사망률은 약 70%가 무증상을 보이는 집단으로부터 계산한 사망률 값보다 더 높게 나온다. 미국에서의 최근의 감염자 수 기록을 보면 SARS-CoV-2 감염으로 사망한 사람들의 비율은 1% 이하이다. 이는 이전에 주로 병원에서 검사가 이루어질 때의 검사 결과를 근거로 계산한 사망률 값인 대략 5%에서 10% 보다 훨씬 더 작다.

     COVID-19에 기인한다고 판단되는 사망자의 수는 부정확하고 전반적으로 과대 평가되었다. 2020년 12월 12일 현재 COVID-19로 인한 사망자는 전 세계적으로 160만명이며 이 중 약 296,000명이 미국에서 발생한 사망자이다.[33] 이 숫자가 왜 정확하지 않은가? 전염병 시작 초기에는 COVID-19 사망자 수를 실제 사망자 수에 비교하여 과소평가 했을 수 있다. 왜냐하면 집에서 사망한 자들 또는 병원에서 사망했지만 SARS-CoV-2 테스트를 받지 않은 사람들이 있기 때문이다. 이와는 반대로 사망의 기본 병리학적 특성과 원인에 상관 없이 SARS-CoV-2에 감염된 모든 사람들이 COVID-19 사망으로 계산되었다면 사망자 수를 과대 평가하게 될 것이다.

     잘 작성된 부검 보고서를 보면 근본적인 사망 요인과 즉각적인 사망 요인을 구별하여 사망의 주 원인을 알 수 있다. 예를 들면, 비만과 당뇨(기여 요인)가 있는 중피종 (사망의 주요 요인) 환자가 병원 침대에 누워 있는 동안 기관지 폐염(사망의 즉각적인 요인)이 생긴 경우가 있다. COVID-19 사망자 수는 계산하는 방법에 따라 크게 변하리라고 쉽게 이해할 수 있다. 미국에서는 SARS-CoV-2 검사에서 양성 반응을 보이고 사망하는 모든 환자는 가지고 있던 기저 질환에 관계 없이 COVID-19 사망자로 계산된다. SARS-CoV-2 감염으로 사망했는지 또는 이미 말기 질환 상태에 있는 환자에게 SARS-CoV-2 감염이 기여 요인 또는 즉각적인 사망 원인으로 작용했는지 정확히 구별한다면 훨씬 더 사망자 통계가 정확해질 수 있다. 다른 질병으로 인한 사망자수 통계에 사용하는 기준을 적용하였을 경우 보다 현재 기준을 사용함으로써 미국 정부는 훨씬 더 높은 COVID-19 사망자 수 값을 보고하게 되었다.[34] 미국의 국립 보건원(the National Institutes of Health)에 해당하는 이탈리아의 Istituto Superiore di Sanità는 4942명의 사망 증명서를 조사했으며 COVID-19로 인한 사망자의 89%만이 실제로 이 질병으로 인한 것임을 알게 되었다. 그러나 그 조사에서는 COVID-19가 사망의 주요 요인인지 즉각적인 요인인지를 구별하지 않았다. 나머지 11%는 SARS-CoV-2 (주요(passenger) 또는 보조(cofactor)인자)에 감염된 사람들이 다른 요인으로 사망하였다.[35] 22명의 이탈리아 COVID-19 사망자들(그 중 4명은 합병증 없이 사망함)에 대한 부검 결과 보고서를 보면 COVID-19에 감염된 사람들이 죽는 이유는 COVID-19가 다발성 병리적 손상을 발생시켰기 때문이다. 가장 일반적인 중요 병리는 폐와 심장 혈관 시스템에서 발견되었고, 간, 신장, 비장, 골수 조직 손상 및 미세 혈관 손상 및 혈전증이 검출되었다.[36]

바이러스 감염, 전염 경로 및 감염의 창  (Viral Infection, Routes of Transmission, and Window of Infectivity)

SARS-CoV-2가 세포 내로 유입되기 위해서는 세포 표면 수용체인 안지오텐신(angiutensin) 변환 효소 2(ACE2)에  스파이크 단백질이 결합해야 하는데, ACE2는 상부 호흡기 상피 세포 및 II 형 폐포세포를 포함하는 몇몇 세포에 존재한다.[37,38,39] SARS-CoV-2는 감염된 사람들과 직접, 간접적 또는 가깝게 접촉하였을 때 입과 코 분비물 등을 통하여 전파될 수 있으며, 비말(>5 μm)과의 접촉, 비말핵(에어로졸, <5 μm) 흡입, 또는 아마도 배설물에서 유래한 공기 중 입자와의 접촉에 의한 감염이 가능하다.[40] 비말은 사람들이 말할 때 입에서 튀어 나오며, 큰 소리로 말하거나 노래를 할 때는 더 많은 비말이 튀어 나온다. 입에서 튀어 나온 비말은 1 ~ 3 피트 이내의 바닥이나 물체에 떨어지므로 사회적 거리 두기와 손 씻기를 권장하는데, 이것이 이론적으로는 가능하지만 이것이 감염을 일으킬 가능성은 희박해 보인다.[41] 대신, 대부분의 감염은 비말핵(다시 말하면 에어로졸)이 공기 중에 떠있을 때(즉, 부유 중일 때) 흡입하는 것과 관련이 있다. 창문이 닫혀 있고 에어컨(A/C)으로 온도를 유지하는 방에서는(습도가 낮음) 비말핵이 몇 시간 동안 떠 다닐 수 있다. SARS-CoV-2는 에어로졸 상태에서 적어도 16시간 동안 전염성을 유지하기 때문에 사람이 많고 밀폐된 공간 내에서는 감염의 리스크가 높다.[41,42] 창문을 열면 에어로졸이 빠르게 없어지고[43] SARS-CoV-2를 흡입할 위험이 줄거나 없어진다.[42,44]

     대부분은 아닐지라도 많은 SARS-CoV-2 감염자가 발견되지 않고 있다. Poletti et al.[45]은 5484명의 SARS-CoV-2 감염자를 조사하였는데 그 중 73.9%가 60세 미만이었고 무증상이었다(95% 신뢰구간[CI]: 71.8%-75.9%). 증상이 나타날 위험성은 연령에 따라 증가했다 - 60 세 이상의 감염자 가운데 6.6%는 중증의 증상을 경험하였고, 남성의 위험도가 훨씬 높았다. COVID-19가 발병되었는지 여부와 관계 없이 감염자들은 바이러스를 퍼뜨릴 수 있다. 감염자가 바이러스를 퍼뜨릴 수 있는 기간, 소위 ‘감염의 창(infectivity window)’을 정확히 파악하기는 어려웠다.[46] (그림 2). He et al.[47]은 77명의 전염성 있는 감염자 부부를 연구하여 감염성이 최대인 기간은 증상 발현 시작 전 2일과 시작 후 1일 사이이며, 첫번째 증상이 시작된 후 8일째에는 감염성이 현저하게 감소한다는 결과를 발표하였다. 하지만 이 연구는 정정 과정에도 불구하고[49] 문제의 여지는 남아 있다.[48]

그림 2. 감염의 창. 감염 바이러스가 세포 배양을 통해 분리되고 증식할 수 있는 기간은 회색, RT-PCR에 의한 바이러스 RNA의 검출은 빨간색, 특정 IgG 생산량의 변화는 파란색으로 표시하였다. 바이러스 분리는 실험실마다 실험자의 기술에 따라 현저하게 다를 수 있다. RT-PCR에 의한 바이러스 서열의 검출은 비감염성 바이러스 입자가 방출될 때 바이러스 격리보다 더 오래 지속될 수 있다. 증가한 IgG 합성 수준이 지속되는 기간은 현재 불확실하다. IgG, 면역 글로불린 G; RT-PCR, 역전사-중합체 연쇄 반응.

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증상에 의존하여 환자의 감염여부를 확인하는 것보다, 환자로부터 바이러스를 분리하고 배양해 증식시키는 방법은 훨씬 민감한 접근 방법이긴 하다. SARS-CoV-2가 코나 목구멍을 검사한 면봉 또는 타액에서 발견된다면, 그 환자는 전염성이 있을 가능성이 높다. 하지만  rRT-PCR 테스트는 바이러스의 실제 감염성을 판별하지 못한다. 그 이유는 rRT-PCR이 생존 가능한("살아 있는") 바이러스 입자 뿐만 아니라 생존 불가능한(“죽은”) 바이러스 입자에도 존재할 수 있는 vRNA 조각을 찾아낼 뿐이기 때문이다. 다시 말하면, RT-PCR은 다음의 상황에 모두 양성의 결과를 도출할 수 있는 검사법이다: (1) 바이러스와 접촉했지만 감염에 저항한 드러난 비감염자 또는 비감염성 개인, 감염되었지만 더 이상 감염성이 없고 비감염성 바이러스 RNA 조각을 방출할 수 있는 사람들; (2) COVID-19로 발전하지 않았지만 감염된 개인, 즉, 무증상이지만 전염시킬 수 있는 바이러스 운반자; (3) COVID-19 질병이 있고 ‘환자’라고 불릴만한 사람들. RT-PCR은 이 세 가지를 구분할 수 없다는 한계를 갖는다.

     Wölfel et al.[20]은 COVID-19가 있는 9명의 환자를 조사하여 증상이 발현된 후 8일이 지났을 때 목에 넣은 면봉으로부터 SARS-CoV-2를 안정적으로 분리하는 것이 불가능함을 알게 되었다. 그러나 추정된 CI는 크다. 증상 발현 시작 후 14일 째에 SARS-CoV-2를 분리해 양성 결과를 얻을 가능성은 0%와 20%사이에서 변화했다. 저자들은 PCR로 구한 바이러스 부하(viral load)가 반응 당 10,000 사본 미만일 때 95% CI에서 SARS-CoV-2를 분리할 확률은 0%와 대략 30%사이에서 변화했다고 제안했다. 따라서 SARS-CoV-2 격리와 바이러스 부하를 상호 연관시킴으로써 환자의 감염 가능성이 작아지는 임계값을 설정할 수 있다.

     Singanayagam et al.[50]은 더 많은 샘플 컬렉션을 사용하여 초기 증상으로부터 최대 12일까지 SARS-CoV-2를 분리해 내었다. 초기 증상 후 14일 째에 SARS-CoV-2 검체 양성률은 0%에서 9.4%로 떨어졌고 15일 째에는 0%에서 6.7%로 떨어졌다. 그들은 SARS-CoV-2의 양성값을 얻을 확률이 증상 또는 무증상자들간 아무런 차이도 없음을 알게 되었다. 그리고 바이러스 부하에서도 증상 또는 무증상자들간 차이를 보지 못했다. 본 논문의 저자들은 대부분의 다른 바이러스 감염의 경우와 반대되는 이런 현상을 이해하기 어려웠다. Singanayagam et al.[50]은 또한 매우 낮은 바이러스 부하 (사이클 임계 값 [Ct] >35)를 가진 면봉 검체에서도 SARS-CoV-2는 60개의 샘플 중 5개에서 격리될 수 있음을 지적했다 (Ct의 설명을 위해 그림 1 참조). 참고로 이 저자들은 14일간의 관찰 기간 동안 그들의 바이러스 배양을 유지한 반면 많은 다른 실험실에서는 4일 동안만 바이러스 배양을 유지했다. 이것은 부분적으로 35 또는 그 이상의 Ct값인 바이러스 분리에서 그들이 성공한 이유가 된다. 바이러스 분리가 실패하는 대부분의 이유는 기술적인 부족으로 인해 발생한다. 예를 들어, J. Lednicky의 실험실에서는 35의 Ct를 가진 샘플에서 SARS-CoV-2 정제의 성공률은 85%였다. 더욱이 SARS-CoV-2는 인후보다 상부 호흡기에서 더 잘 복제된다. 따라서 비인두 면봉 (및 타액)은 감염성을 평가하는데 더 나은 샘플이다(J. Lednicky 개인 관찰, 미공개). 최근의 연구 결과에서는 SARS-CoV-2가 구강에서 강하게 증식한다는 것이 밝혀졌다. 이것은 COVID-19 감염 환자가 미각 상실 및 구강 물집과 같은 구강 증상이 발현되는 이유를 보여 준다.[51]

     이상의 내용을 요약하면 다음과 같다: (1) COVID-19의 감염성은 증상이 시작되는 직전과 직후에 더 높다; 그러나 감염된 환자는 대략 2주 동안 전염성을 유지할 수 있다; (2) 초기 증상이 나타나고 10일 째에 환자가 여전히 감염성이 있을 위험은 95%의 CI에서 1%에서 10% 사이이다; (3) 감염성은 바이러스 부하와 관련이 있지만 COVID-19의 발병(development)과 중증도(severity) 사이에는 연관성이 없다. (4) Ct값이 35 이상인 검사로 결정된 바이러스 부하가 작은 개인은 전염성이 있을 수 있다. (5) 감염의 창은 개인마다 다르며 일부 사람들은 수 주 동안  감염성이 있을 수 있다(이런 "장기간 전파자들”은  감염 집단의 일부에 불과하며 아마도 너무 적어서 바이러스 확산에 심각한 영향을 줄 수 없다; 따라서 격리 기간 결정에서 그들의 영향을 무시할 수 있었다. 그러나 낮은 수준의 바이러스 순환에서는 검역 기간이 장기간 전파자들의 긴 감염의 창을 고려할 수 있을 정도로 충분히 길지 않다면 그들로 인해 전염병을 더 억제하려는 노력이 좌절될 수 있다); (6) 가장 중요한 것은 감염의 약 70%를 차지하는 무증상 개인이 병에 걸린 사람들과 마찬가지로 바이러스를 전파할 수 있다는 것이다.[50]; 이것이 사실이라면 이 전염병의 추가 확산을 억제하는 것은 훨씬 더 어려울 것이다.

공중 보건 고려 사항 (Public Health Considerations)

COVID-19 팬데믹 초기의 공중 보건 정책은 SARS-CoV-2 전파에서 호흡기 비말과 감염매개물(fomites)의 역할에 집중하였다.[52] 그러나 최근 데이터를 보면 공기가 재순환되는 밀페된 공간에서 SARS-CoV-2의 에어로졸 이동이 전염병 확산의 주요 원인임이 분명하다.[53,54,55] 이 논문의 공동 저자 중 하나는 새로 입원한 COVID-19 환자가 있는 실내 공기 샘플에서 SARS-CoV-2를 분리하였다.[26] 대조적으로 매개물에 인한 전염병 확산 리스크는 지극히 적은 것처럼 보인다.[56] Qureshi et al.[57]은 SARS-CoV-2가 비말이나 기타 매개물에 의해 전파된다는 선입견은 SARS-CoV-2 과학이 아닌 다른 바이러스와 관련된 오래된 정보에 근거하고 있다고 하였다. 사물의 표면 오염을 통해 SARS-CoV-2가 전파되는 위험은 10,000에 5 미만인 것으로 추정하였다.[58]

     열린 공간에서 바이러스가 사람 대 사람으로 전파되는 경우는 매우 드물다.[59] 최근 연구에서는 조사한 25,000 개의 감염 중 SARS-CoV-2가 실외에서 전염된 경우는 거의 없었다.[59] 그러나 특히 추운 온도에서 오랜 시간 있을 경우 사람들의 밀도가 증가한 곳에서는 실외 전염의 위험성이 커진다. 습도가 낮고 온도가 낮을 경우 에어로졸이 호흡 영역 근처에 남아 있게 된다. 대신 따뜻한 온도에서는 열로 인한 공기의 흐름이 작은 입자들을 호흡 영역에서 위쪽으로 멀리 밀어 버린다. 더운 날에 급증하는 대머리 독수리를 생각해 보라: 그 새는 열 공기 흐름을 타고 날개를 움직이지 않고 높은 곳에서 있을 수 있다. 따라서 추운 날씨에는 군중 속에 있을 경우 외부에서도 위험이 여전히 있을 수 있다.[59]

     SARS-CoV-2 전파는 주로 A/C를 통해 온도와 습도가 상대적으로 낮게 유지되는 밀폐된 공간에서 발생한다. 그 공간은 창문이 닫혀 있는 상태이며 공기 중 바이러스 미세 비말(aerosol)을 실내에 가두고 있다. 창문을 열고 공기를 밖으로 밀어 내면 감염의 위험이 제거되거나 적어도 크게 감소한다. 예를 들어, 우한에서는 혼잡한 응급실과 믾은 수의 감염자들이 감염되지 않은 사람들과 함께 대기했던 의사 사무실에서 감염이 많이 발생했다. 바이러스의 농도가 높을 경우 마스크를 착용함에도 불구하고 환자를 치료하는 의사를 포함하여 감염이 광범위하게 확산되었다 (그림 3.)[60] 마스크의 경우 N95 마스크를 제외하고는 더 낮은 정도로 외과용 마스크와 천 마스크는 병원 대기실과 같이 바이러스 농도가 높은 혼잡한 밀폐된 공간에서 보호할 수 있는 능력이 제한된 것으로 보인다. 물론 모든 마스크는 대중 교통을 포함한 밀폐된 공간에서 전염을 줄이는 데 도움이 된다. 아주 혼잡한 경우를 제외하고는 야외에서 마스크를 사용하는 것은 불필요하다.

그림 3. (좌) 우한. 봉쇄 전 붐비는 우한의 응급실. 기침, 발열 및 기타 호흡기 증상이 있는 환자들이 다른 증상을 가진 환자와 섞여 혼잡한 응급실. 이곳은 전염병의 초기 단계에서 전염병이 급속하게 퍼지는 곳이다. (우) 우한 봉쇄 첫 날 주요 상가 거리는 사막처럼 보인다.

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SARS-CoV-2가 전염될 위험은 사람들로 붐비는 대중 교통 차량에서 높다. Shen et al.[61]은 버스 운전 100분 동안 SARS-CoV-2에 감염된 승객 한 명이 버스에 앉아 있던 추가 67명의 승객 중 23명을 위치에 관계없이 전염시켰으며 이는 에어로졸에 의한 전염의 강력한 증거가 된다고 보고하였다. 승객은 마스크를 착용하지 않았고 버스 안 온도는 A/C로 조절하였는데, 습도가 낮게 유지되어 바이러스가 더 오랜 동안 공중에서 표류할 수 있었다. 더구나 A/C가 공기를 재순환할 때 에어로졸을 퍼뜨리게 된다.

SARS-CoV-2가 비행기 안에서 널리 퍼진다는 가설은 주로 비행기에서 SARS-CoV-1의 전파에 대한 오래된 연구에 근거한 것이었다. 그 연구에서는 한 사람이 멀리 떨어진 곳에 앉아 있었던 승객을 포함하여 비행 후 4일 이내에 병에 걸린 22명의 승객을 감염시켰다.[62] 반대로 항공기에서 SARS-CoV-2의 확산은 제한적일 수 있다. 첫째, 비행기 승무원 중 SARS-CoV-2 감염이 증가한 경우에 대한 보고가 증가하지 않았는데 이는 의료 종사자들의 높은 감염률과 비교된다. 둘째, 민간 항공사에 마스크 착용을 포함한 전염 방지 조치가 도입되기 전인 2020년 3월 텔아비브에서 프랑크푸르트로 가는 항공편의 최근 보고서가 항공기가 상대적으로 안전하다는 가설을 보여준다.[63] 4시간 40분이 걸리는 비행에 24명의 관광 그룹을 포함하여 102명의 승객이 탑승했으며 그 중 4명은 비행 중 아팠다. 도착했을 때 2명 중 7명이 SARS-CoV-2 감염에 대해 양성 반응을 나타내었다. 그 중 4명은 증상이 있었고 2명은 증상 발현 전 단계였으며 한 명은 증상이 전혀 없었다. 나머지 다른 승객을 후속 테스트한 결과 감염된 승객이 있던 곳에서 2열 이내에 있었던 2명만 감염된 것으로 나타났다. 마스크를 착용하지 않고 오랜 시간 동안 비행했음에도 불구하고 감염은 인근 승객에게만 제한되었으며 이는 요즘의 비행기에 설치된 고효율 미립자 공기 필터와 기내에서 2~3분마다 공기를 대체하는 순환 시스템이 기내 전체에서 에어로졸 함유 바이러스의 확산을 줄이는 데 큰 효과를 나타냈음을 시사한다. Bae et al.[64]은 밀라노에서 한국으로 가는 피난 비행 중 1명의 무증상자로부터 3줄 떨어진 곳에 앉아 있는 한 여성이 전염되었다고 보고했다. 감염된 여성은 기내식과 화장실을 사용할 때를 제외하고 다른 모든 승객과 마찬가지로 비행 내내 N95 마스크를 착용했다. 우리는 과거 17년 동안 이루어진 기내 공기 순환 및 여과의 개선, 또는 SARS-CoV-1 및 SARS-CoV-2 사이의 차이, 또는 우연, 또는 어쩌면 이러한 모든 변수의 조합이 이러한 차이의 원인이 되는지 알지 못한다.

     동물이 SARS-CoV-2를 퍼뜨릴 가능성에 관해서는 지금까지는 밍크가 사람들에게 바이러스를 전달한다는 보고가 있었다. SARS-CoV-2는 개, 돼지, 닭 및 오리에서는 복제가 약하지만 고양이와 족제비에서는 복제가 잘 된다. 그 동물들이 감염이 잘 되기 때문이다. 감염된 동물은 같은 종의 다른 동물을 감염시킬 수 있다.[65,66] 더욱이 SARS-CoV-2용 항체가 우한의 고양이에서 발견되었는데 이는 인간이 고양이를 감염시킬 수 있음을 시사한다. 그리고 고양이가 인간을 감염시킬 수 있는 가능성을 높여 준다.[67] SARS-CoV-2-관련 코로나바이러스는 최근 말레이시아 천산갑으로부터 격리되었으며 그 동물이 아시아의 일부 생물 시장(wet market)에서 판매되는 점을 고려하면 그 동물이 감염의 추가 원천이 될 수 있음을 시사한다.[68,69] 요약하면 SARS-CoV-2는 일부 동물들 사이에서 발견되지 않은 채로 확산될 수 있다. 이것이 일어나는지 여부와 동물이 일부 인간 감염에 기여할 수 있는지 여부는 조사되어야 한다. 마지막으로 SARS-CoV-2는 이 질병을 연구하는 좋은 모델인 원숭이에 있는 COVID-19 같이 질병을 일으키는 원인이 된다.[70]

전염병을 억제할 수 있었던 국가의 공중 보건 조치 (Public Health Measures in Countries That Have Been Able to Contain the Pandemic)

중화인민공화국은 거주자가 개인 프라이버시를 포기하도록 요구하는 매우 엄격한 조치를 시행함으로써 SARS-CoV-2 전파를 거의 차단할 수 있었던 지금까지 유일한 국가이다. 중국 당국은 초기에는 SARS-CoV-2의 확산을 막기 위해 우한시를 폐쇄하고 SARS 감염에 대한 이전의 경험을 바탕으로 가능한 모든 기술, 인력 및 자원을 사용하여 다분야에서 신속하게 노력함으로 대응하였다.[71,72] 현재 중화인민공화국에는 추가로 집회 금지와 강제 마스크 착용을 한다. 모든 사람은 또한 "태그"되며 자신의 휴대 전화에 업로드 된 응용 프로그램으로 추적이 된다. 사람들이 삶을 살면서 그들이 만나는 모든 사람들과 방문하는 장소는 식별되며 위험이 있는 것으로 판단되는 경우 이 응용 프로그램은 그들을 신속하게 식별하고 테스트를 받고 격리되도록 당국에 정보를 전달한다. 모든 공공 장소, 공항, 기차역, 병원은 개인이 입장하도록 허가를 받기 전에 바코드를 스캔하여 녹색 코드 (위험성이 있는 사람들과 접촉하지 않았음을 보여 주는)가 표시되어야 한다. 국경은 폐쇄되고 외국인은 14일간 격리된다. 그들은 경비원이 있는 지정된 호텔방에 갇혀 있는다. 식사는 문으로 가져 오며 방 밖으로 나가도록 허락되지 않는다. 이러한 엄격한 통제 조치로 중국 전국에서 현재 정상적으로 사업이 이루어지고 있다. 호주, 뉴질랜드(NZ), 중화민국도 중화인민공화국에서 사용되는 것과 유사한 매우 엄격한 조치를 시행함으로써 감염을 억제할 수 있었다.[73,74] 호주, 뉴질랜드, 중화민국은 섬나라이므로 국경을 보다 쉽게 감시할 수 있다. 더욱이 그 조치들은 상대적으로 소수의 사람들만이 감염되었을 때 전염병의 초기 단계에서 작동되었다. 뉴질랜드에서는 2020년 3월 25일에 발표한 국가 비상 사태에 의해 폐쇄 조치가 지원되었으며 의회를 통과한 새롭게 개정된 법에 의하여 전염병 문제를 해결하기 위한 특별한 권한을 부여했다.[75] 중화민국은 2004년 SARS 전염병 이후 국립보건사령부를 설립했다. 이 기관은 전염병과 같은 새로운 위협에 대응하기 위해 최선을 다하고 있으며 정부 부처 간 업무를 조정하고 비상 사태에 추가 인력을 투입할 수 있는 권한을 부여했다.

     그러나 시민들의 명령을 따르는 의지와 당국의 명령을 이행하는 의지 또는 능력도 똑같이 중요하다. 호주, 중화인민공화국, 중화민국, 뉴질랜드에서 채택한 동일한 조치들이 서유럽 민주주의 국가나 미국에서는 실행될 수 없었다. 미국에서는 많은 시민들이 계속해서 마스크 착용을 거부하며 자신들의 삶을 추적하도록 앱을 설치하여 프라이버시를 제공하는 것을 거부한다. 또 난민에 국경을 막는 것을 허락하지 않고 최근에 많은 미국 도시와 프랑스, 이탈리아, 네덜란드, 그리고 다른 곳에서 일어난 많은 대규모 시위에서 처럼 집회 금지를 받아들이지 않는다. 문화는 매우 다르다. 예를 들어, 유럽은 지난 12개월 동안 아프리카에서 망명 신청자 수천 명을 계속 받아 들였다. 그들 중 일부는 도착했을 때 SARS-CoV-2에 감염되었다. 유럽 국가들이 난민을 받아들이지 않는 것은 불법이다. 호주, 중화인민공화국, 뉴질랜드, 중화민국은 다르지만 훨씬 더 강력한 접근 방식을 가지고 있으며 국경을 봉쇄할 수 있었다.

     미국에서는 주마다 다른 조치를 취했다; 따라서 일반화할 수 없다. 더 엄격한 조치를 취한 주 중에는 하와이와 뉴멕시코가 있다. 하와이는 전염병 기간 동안 감염, 입원 및 ICU를 필요로 하는 사례, COVID-19-관련 사망이 가장 낮았다. 뉴 멕시코에서는 병원은 긴장하였고 ICU는 거의 포화 상태였다; 2020년 12월 5일 현재 주지사는 "병원이 위기 수준 단계로 가는 방안을 고려하고 있었다." 이는 환자의 생존 가능성에 따라 치료 역량을 배급 할당할 수 있도록 하는 것이다. 우리가 식별 할 수있는 두 가지 차이점이 있다. 첫째, 태평양 한가운데에 있는 하와이는 국경을 쉽게 통제할 수 있다는 것이다. 미국 주들 사이에서는 통행이 자유롭기 때문에 뉴멕시코는 그렇게 할 수 없다. 현재 하와이를 제외하고 출발 전 72시간 이내에 수행된 COVID-19 음성 테스트 결과를 업로드하지 않는 한 2주 동안 격리해야 하는 영주권자를 포함하여 누구에게도 국경 도착(border-on-arrival)과 동등한 것이 있다. 두 번째는 사람들이 밖에서 살며 창문을 열어 둘 수 있게 해 주는 하와이의 기후다. 지리적으로 격리하는 것과 기후가 모두 중요하지만 이탈리아 칼라브리아(Calabria)의 경험(이후 논의될 예정)은 하와이의 유리한 기후(너무 덥지 않고 창문을 닫거나 A/C를 사용하기에는 너무 춥지 않음)가 가장 중요하다는 것을 시사한다.

     칼라브리아는 이탈리아에서 가장 가난한 지역으로 인구는 185만 명에 달하는 것으로 보인다(이 곳은 모델로 채택될 것 같지 않다). 아름다운 해변과 숲과 우호적인 기후 때문에 여름 동안 수천 명의 관광객이 방문하는 곳이다. 따라서 칼라브리아는 전염병이 급속히 확산되고 많은 사람들이 죽어가고 있으며 경제적 황폐화가 진행되고 있는 캘리포니아와 같은 부유한 주와 많은 유사점이 있다. 최근 이탈리아 북부에서 발생한 COVID-19 전염병에도 불구하고 2020년 여름 칼라브리아에서는 관광객들은 환영을 받았고 호텔들은 만원인 채로 열려 있었다. 해변과 공원은 과거에도 현재도 개방된 채로 있으며 사람들은 COVID-19 감염이 거의 발생하지 않는 실외에서 살도록 권장되었고 그렇게 할 때 전염병은 널리 퍼지지 않았다. 미국과 유럽의 대부분의 장소와는 달리 A/C는 학교와 레스토랑을 포함한 대부분의 사업소에서 거의 사용되지 않으며 가정에서 개인은 온도를 조절하기 위해 창문을 열고 생활한다. 이렇게 하는 것이 SARS-CoV-2에 오염된 에어로졸을 제거하는 매우 효과적인 조치가 될 수 있다. 가게는 열려 있으며 사람들은 마스크를 착용한다 (다른 곳과 마찬가지로); 디스코장만 닫혀 있다. 9월 30일 현재 150,000명 이상이 SARS-CoV-2 검사를 받았으며 양성률은 4개월(2020년 6월~9월) 동안 양성률은 0.1%에 불과하였고 그 중 COVID-19 사망률은 전혀 없어서 겨우 0.1%에 머물렀다. 그 양성 검사자의 대부분은 아프리카를 떠나서 이미 감염된 채로 칼라브리아에 도착한 사람들이었다. 이러한 간단한 조치는 확산과 접촉을 막기 위해 검사를 집에서 한다던지 양성 사례자들을 격리한다던지 하는 조치들과 함께 기후가 유리한 조건인 한 감염의 확산을 억제하는 데 성공했다. 칼라브리아는 어느 정도 전염병과 함께 살 수 있고 동시에 단순하고 상식적인 대책을 실행하여 우리의 생활 방식을 유지할 수 있음을 보여준다. 그러나 날씨가 추워지면서 사람들은 창문과 문이 닫힌 밀폐된 공간에 모인다. 이 경우 습도는 낮고 물방울이 공기 중에서 더 오래 떠 있는다. 이러한 상황들은 SARS-CoV-2가 확산되는 환경을 만든다. 실제로 이번 가을, 특히 추운 지역에서 감염의 두 번째 물결이 있었다. 칼라브리아는 이탈리아에서 감염률이 가장 낮은 지역으로 남아 있지만 SARS-CoV-2 검사 양성 비율이 여름철 0.1%에서 지난 가을 5.0%로 크게 증가했으며 2020년 12월 12일 현재 19,333명의 문서화된 감염자 중 총 379명이 사망했다. 일반적으로 외국인과 방문객이 SARS-CoV-2를 퍼뜨리고 있다고 생각하는 경향이 있다. 그러나 칼라브리아에는 9월초 이후 관광객이 없었으며 아프리카에서 온 난민들만이 여름철과 거의 같은 속도로 해변에 착륙하였고 마스크는 일년 내내 사용하였다. 가을과 겨울에는 칼라브리아 사람들이 추운 기후 때문에 실내에 모여 창문을 닫았으며 이는 SARS-CoV-2 확산에 유리하다. 실제로 2020년 12월 12일 현재 호주 빅토리아주 (6300만 인구)는 퀸즐랜드주(500만 인구)에서의 1227명의 감염 및 6명의 죽음과 비교하여 20,352명의 SARS-CoV-2 감염과 820 명의 죽음이 보고되었다. 두 주 모두 주의 규정과 이민 정책이 비슷하다(실제로는 봉쇄 조치가 빅토리아주에서 더 길고 엄격했다). 그러나 퀸즐랜드의 기후는 훨씬 더 따뜻하다.

COVID-19 역학 및 감수성 (COVID-19 Epidemiology and Susceptibility)

COVID-19에 감염된 사람 가운데 대략 30%가 독감과 같은 증상을 경험하는데, 그들 중 25%는 입원이 필요할 수 있으며 입원한 환자의 1/3은 ICU에서의 치료가 필요할 수 있다.[76] 감염자가 너무 많아서 일부 지역에서 ICU 침대에 대한 수요가 수용 최대 역량을 초과했다.[77] 수용 역량이 충분하지 않을 수 있다는 우려로 인해 많은 병원에서 ICU 치료가 필요한 선택적 수술과 다른 시술들을 중단하였으며 이로 인해 더 많은 사망자가 발생하였다. 입원 환자의 사망률은 인공적인 기계 호흡이 필요한 환자 중 약 20%에서 최대 81%까지로 나타난다. 그들 대부분은 고령에 만성질환으로 이미 입원해있던 기존의 환자들이다.[78,79,80,81,82] 남자는 죽거나 ICU 입원이 필요할 가능성이 훨씬 더 높다; 이탈리아 롬바르디아에서는 ICU에 입원한 환자의 82%가 남성이었다.[80]

     65세 이상의 개인은 비만, 고혈압, 울혈성 심부전, 당뇨병, 천식, 만성 신장 질환을 가진 사람들, 또 암 환자를 포함하여 면역력이 저하된 사람들과 같이 입원하거나 사망할 위험이 훨씬 크다.[83] 기존에 질병이 있는 사람들은 SARS-CoV-2 감염으로 인해 입원하고 ICU에 입원하고 사망할 위험성이, 특히 노인들에게서 현저하게 증가한다.[84] 기왕 증상 중에서 비만은 미국에서 빈도가 높고 복잡하여 특히 눈에 띈다. 그것은 ICU에 있는 COVID-19 환자에게 가장 흔한 보조인자인 것 같다.[85] 이들은 복부 지방의 축적 때문에 비만 환자의 횡격막 이동(diaphragmatic excursion) 및 환기(ventilation)가 감소하였다. 더욱이 비만 환자는 더 심한 염증이 있고 면역 반응이 손상되어 있으며, 당뇨병, 고혈압, 울혈성 심부전 및 신부전과 같은 추가적인 합병증(comorbidities)에 의해 수시로 영향을 받는다. 그리하여 COVID-19가 생명을 위협할 정도로 위험할 수 있는 셈이다.[86] 또 비만 환자는심외막 지방(epicardial fat)이 다량 축적되어 염증성 아디포킨의 과도한 분비로 인해 심장의 수축력이 감소(negative inotropic effect)할 수 있으며, 또 사이토카인 폭풍으로 인해 환자가 죽음에 이를 수 있다.[87]

     암은 그 자체로는 SARS-CoV-2 감염으로 인해 죽을 가능성을 높이는 것 같지 않다; 그러나 면역 반응을 손상시키는 치료나 수술로 인해 COVID-19에 걸리고 죽을 위험이 증가할 수 있다. 따라서 면역 억제 충격 및 잠재적인 부작용의 관점에서 화학요법은 대부분 중단되었다. 부분적으로는 ICU의 침대 용량이 제한되어 있고 취약 집단에서 바이러스 확산을 줄이기 위해서 수술은 종종 연기되었다.[88,89] Luo et al.[90]은 SARS-CoV-2 시험 후 양성으로 판정된 102명의 폐암 환자들을 연구하였는데 그 중 62%는 입원하였고 25%는 사망했다. 평균 연령은 68세였으며, 이 모든 환자의 72%가 활성 및/또는 전이성암을 가지고 있었다. 중증도의 결정 요인은 주로 환자 특이적이고 주로 폐암 환자에서 흔히 볼 수 있는 흡연 이력, 만성 폐쇄성 폐 질환 및 고혈압과 관련이 있었다. 활성 SARS-CoV-2 에 활성 감염된 동안에는 수술이 연기되고 신보조 치료(neoadjuvant)를 시행하였다.[90] 흉부 악성 종양 환자에 대한 SARS-CoV-2 감염의 효과를 연구하기 위해 형성된 글로벌 컨소시엄인 흉부 암 국제 COVID-19 협력 회원들은 200명의 환자에 대한 초기 보고서에서 33% 치명률을 보고하였는데, 200명 중 151명은 NSCLC로 나머지 49명은 다른 흉부악성종양이었으며 모두 다 COVID-19 진단을 받았다. 다변량 분석에서 흡연 습관만이 죽음과 통계적 연관성이 있는 것으로 나타났다. ICU 입원 기준을 충족한 134명의 환자 중 13명만이 실제로 ICU에 입원했기 때문에 저자들은 COVID-19 전염병으로 인해 감소한 ICU 입원률이  높은 사망률에 영향을 미쳤을 지도 모른다고 제안했다. 그 데이터는 면역 요법과 표적 치료를 포함하여 전신 치료의 모형이 이 환자들의 생존에 영향을 미치지 않았다는 것을 시사한다.[91] COVID-19에 걸린 폐암 환자 23명에 대하여 스페인에서 수행된 후속 연구에 따르면, 전신 치료의 모형이 COVID-19의 발생이나 사망률에 영향을 미치지 않음을 알 수 있다.[92] 이러한 발견은 여전히 검증의 과정이 더 필요하다. 그러나 그 발견으로부터 COVID-19의 공포로 인해 폐암 환자 치료를 유보하거나 중지하는 것은 권유할 바가 되지 못함을 알 수 있다. 

     역학 연구를 통해서 공기중 (PM)2.5 미립자 물질로 측정하는 환경 오염 물질과 COVID-19의 중증 정도와 관련이 있음을 알게 되었다.[93] Wu et al.[94]은 (PM)2.5에 대한 노출이 약간만 증가해도 (PM)2.5과 전 원인 사망률에 대해 관찰한 것보다 20배 더 증가할 정도로 COVID-19 사망률이 크게 증가한다. William et al.[95]은 예측된 COVID-19 표현형의 분산 50%는 유전적 요인에 의한 것이며 숙주 면역 반응의 개별간 변이를 반영할 수 있다고 보고하였다. Lucas et al.[96] 은 COVID-19에서 쉽게 회복된 환자의 면역 프로필은 그렇지 않은 환자와 달랐다고 보고했다. Zhang et al.[97]은 TLR3 및 IRF7 의존형 타입-1 면역을 조절하는 13개의 인간 loci에서 기능의 손실이 보통 염색체 우성 또는 열성 방식으로 전달되는 것과 생명을 위협하는 COVID-19 폐염에 대한 감수성을 뒷받침한다는 것을 발견했다. 그들은 생명에 위협이 되는 COVID-19 환자의 3.55%가 이 13개의 loci중 8개에서 유전 결함이 있다고 추정했다.[97] 병행 연구에서 그 연구 팀은 생명을 위협할 정도의 COVID-19 질병을 가진 남자의 12.5%와 여자의 2.6%가 인터페론에 대한 자기항체가 있다고 추정했다; 따라서 바이러스 감염에 대한 그들의 면역 반응은 손상된다.[98] 그 집단에서 자가항체의 존재는 0.33%로 추정되고 자기항체를 가진 환자는 25에서 87세 사이이며 그들의 절반은 65세 이상이었다. 따라서 이러한 연구에서는 심각한 COVID-19 질병을 가진 유전적 소인 또는 획득된 소인(자기 항체)을 가진 사람들의 하위 집합을 확인했다. 이러한 사실은 심각한 COVID-19 질병이 남자에게서 더 많이 발생하는 것을 설명한다. 그리고 거의 발생하지는 않지만 명백하게 건강한 젊은이들이 COVID 19에 굴복하는 이유를 설명해준다. 요약하자면 오염물질에 대한 노출과 함께 일부 개인의 유전적 감수성은 유전자 및 환경 상호 작용의 모델과 함께 COVID-19를 악화시킨다.[99]

     아프리카계 미국인이 COVID-19에 대한 감수성이 증가할 가능성에 관해서는, 최근 연구로부터 병원 환경에서 치료받은 환자 중 동반질환(comorbidities) 및 사회 인구 통계학적 요인에 대하여 조정을 한 이후의 사망률이 백인과 흑인 사이에 다르지 않다는 것을 발견하였다. 이는 아프리카계 미국인 환자들에게서 동반질환이 많다는 것이 그 인종 그룹에서의 사망률이 높게 관찰되는 것을 설명해준다.[79] 따라서 아이티 흑인들의 SARS-CoV-2 사망률이 아프리카계 미국인들보다 훨씬 낮은 것은 아마도 동반질환에서의 차이(J. Lednicky, 미공개 관찰) 때문일 수 있다. 반대로 젊고 건강한 사람들의 사망 위험성은 아주 작으며, 고위험군이 아닌 경우 사망자는 매우 적다.[83] 예를 들어, 2020년 4월 18일에 이탈리아 북부에서는 이미 COVID-19로 20,000명이 사망했다. 그 중 8명만이 건강한 40세 미만의 사망이었다. 이 연령대에서 추가로 사망한 6명에 대한 이전의 건강 정보가 제공되지 않았다. 이 6명 중 일부 또는 전부가 건강했다고 가정하더라도, 두 달의 기간 동안 발생한 20000명의 COVID-19 사망자 중 40세 이하의 젊고 건강한 사람들 가운데 최대 14명만 COVID-19로 사망한 셈이다. 이러한 위험을 평가해 본다면 이탈리아에서는 2019년 6월 4번의 주말 동안 총 72명이 오토바이 사고로 사망했다. 이탈리아에서 COVID-19 전염병의 기록을 보면 40세 미만의 환자는 COVID-19로 거의 사망하지 않았으며, SARS-CoV-2에 감염된 50세 미만의 경우 1%보다 적게 COVID로 사망했고, 50세에서 70세 사이의 경우 환자의 약 4~5%, 70세 이상 환자의 20%, 80세 이상 환자의 40%가 사망한 것으로 나타났다.[100] 따라서 감염자의 사망률의 평균이 1%에서 3%라고 보고된 것은 의학에서의 다른 많은 평균값들과 같이 개별적인 환자에게는 거의 관련성이 없다.

     연령 집단과 동반질환(comorbidities)에 관계없이 남자는 ICU 치료를 받게 되고 죽게 될 위험성이 여자보다 훨씬 더 높다. 이런 높은 위험성은 유전 소인 및 자기 항체의 존재[97,98]와 테스토스테론에 관련된다. Hoffman et al.[101]은 막에 결합된 세린 단백분해효소(serine protease) TMPRSS2가 스파이크 단백질을 부착시켜(cleaves) 바이러스 막이 세포막과 융합되어 세포에 들어갈 수 있게 한다는 것을 발견했다. 감염은 임상적으로 승인된 TMPRSS2 억제제에 의해 세포 배양에서 차단될 수 있었다. TMPRSS2는 수용체에 남성 호르몬이 결합되는 것에 대한 반응으로 생산된다. Montopoli et al.[102]은 전립선암으로 인해 안드로겐 결핍 치료(androgen deprivation therapy)를 받은 남성이 SARS-CoV-2에 감염될 위험이 현저히 낮았다. 감염되었을 때도 안드로겐 결핍 치료를 받지 않은 전립선암 환자보다 중환자 치료를 받아야 하거나 사망할 위험이 현저히 낮다고 보고했다. 후속 연구를 보면 남성 호르몬 수치가 감염 및 COVID-19에 대한 감수성에 영향을 준다는 것을 알 수 있다.[103,104] 로스앤젤레스에 있는 캘리포니아 대학에서 진행 중인 2 단계 임상 시험에서는 안드로겐을 일시적으로 억제할 경우 병원에서의 체류, ICU 입원비율 및 COVID-19 환자 사망가 감소하는지 여부를 테스트하고 있다. 안드로겐을 방해하는 것을 목표로 하는 다른 여러 실험들이 진행 중에 있다.

     아이들은 감염될 수 있다, 그러나 거의 임상적 증상이 드러나지 않으며 입원이 필요한 경우는 예외적일 뿐이다. 그러나 그들 중 아주 소수에게는 가와사키 질병 또는 아마도 그것의 변종이 생길 수 있으며 그 특징은 사이토카인 폭풍을 일으키는 아주 강력한 면역 반응이다. 가와사키 병은 코로나 바이러스를 포함한 다양한 병원균에 의해 유발될 수 있으며, COVID-19 팬데믹 이전의 발병률은 10,000명의 어린이 중 1~3명 정도였다. 2020년 3월과 6월 사이에 COVID-19 전염병 동안 롬바르디아에서 가와사키 병이 30배 증가한 것이 관찰되었고, 유전적 소인이 의심된다. 가와사키 병에 걸린 아동은 혈압이 떨어지고 쇼크 상태에 들어 갈 수 있다. 이러한 경우에는 스테로이드와 면역 글로불린 치료가 효과적이며 치료 후 아이들은 회복되었다.[105] 전반적으로 SARS-CoV-2에 감염된 어린이가 가와사키 질환을 일으킬 위험은 매우 적다. SARS-CoV-2에 감염된 아이들에게 증상이 아주 드물게 발생하더라도 그들은 다른 아이들이나 성인을 감염시킬 수 있다. 이로 인해 학교를 열어야 하는지 폐쇄해야 하는지 딜레마가 생기게 된다. 영국과 다른 여러 나라는 아이들이 교육을 받지 못함으로 인해 생기는 지속적인 부정적 영향으로 인해 학교를 개방할 계획이다. 교사, 학교 버스 운전사 및 65 세 이상의 기존 증상이 있는 사람들은 전염병이 통제될 때까지 집에 머물되, 어리고 젊은 사람들에게는 일상 생활을 허용하는 것이 좋다.

COVID-19의 임상 소견과 결과 (Clinical Findings and Outcomes of COVID-19)

이러한 증상의 기저를 구성하는 병리학적 기전은 복잡하다. 상부 호흡기는 상피 세포 및 폐포형 II 폐렴 구체 및 내피 세포가 있어 바이러스 감염의 통로가 되는 SARS-CoV-2의 세포 수용체 ACE2의 밀도가 높다.[106,107,108] 예후가 나쁜 환자는 ACE2 발현량이 상대적으로 적다.[39] 감염되고 손상된 내피 세포는 혈관 노출로 이어지고 혈액 응고를 유발하며 염증을 일으키고, 때로는 치명적인 사이토카인 폭풍을 유발한다.[109] COVID-19 (그림 4) 환자의 폐의 조직학적 외관에서는 확산 폐포 손상 및 폐렴 증식, 피브린 및 기타 단백질의 분출, 군데 군데 퍼진 염증 침투 및 대규모 충혈을 볼 수 있으며, 그로 인해 폐포가 두꺼워져서 산소 교환이 어려워진다.[31,110,111,112] 더욱이 내피 손상으로 인해 폐포 모세관의 미세혈전 및 신혈관신생 (neoangiogenesis)이 발생하게 된다.[113]

그림 4. COVID-19 환자의 폐 조직 세포의 병리학적 소견. 집중 유리막(focal hyaline membrane) (빨간 화살표)이 DAD, 온화한 염증성 침투, 인접한 폐포 셉타가 두꺼워짐을 나타냄. COVID-19, 코로나바이러스 질환 2019; DAD, 확산 폐포 손상.

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SARS-CoV-2 감염의 임상 증상은 무증상 상태로부터 다기관 부전증에 이르기까지 다양하며, 생명을 위협하는 초감염 및 장기 후유증이 포함된다.[114,115,116] 초기 임상 증상은 종종 인플루엔자 같은 질병의 징후와 같지만 감염이 폐에만 국한되지 않는다. SARS-CoV-2는 비혈증을 일으키고 폐, 위장관, 심장, 혈관 내피, 신장, 간 및 뇌에서 ACE2 수용체를 결합한다.[117] 주요 증상에는 발열, 기침, 피로, 근육통, 인두통, 설사, 후각상실, 그리고 무미각증이 있다.[118,119,120,121,122] 심한 경우에는 폐렴, SARS, 색전증, 확산성 혈관내 응고가 발생할 수 있고 결국 사망에 이를 수 있다.[123]

     초기 감염 단계에는 1일에서 14일 동안 무증상 증식이 진행되다가 질병 증상(그림 5)이 뒤따른다. 증상이 발현이 되고 7~14일 후에 일부 환자는 심각한 임상 상태가 될 수 있다. 이들은 (약 5% 추정, 병원 입원자들의 경우 20%-40% 정도 높음[119,120,124]) 주로 노인 환자와 또는 기왕 증상이 있는 환자를 포함한다.[118,119,120,124] 좀 더 공격적이고 잠재적으로 치명적인 결과에 대한 임상 단서는 39°C 보다 더 높은 열, 결막염, 신경학적 증상, 손가락과 발가락의 반상 출혈과 같은 과응고 상태인 환자들, 증상이 시작되기 전 4주 이내에 세포환원 화학치료를 받은 환자가 포함된다.[120,124,125,126,127] COVID-19 증상이 심각해짐에 따라 일부 환자는 저산소증으로 인한 호흡 곤란이 생기고, 흉부 영상 검사 결과를 보면, 폐에 고립성 폐결절이 나타나는데 연이어 고르지 못한 포장 모양이 나타나고 하나에서 다중 합성으로 발전하여 폐결속(lung consolidation)으로 진행할 수 있다(그림 6A 및 B).[114,125,128] 동시에, 말초 혈액 T 및 B 림프구는 현저하게 감소할 수 있는 반면, 염증 및 장기 손상의 지표가 되는 실험실 마커는 증가하거나 (C 반응성 단백질, 젖산 탈수소 효소, 인터류빈 (IL)-6, 프로트롬빈 시간, D-다이머, 페리틴, 간 트랜스 아미나제, 고감도 트로프론 T, N 단말 프로 B 형 나트륨이노펩티드) 또는 감소(알부민, 섬유소원, 혈소판수) 할 수 있다.[118,119,120,124,125,129,130,131,132] 임상의는 이 실험실 마커의 변화에 주목하면서,  환자의 중증화에 대비해 언제든 중환자실에 입원할 수 있도록 대비해야 한다. 실제로, 임상 및 실험실 검사 소견을 통해, 급성 호흡 곤란 증후군, 부혈전 범발성 혈관내 응고, 패혈증 쇼크 또는 심장 부전의 발병을 예측할 수 있다. 후자는 부정맥, 급성 심근 경색의 유무에 관계없이 급성 심근염이나[133,134] 또는 탐폰네이드 심낭 삼출액을 보여 준다.[127,135,136] 일부 환자는 폐 색전증을 포함하여 큰 혈관의 혈전 색전증의 결과로 갑자기 악화될 수 있다.[137] 이 상황에서 비록 예비적이지만 저분자량 헤파린이 과응고 증후군을 막고 치료하는데 도움이 된다는 일부 강력한 증거가 있다.[138] 다기관 부전 및 사망을 일으킬 우려가 있을 때는, 전신 염증에 대처하기 위해 면역 조절제를 사용하는 것이 일반적이다.[125] 이 단계에서 코르티코 스테로이드를 사용하면 도움이 될 수 있다.[139,140] 이 때 아마도 토실리주맙, 사리루맙 또는 클라자키주맙(IL-6 억제제), 아나킨라 또는 카나키누맙(IL-1 억제제), 바리시티닙 또는 루솔리티닙(Jak 억제제)과 같은 사이토카인 억제제와 함께 사용할 수 있다.[141] 한 후향적 연구에서는[142] 토실리주맙 (Roche)을 사용하면 사망 위험이 50% 감소하고 COVID-19 폐렴 환자의 기계 호흡 필요성을 감소시키는 것으로 나타났다. 불행하게도 곧 토실리주맙에 대한 로슈 3 단계 임상 연구는 퇴원까지의 시간에 긍정적인 추세를 보고하고 있지만, 성인 입원 환자에서 임상 상태의 형상이라는 기본 목표를 충족하지 않았다.[143] 최근 자료에 따르면 바리시티닙은 SARS-CoV-2에 대한 항바이러스 및 항사이토카인 효능이 있고 중등도에서 중증 폐렴을 가진 166명의 환자에 대한 성향 점수-일치 분석에서 사망률에서의 이점이 71%임을 반영한다.[144] 체외 연구에서 바리시티닙은 바이러스 복제를 통해 SARS-CoV-2 감염을 방해하고 사이토카인 폭풍을 억제하는 Jak-1 억제제이다.[144]

그림 5. 시간에 따른 SARS-CoV-2 감염 단계: 질병 심각도와 바이러스 부하 사이의 관계, 호스트 과잉 염증 반응; 세균 및 곰팡이 슈퍼 감염, 그리고 감염의 후유증. ARDS, 급성 호흡 곤란 증후군; BSIs, 혈류 감염; CAPA, COVID 관련 폐 아스퍼질로증; COVID, 코로나바이러스 질환; FiO2, 흡입 산소의 일부; ICU, 중환자실; PaO2, 산소 부분압; pt, 환자; SARS-CoV-2, 중증 급성 호흡기 증후군 코로나바이러스-2; SIRS, 전신 염증 반응 증후군; VAP, 인공호흡기 관련 폐렴.

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그림 6. 세절편 전산화 단층(CT) 촬영 결과. (A) 초기 부공 GGO는 종종 병원 입원이 필요한 COVID-19 대부분 환자에게서 발견된다. (B) 겹쳐진 격막 중격 및 내반구 선(미친 포장 패턴)으로 감쇠하는 확산 GGOs. 이 화상 진찰은 ARDS가 생기거나 생겼고 ICU에서의 치료가 필요한 COVID-19 환자에서 수시로 볼 수 있다. 유사한 GGOs는 폐암, 폐섬유증, 약물 상해, 염증 및 출혈을 포함하여 다양한 다른 병리에서도 나타날 수 있다; 그러나 COVID-19 전염병이 발생하는 지역에서는 이런 결과를 발견 시, COVID-19 폐렴 가능성을 의심하고 SARS-CoV-2에 대한 PCR 검사를 시행하는 것이 좋다. C, D는 SARS-Cov-2 감염으로 인해 긴급 삽관이 필요한 ICU에 입원해 있는 44세의 남자의 폐에 대한 여러 단면에서의 세절편 전산화 단층 촬영의 스캔을 보여 준다. (C) 두 폐에서의 여러 GGOs. (D) 우측 상부 로브의 대규모 결속. 이 환자에서 PCR 비인두 면봉 검사는 양성이었다, 폐렴구균과 레지오넬라 항원뇨는 음성이었다; 기관지 폐포액을 배양하였을 때 미생물 성장이 없었으며 1,9의 양성 갈라토만 지수를 산출하였다. 최종 진단은 SARS-CoV-2와 침습성 아스퍼질로증 동시감염이었다. ARDS, 급성 호흡 곤란 증후군; COVID-19, 코로나바이러스 질환 2019; GGO, 간유리 음영; ICU, 중환자실; PCR, 중합효소 연쇄 반응; SARS-CoV-2, 심한 급성 호흡기 증후군 코로나바이러스-2.

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그러나 증상 개선을 위한 면역 조절 치료의 잠재적인 장점은 환자의 죽음을 야기할 수도 있는 세균성 및 곰팡이 초감염의 리스크 발생 가능성이 증가하는 것과 비교하여 판단이 이뤄져야 한다.[145,146,147] 최근 보고서는 COVID-19 관련 폐 아스퍼질로증과 관련된 COVID-19의 위험성을 강조한다. 이는 기계 호흡이 필요한 환자의 최대 1/3에게 치명적일 수 있다 (그림 6C 및 D).[148,149] 더욱이 카르바페넴 내성 그람 음성 바실리 및 메티실린 내성 포도상구균과 같은 다중항생제 내성 박테리아와의 교차 전염 및 생명을 위협하는 감염은, SARS-CoV-2 감염된 삽관 환자에게 요구되는 대규모 간호업무량으로 인해 감염 통제 절차가 최적으로 진행되지 않는 일부 ICU에서 빈번하게 발생할 수 있다.[147] 가혹한 COVID-19에서 살아남는 환자의 일부는 아직 정의되지 않았지만 심각한 이환률이 발생한다. 여기에는 아급성 및 만성 신경 정신 질환을 포함하여 폐 섬유증, SARS-CoV-2 살균성 심근염, 가와사키 질환, 뇌졸중 및 다양한 신경 퇴행성 질환이 포함된다(그림 5).[150,151,152,153,154]

개발되는 치료법 (Developing Therapies)

그 질병을 좀 더 잘 이해하고 초기 치료법이 일부 개선되었더라면 중화인민공화국과 북부 이태리에서 5%에서 30%에 달했던 사망률에 대한 초기 예측치에서 약 1%에서 2% 정도로까지 감소시킬수 있었다. 그러나 사망률에 대한 초기 추정은 입원한 환자들에 근거하므로 과대평가 된 부분이 상당부분 존재한다. 

     길르앗(Gilead)에서 개발된 약인 렘데시비르(Remdesivir)는 에볼라 바이러스, 마르버그(Marburg), MERS-CoV 및 SARS-CoV-1을 포함한 다양한 RNA 바이러스에 대하여 강력한 체외 활성이 있는 광범위한 항바이러스 뉴클레오티드 전구약물이다.[155] 세 번의 무작위 임상 시험에서 얻은 예비적 증거를 근거로[156,157,158] COVID-19 환자의 치료 및 관리에 대한 미국 전염병 학회의 지침[159]이 최근에 업데이트 되었다 (2020년 9월 9일). 실내 공기나 산소 보충, 기계 호흡 또는 외피 멤브레인 산소공급을 받으며 94% 또는 그 이하로 산소 포화된 중증 COVID 19 질환으로 입원한 환자에 대해서는 항바이러스 치료를 하지 않은 채로 렘데시비르 치료를 하도록 권장하였다.

     1901년에 에밀 폰 베링(Emil von Behring)은 말에서 얻은 항혈제로 디프테리아를 치료하여 노벨 의학상을 수상했다. 그 후 회복된 환자에게서 얻은 혈액 또는 혈장(plasma)을 이용한 병류 혈장 치료법이 1918년에 악명 높은 스페인 인플루엔자와 최근에는 에볼라 바이러스 감염을 포함한 전염병 등을 치료하기 위하여 한 세기 이상 사용되었다. Shen qe al.[160]은 우한에서 전염병 초기 기간 동안 이 접근 방식을 시도했다. Duan et al.[161]은 COVID-19 환자 10명을 치료하였으며 이 혈장 치료가 안전하고 임상 결과가 개선되는 것을 발견하였다. Liu et al[162]은 39명의 COVID-19 중환자를 연구하였고 혈장 치료로 인해 그들의 임상 결과가 향상되는 것을 발견했다. 환기치료를 요구하기 전 COVID-19 초기 단계에 혈장으로 치료받은 환자는 호흡보호구 치료를 한 번 받았거나 또는 치료받지 않은 환자보다 더 좋았다.[163] 이것은 환자가 폐섬유화를 포함해서 광범위한 COVID-19-관련 손상이 생기기 전, 호흡기 질환의 초기 단계 동안 항체에 의해 SARS-CoV-2가 비활성화되는 것과 관련이 있는 것으로 보인다. 요약하자면 부작용이 발생할 수도 있지만 혈장치료는 안전한 것으로 간주된다; 따라서, 미국 식품 의약국 (FDA)은 최근 COVID-19 환자를 위한 응급 치료로 혈장 사용을 승인했다. 그러나 한 사람이 제공 가능한 혈장의 양은 대략 690 에서 880 mL여서, 단지 한 명 또는 두 명의 환자만을 치유할 수 있을 정도에 불과하며, 회복기 혈장 획득이 제한된다. 더욱이 혈장의 효용성과 항체 역가가 기증자마다 다르다.[163] 몇몇 회사에서는 COVID-19에서 회복한 수백명의 혈액을 모아서 10배 농도의 항체로부터 얻은 과면역 글로불린을 준비하고 있다. 이러한 준비는 수혈 관련 순환 과부하 또는 수혈 관련 급성 폐 손상을 포함한 부작용의 위험을 줄이는 동시에 좀 더 효과적이어야 한다.

     스파이크 단백질을 표적으로 하는 중화 항체는 좀 개선된 것이다. Regeneron 제약회사의 Hansen et al.[164]은 인간화된 마우스 B 세포와 COVID-19 환자로부터 분리된 중화 항체의 큰 패널을 만들었다. 이 팀은 이후에 이러한 항체가 존재하는 상태에서 세포 배양으로 성장한 SARS-CoV-2가 스파이크 단백질의 변이를 만들고 그것들에 급속하게 저항한다는 것을 밝혔다. 그러나 스파이크 단백질의 RBD의 구별되고 비 중첩되지 않는 영역으로 향하는 4개의 다른 항체의 칵테일을 사용했을 때 SARS-CoV-2는 저항력을 만들 수 없었다.[165] 이러한 항체 칵테일은 Regeneron과 다른 여러 회사에 의해 생산되고 있으며 임상 시험 중이다. 그것들은 COVID-19 환자가 질병의 진행, ICU 입원 및 사망을 줄이기 위해서 환자들이 입원을 해야 할 정도로 악화되기 전 질병의 초기 단계에서 부여된다.[166]

     새로운 실험적 치료법은 지방 유래 중간 엽 -스트로마 세포 (MSC)를 사용한다. MSC는 염증을 감소시킴으로써 면역 반응을 조절하는 것으로 보이며 조혈 이식 후 크론병 및 이식편대숙주병을 치료하도록 승인된다.[167] 기계 호흡를 받는 COVID-19 환자 13명에 대한 MSC의 임상 시험에서는 아무런 부작용도 보고되지 않았으며 그들 13명 중 11명은 살아남았다.[168]

Dai et al.[169]은 바이러스 복제 및 전사에 필요한  SARS-CoV-2 주요 프로테아제인 M0을 대상으로 하는 두 가지 약물, 11a 및 11b를 만들었다. 두 약물 모두 세포 배양에서 항 바이러스 활성이 있었고 11a는 쥐와 개를 대상으로 테스트하였을 때 독성이 낮아 좋은 약물 후보가 될 수 있다.

     Nguyen et al.[170]은 부수적으로 ORF1ab및 S를 목표로 가이드 RNA를 이용하는 SARS-CoV-2를 방해하기 위해 CRISPR/Cas13d 기술을 사용하는 혁신적인 접근법을 제안하였다. ORF1ab및 S는 바이러스의 복제-전사효소(ORF1ab)와 S 성분을 나타낸다. 이 시스템은 SARS-CoV-2 게놈을 구체적으로 회피하여 재현 능력을 제한시키는데 사용될 것이다.[170]

이 전염병과 관련된 연구 논문들을 공격적으로 출판함으로 인해 정확하지 않은 결과가 있는 출판물들이 나와 발전이 느려지고 해를 끼쳤다. 특히 시카고에 본사를 둔 Surgisphere가 수집한 임상 데이터를 기반으로 한 세 개의 논문이 단기간에 철회되었다. 하나는 5월에 뉴 잉글랜드 의학 저널에 발표되었는데 ACE2 억제제 치료가 사망 위험을 증가시키지 않는다고 주장하였다. 2020년 5월 22일에 Lancet에 출판된 두 번째 논문에서는 하이드록시클로로퀸 치료가 COVID-19 입원 환자의 생존률을 감소시켰다고 주장하였다. 프리프린트로 출판된 세 번째 논문은 널리 사용되는 항기생충 약물인 이버벡틴(ivermectin)이 COVID-19 환자의 사망률을 크게 감소시킨다고 주장했다. 이 문서는 포털에서 사라졌기 때문에 공식 철회로 간주되지 않는다. 분명히 이 세 논문이 근거하고 있는 Surgisphere가 수집한 데이터 베이스에는 정상적이지 않은 데이터들이 있다. 제기된 의문점에 대해 Surgisphere는 데이터 베이스를 공유하기를 거부하였다; 따라서 데이터를 확인할 수 없었고 그 논문들은 철회되었다.[171] 이러한 논문 철회의 결과는 중요했다; 남미에서는 일부 관리가 이버멕틴의 사용을 권장하였고 그 약물이 부족해지기까지 하였다. 동시에 COVID-19 환자들은 자신들이 필요하지 않은 약물을 받았다.[172] COVID-19 트레일을 운영하는 연대인 WHO 조직은 하이드록시클로로퀸 부대에 환자들을 모집하는 것을 중단했다. 그들은 그 시도를 다시 시작하기가 어려울 것으로 예상한다.

집단 면역과 백신 (Herd Immunity and Vaccines)

감염된 사람들에게는 동일한 바이러스로부터 질병을 발생하지 않도록 보호해 주는 항체가 생기게 된다. 122명의 어부가 있는 어선의 승무원들 중 RT-PCR 및 혈청 변환 검사 결과 여행 중에 SARS-CoV-2에 감염된 104명에 대해 연구한 최근 논문이 있다.[173] 여행 전에 122명 중 120명이 SARS-CoV-2에 대항하는 중화 항체 검사를 받았고 120명 중 3명이 양성이었다. 한 선원이 COVID-19로 아파서 배가 해안으로 왔을 때는 이 세 명 중 누구도 RT-PCR 검사로 SARS-CoV-2에 대해 양성 반응을 보이거나 COVID-19 관련 증상을 보이지 않았다. 반면 다른 선원 122명 중 104명이 감염되었는데(p = 0.002) 저자들은 그들 중 몇 명이 COVID에 걸렸는지 또 그 여부를 알지 못했다. 이 보고서는 중화 항체의 보호 역할에 관한 강력한 첫 번째 증거인 셈이며, SARS-CoV-2 백신이 감염이 아닌 질병을 예방하기 위해 작동해야 한다는 가설을 지지한다. 그러나 SARS-CoV-2 감염을 극복한 사람들이 질병 발병으로부터 얼마나 오래 보호되는지 아직 알지 못한다. 따라서 면역력이 얼마나 오래 지속될지 예측할 수 없다.

     보호 항체는 바이러스 감염 후에 또는 백신에 반응하여 자연적으로 발생할 수 있다. 일부 전문가들은 집단 면역이 자연적으로 발생하도록 사람들 사이에 바이러스가 전파되도록 할 것을 제안하였다. 60% 이상이 감염되어 항체가 생겼을 때 소위 집단 면역은 나머지 인구를 보호하며 바이러스가 감염될 새로운 환자들을 쉽게 찾을 수 없기 때문에 전염병이 느려지고 결국 끝난다. 브라질과 스웨덴은 이 방법을 채택하였으며 자국 지역의 COVID-19 전염병이 신속하고 공격적으로 진행되는 것이 오래 지속되는 것보다 결국에는 해를 덜 끼치게 될 것이라고 가정했다. 시간이 되면 그들이 현명했는지 알 수 있다. 지금까지 브라질과 스웨덴의 COVID-19로 인한 사망률은 100,000명 당 각각 86.14명과 73.79명입니다. 예를 들어, 이탈리아와 프랑스의 100,000명당 104.89명과 86.09명, 미국의 100,000명당 90.31명과 비교하면 더 유리하다. 이들 나라들은 전염병 전파를 차단하기 위하여 봉쇄와 다른 정책을 사용하였다(12월 20일 데이터).[33] 반면 핀란드와 노르웨이 같은 스웨덴 인근 국가는 각각 100,000당 8.21명과 7.28명의 사망자로 훨씬 낮았다. 그래서, 판결은 여전히 내려지지 않았다.

     전 세계적으로 약 180개의 백신이 생산되고 있다. 그 중에서도 옥스포드 백신으로 알려진 유럽의 공동 노력에 의해 하나, 중화권에서 적어도 두 개, 미국에서 몇 개를 생산하고 있다.[174,175] 중국 SARS-CoV-2 백신은 비활성화된다. 그 중 하나 (PiCoVacc, 최근에 이름이 코로나백으로 재명명됨, 시노백, 중국)는 어떤 장기에서도 감염 또는 검출 가능한 조직 손상의 항체 의존적 향상을 유발하지 않고 원숭이에게 부분 또는 완전한 보호를 제공하며 그 결과 지금 인체 실험으로 테스트 되고 있다.[176] 이러한 데이터는 고무적이다. SARS-CoV-1에 대한 백신이 없는 이유는 백신이 투여된 동물이 백신을 받지 않은 동물보다 바이러스 감염시 더 나쁜 질병이 발생했기 때문이다.

     "워프 스피드 작전"은 2020년 가을에 3~5개의 잠재적 백신을 테스트하고 2021년 1월에 대규모 백신 접종을 시작하는 것을 목표로 미국 정부가 지원하는 20억 달러 규모 프로젝트이다. 이들 백신 중 처음 2개는 모더나와 화이자 및 바이오엔텍에 의해 생성된 SARS-CoV-2 스파이크 단백질을 코딩하는 RNA 백신으로, 나머지는 BNT162b2로 알려져 있으며 현재 2~3상 시험중이다. 이 백신은 전에 시도하지 않은 기술적 접근 방식을 사용한다. 따라서 결과가 모든 미래 백신 개발 연구에 영향을 미칠 수 있기 때문에 그들이 얼마나 잘 작동하는지 보는 것은 매우 흥미로울 것이다. 이 회사의 예비 데이터를 보면 백신들이 중화 항체 생성에 95% 효과적이라고 한다. 그  백신은 55세 미만의 젊고 건강한 성인 자원 봉사자에서 주로 시험되었다. 그리고 BNT162b2 백신으로 인해 90세 이상 자원 봉사자에게 두통과 주사 때 고통이 있었지만 적어도 단기적으로 안전해 보였다.[177] 이 백신은 곧 대량 예방접종 될 것이며 전염병을 중단시키는데 중요한 역할을 할 수 있었다. 그러나 좀 더 관찰해야 할 부분들이 있는데, 기왕 증상이 있는 노인과 어린 아이에게 안전한지, 감염을 막는데 효과적인지(특히 효율적이지 못한 면역 반응을 보이는 노인들에게), 그리고 얼마나 오랜 시간 동안 효과적인지 관찰해야 한다. 백신은 -70C (BNT162b2 백신) 및 -20C (모더나 백신)에서 저장해야 하기 때문에 전 세계적으로 배포하기가 쉽지 않을 것이다.[174,175] 2020년 10월 10일 이 원고를 개정하고 있을 때 Polack et al. [178]은 16세 또는 그 이상  사람들에서 COVID-19를 예방하는데 있어서 BNT162b2의 안전성, 면역원성 및 효능을 평가하는 글로벌 1/2/3 시험의 2/3 단계의 중간 결과를 보고했다. 이 연구에서는 21,720명이 BNT162b2 주사를 두 번 접종 받았다, 그리고 21,728명에게 위약이 주입되었다. BNT162b2를 받은 참가자들 중에서 두 번째 주사 후 적어도 7일 후에 COVID-19가 시작한 경우가 8명이었고 위약을 받은 사람들에서는 162명이었다. 따라서 BNT162b2는 COVID-19 를 방지하는 데 95% 효과적이었다. BNT162b2 부작용으로는 주사 부위의 단기적이고 가벼운 통증, 피로 및 두통의 특징이 있다. 이러한 부작용들은 젊은이게서 그리고 두 번째 주사를 맞을 때 더 심각했다. 심각한 부작용의 발생률은 낮았다. 그러나 알레르기 반응가능성에 대한 우려가 있다; 따라서 백신, 의약품 또는 식품에 대한 과민성 쇼크의 병력이 있는 개인은 BNT162b2 백신을 받지 말아야 한다. 더욱이 웹에 게시된 보고서의 내용에도 불구하고 백신과 이 백신을 받은 사람들 사이에게 대해 보고된 2명의 죽음 사이에 아무런 인과 관계도 확립되지 않았다. 또 4명의 벨파시(bell’s palsy) 사례들도 인과관계가 확립되지 않았다. 따라서 BNT162b2는 영국에서 처음으로 그리고 곧 바레인에서 대량 예방 접종 승인을 받은 백신이다. 반면 BNT162b2는 몇 일 내에  사우디아라비아, 캐나다 및 미국에서 대중에게 배포해야 한다. 12월 11일에 FDA 자문 위원회는 1명이 기권하였지만 17대 4의 찬성으로 모든 과학적 증거를 바탕으로 했을 때 16세 이상에게는 BNT162b2의 이점이 위험성보다 더 크다는 데 동의했다. 한가지 우려는 16-17세 연령대에서 백신을 받은 사람은 53명뿐인데 그 중 26명이 부작용을 보고했다. 따라서 일부에서는 16에서 17세의 나이 사이 환자에 대한 백신의 효력을 평가하기에는 FDA의 데이터가 너무 작다고 우려한다. 어쨌든 전반적인 찬성 기조의 투표는 2020년 12월 12일에 부여된 FDA의 긴급 사용 승인의 무대를 마련해 주었다. 화이자는 2020년에 5천만 회 분량의 BNT162b2를 생산할 것으로 예상되는데 이는 1인당 2회 투여가 필요하기 때문이다. 2,500만 명을 접종하는데 충분한 것이다. 분명히 세계의 요구를 해결하기 위해 더 많은 백신을 구할 수 있어야 한다.

     아스트라제네카 (ChADOx1nCoV-19)의 옥스포드 백신에 대한 단계 3 시험에서 예비 데이터를 보면 - 이는 또한 대량 예방 접종에 대해서도 알 수 있어야 한다 - 비록 60%의 지원자가 두통이 있었고 70%는 피로 증상이 있었지만 백신이 안전함을 시사한다(적어도 단기적으로). 이 백신은 중화 항체를 유도하는데 70% 효과적이었다.[175] 모더나 또는 화이자 백신보다는 분명히 덜 효과적이지만 ChADOx1nCoV-19 백신(유전자 변형 복제를 사용하는- 전체 야생형 스파이크 단백질을 표현하는 무능한 침팬지 아데노바이러스 벡터)은 실온에서 저장할 수 있으며 배포 과정이 더 간단해질 수 있다. 이 백신의 예상 비용은 접종 당 3달러로, 타 제품의 15 (BNT162b2) 또는 25 (모더나) 달러에 비해 저렴하다.

     임상 시험 중인 모든 백신은 IgG를 생산하기 위해 근육 내로 주입되며, 면역 글로불린 A (IgA)를 생산할 수 없다. IgA는 자연감염에 의해 만들어진다. 예를 들어, ChADOx1nCoV-19가 SarS-CoV-2로 도전을 받는 원숭이를 보호한다. 하지만 SARS-CoV-2의 비강 쉐딩은 접종받은 원숭이와 비접종 원숭이 사이에 차이가 없다.[179,180] 즉, 예방 접종자는 COVID-19 발병에 저항성이 있어야 하지만 그들은 여전히 코, 구강, 눈 및 창자에서 감염될 수 있으며 SARS-CoV-2를 퍼뜨릴 수 있다. 이것은 예방 접종을 받은 사람들이 다른 사람을 위험에 빠뜨리지 않고 안전하게 정상적인 생활로 돌아갈 수 있는지 여부에 대한 문제를 제기할 것이다. 이 시도에 의해 직면한 문제는 백신이 감염으로부터 보호해 준다는 것을 입증하기 위해서는 감염이 퍼지는 지역에서 접종할 필요가 있고, 감염이 퍼지는 지역은 이동하고 있다. 예를 들면, 중화인민공화국은 감염이 아직도 급속하게 퍼지고 있는 브라질에서 그들의 백신을 시험하고 있다. WHO는 전염병이 확산되는 지역으로 빠르게 이주할 수 있는 백신 접종팀을 만들고 있다.[174]

     누가 이 백신을 받아야 하는지에 관해서는 접종자들이 부작용을 더 잘 견뎌낼 수 있고 더 강한 면역 반응이 있기 때문에 젊은이들이 먼저 받아야 한다고 주장할 수 있다. 반대 주장은 노인과 기존 건강 증상이 있는 사람들이 감염될 경우 심각한 질병이 발생할 가능성이 높기 때문에 먼저 백신을 받아야 한다는 것이다. 더욱이 심각하게 아프게 될 위험이 매우 작고 백신을 받는 주된 이유가 고위험 군을 보호하는 것이라면 아이들(그리고 어쩌면 젊고 건강한 사람들)에게 아직 입증되지도 않은 백신으로 예방 접종하는 것은 윤리적으로 문제가 있을 수 있다. 구할 수 있는 백신의 양이 제한되었고 백신이 필요한 사람들이 수십억명이므로 SARS-CoV-2에 이미 감염된 사람들은 백신 접종을 받아서는 안된다고 생각한다. 더욱이 다른 바이러스 감염과 문서화된 SARS-CoV-2 재감염의 빈도가 극히 낮다는 점에 근거하여 자연적으로 감염된 사람들은 (그들은 IgA와 IgG 보호 항체가 생성되었으므로) 두 번 접종 받은 사람들(IgG 항체만을 생성함) 만큼 또는 그 이상 면역이 잘 되어 있다. 또한 이미 면역이 된 사람들은 SARS-CoV-2 백신 부작용이 더 심할 가능성이 있다. 감염률이 1%인 지역에서 약 20,000명에게 백신이 투여되었다면 그 효능을 확인하는데 6달이 걸릴 것이라고 추정할 수 있다. 효능은 감염의 예방으로 측정할 수 있다-하지만 백신은 IgA를 유도하지 않는다.; 따라서 백신은 감염, 무증상 감염, 또는 약화된 질병 과정을 예방할 수 없다. 대부분의 임상 시험은 결론을 내기 간편한 이런 목표를 사용해 평가를 진행했다.[174] 전 세계 수십억 명의 사람들에게 백신을 배포하는 방법은 명백한 문제다. 미국의 오퍼레이션 워프 스피드 프로그램은 백신을 미국 시민에게 먼저 배포하는 것을 목표로 하지만, WHO가 후원하는 코로나19 대응 장비에 대한 접근성 가속화 체제(COVID-19 tools accelerator: COVID-19 진단, 치료제 및 백신의 개발, 생산 및 공평한 접근을 가속화하기 위해 2020.4월 G20이 발표한 글로벌 협력체제-역자 주)는 80억 달러의 기금을 모금하였고, 부유하고 가난한 국가 간에 백신을 동등하게 배포할 계획이다.[174]

     사람들이 예방 접종을 하도록 설득하는 것이 중요하다. 유럽과 미국에서의 백신 반대 운동은 사람들에게 백신에 대한 회의론을 주었고 다른 국가에서는 인구의 최대 50%가 SARS-CoV-2 백신을 받을 계획이 없다.[181] 의사, 건강 전문가 및 과학자들은 예방 접종의 위험이 제한적인 반면 혜택이 크다는 점을 이해할 수 있도록 대중을 교육하는데 중요한 역할을 해야 한다.

많은 미디어의 관심을 끌고 광범위한 불안을 일으키는 원인이 되기 때문에 고려해야 하는 추가 문제점은 백신 또는 감염된 후의 자연 면역이 SARS-CoV-2의 모든 변이 또는 일부 변이에 대해 보호해 줄 수 있는지 여부이다. 최근 기사에 따르면 SARS-CoV-2의 다른 변이에 재감염될 수 있다고 한다.[182] 그러나 2020년 12월 12일 현재 전 세계적으로 약 7천만 건의 감염과 160만 명의 COVID 관련 사망자가 있었지만 문서로 보고된 재감염의 사례는 일부에 불과하며 따라서 재감염이 실제 공중 보건 문제가 될 위험은 거의 없는 것으로 보인다.

전염병이 얼마나 오래 지속될까? (How Long is the Epidemic Going to Last?)

2019년 12월 전염병이 시작된 우한에서 중국 당국은 3개월 만에 전염병 확산을 중단시키려고, 글자 그대로 사람들이 집밖으로 나오는 것을 금지했다 (그림 3). 그들은 팀을 구성하여 주민들에게 음식과 약을 제공했으며 말 그대로 모든 시민의 이동을 막았다. 중국 정부가 우한에서 정상 생활 재개를 승인하기 전에 약 1,100만 명의 도시인 우한의 모든 사람은 비인두 면봉으로 SARS-CoV-2 검사를 받아야 했다. 샘플 수집 및 테스트는 14일 동안 완료되었다! 양성자들은 재검사 결과가 음성일 때까지 지속적으로 격리되었다 (Xiao SY, 개인 관찰, 출판되지 않음). 중화인민공화국보다 COVID-19의 첫번째 케이스 시작이 한 달 늦은 북부 이탈리아에서는 지금까지 더 낮은 비율로 감염이 계속된 4달 동안 기하급수적인 위기를 경험했다. 이탈리아 북부는 부정적인 경제적 영향을 줄이기 위해 이른바 필수 서비스를 유지하면서 중화인민공확국 우한에서보다 덜 제한적인 조치를 시행했다. 따라서 바이러스는 더 빠르게는 아니지만 계속 확산되었다. 이 사례를 통해 볼 때, 모든 것을 봉쇄하는 방식으로 전염병을 중지시킬 수는 있다. 이것은 바이러스가 스스로 이동할 수 없고 인간 대 인간 전염이 필요하기 때문이다. 모든 움직임이 제한되면 전염병이 끝난다. 전염병 초기 단계에서는 중화인민공화국이 한 것과 같이 도시나 지역을 폐쇄하는 옵션이 실행 가능하였지만 전 세계적으로 약 7천만 명이 감염된 2020년 12월 12일 현재 이것은 더 이상 선택사항이 아니다. SARS-CoV-2로 인해 죽는 사람보다 더 많은 죽음이 부수적으로 생기지 않도록 하면서 세상을 마비시킬 수 없다. 다시 말해서 봉쇄 조치가 효과를 보기 위해서는 전 세계를 봉쇄해야 하기 때문에 더 이상 봉쇄조치를 취할 수 없다. 그러나 사망자수를 줄이기 위한 효과적 치료를 기다리면서 결국에는 전 세계인들을 접종하기 충분한 효과적 백신을 기다리면서 사망률을 늦추는 것은 가능하다.

결론 (Conclusions)

우리 모두를 위한 효과적인 약 또는 백신을 구할 수 있을 때까지 전염병의 전파를 저지하거나 완화시킬 수 있는 유일한 선택은, 사람들의 이동을 제한하여 바이러스의 이동을 중단시키는 것이다. 그것은 간단하다. 그러나 그렇게 함으로써 우리는 정상적인 일상생활, 일, 친구 및 친척과의 관계, 종교적 기능, 열정, 우리의 삶을 이루는 모든 것을 희생해야 하는데 지난 몇 달 동안 그 대부분 또는 전부를 시행하였다. 사랑하는 사람들이 병원에서 혼자 죽게 하고 장례식도 없이 시체를 화장시킬 정도까지 했다. 하지만 감염의 두려움 때문에 선택한 그 결정이 그만한 가치가 있었고 도움이 되었을까? 이러한 제한 조치로 인해 제3세계에서 120만명의 어린이와 5만5천명의 여성이 사망할 것으로 추정되었는데 이는 백신이 투여되는 학교가 폐쇄되어 어린이들은 백신을 받지 못하고, 여성이 산부인과 치료를 받지 못하기 때문일 것으로 예측되었기 때문이다. 미국 국립 암연구소는 건강 서비스 받는 것을 두려워하거나 진단 서비스에 대한 접근이 제한됨으로 인해 질병검사가 대규모로 지연되어 지금까지 약 10,000명이 추가적으로 결장 및 유방암 사망이 발생하였다고 추정했다. 국립암학회는 이 결과가 다른 유형의 암을 고려하지 않은데다, 추가적인 비치명적인 이환율을 고려하지 않았기 때문에 한계가 있다고 밝혔으며, 2021년 1월 모든 것이 정상으로 되돌아갈 것이라고 가정하였으나 그것은 실현될 수 없는 예측이었음이 판명되었다.[183] 한국의 한 연구에 따르면 COVID-19 전염병 동안 NSCLC 환자의 비율이 크게 증가했다.[184] 영국에서 공중 보건 당국은 전염병으로 인해 진단이 지연되어 추가적으로 1372명이 폐암으로 사망했다고 추정했다. 팬데믹으로 더많은 환자들의 질병이 악화되었다.[185] 따라서 SARS-CoV-2 감염을 억제하는데 모든 관심과 자원을 전환하여 그 결과 암 및 기타 중요한 질병을 예방하고 치료하려는 노력이 줄게 되면 더 많은 생명이 죽게 될 수 있다.[183] 인류가 SARS-CoV-2에 감염되는 두려움 때문에 엄격한 제한 조치들을 취함으로써 희생하게 되는 가치들은 바이러스가 전파되는 속도를 줄임으로서 얻게 되는 어떤 이익보다도 더 클 수 있다.

     그렇다면 효과적인 치료법과 백신을 기다리는 동안 우리는 무엇을 할 수 있을까? 다른 것들보다 마스크 착용, 봉쇄, 국경 폐쇄로는 SARS-CoV-2 전염을 완화할 수 있다, 하지만 이미 이러한 조치들이 취해진 미국과 유럽에서 2차 감염 파도가 발생한 것으로 알 수 있듯이, 수십만 수백만명의 감염자가 있는 국가에서는 이러한 조치들이 팬데믹에 충분한 영향을 주지 못하였다. 하와이와 겨울철에 비해 여름철 칼라브리아에서의 경험에 의해 알게 된 것처럼 주로 야외에서 생활하고 창문을 열어 두는 것은 매우 효과적이지만 하와이와 다른 몇 곳에서만 할 수 있다. 너무 춥지도 덥지도 않아서 창문을 열어 두고 야외에서 살 수 있는 하와이와 같은 장소를 제외하고는 추운 계절 (또는 온도와 습도가 너무 높고 불편한 곳에서는)동안 다른 질병으로 인하여 부수적인 사망을 유발하거나 경제를 무력화하고 시민의 자유를 제한하는 엄격한 조치를 시행하지 않으면서 바이러스성 전염병을 억제하기가 매우 어렵다. COVID-19에 걸린 사람들을 치료하는데 좀 더 효과적인 약물이 곧 나올 것이다. 항 SARS-CoV-2 단클론 항체 칵테일 치료의 효능을 지원하는 과학 기술은 강력하다. 임상 시험 환경에서 이 치료를 받은 트럼프 미국 대통령이 매우 빠르게 회복된 것을 볼 때 환자가 심각하게 아프기 전에 투여 할 수 있도록 FDA가 긴급하게 허가한 이 치료법이 게임 체인저가 될 것이다. 그리고 결국에는 그것은 효과적인 백신이 충분히 있게 될 것이며 예전의 생활로 돌아가게 될 것이라고 희망한다.

     최근에는 SARS-CoV-2 VUI 202012/01(조사 중인 변이, 2020년, 12월, 변종 01), 계보 B.1.1.7라고 이름 붙여진  SARS-CoV-2의 새로운 변이가 많은 관심을 일으켰다. 이 변종의 게놈은 SARS-CoV-2 기준 균주(Wuhan-Hu-1)의 것과 23개의 돌연변이 만큼 다른데 그 중 8개는 스파이크 단백질 유전자에 있다. 2020년 9월 21일 영국 켄트 카운티에서 처음 발견되어 11월에 널리 확산하기 시작했다. 2020년 12월 현재 영국에서 가장 흔한 변종이며 영국에서 10월과 12월 13일 사이에 진단된 새로운 사례의 50% 이상을 차지했다.[186] 이 균주는 우려의 변이(VOC)라고 한다. 이 바이러스 변이는 면역이 손상된 사람에게서는 돌연변이할 수 있다.[187,188] 다른 RNA 바이러스와 달리 SARS-CoV-2를 포함하는 코로나바이러스는 바이러스 게놈의 복제 도중 일치하지 않는 뉴클레오티드를 제거하는 교정 기능을 제공하는 3'-to-5' exoribonuclease 활동을 인코딩한다. 따라서 이 바이러스는 상당히 안정된 게놈을 가지는 경향이 있다. 그러나 면역 체계가 약화된 사람은 몇 달 동안 SARS-CoV-2 전염성 바이러스를 수용하게 될 수 있으며 바이러스가 인간 안에서 복제하거나 면역 체계를 회피하기 위한 적응성 돌연변이를 획득할 수 있는 기회를 증가시킨다.[189] 이 23개의 돌연변이가 SARS-CoV-2 VUI 202012/01의 자연적인 생물성에 어떻게 영향을 미치는지 아직도 확실하지 않다. 돌연변이의 대부분은 아마 우연히 일어났고 인간에 있는 바이러스의 수명 주기에 영향을 미치지 않을 수 있다. 그러나 이러한 돌연변이 중 3개는 중요할 수 있다: (1) COVID-19에 걸려서 면역 억제제 치료를 받은 환자에서 이전에 검출되었던 2개의 아미노산 삭제 (69-70 Delta라고 하는). 그 환자는 렘데시비르와 회복기 플라즈마 및 중화 항체를 받았다. 그러나 몇 달 후에 사망했다. 그 환자에 있는 바이러스가 초기에는 이 삭제가 없었더라도 몇 달에 걸쳐서 그것을 취득했다.[187] 그 보고서의 저자는 바이러스가 면역 시스템을 회피하도록 돌연변이가 진행되었다고 제안했다. 중요한 것은 69-70 델타 돌연변이를 가진 바이러스 게놈은 S-유전자 타겟을 표적으로 하는 RT-PCR 시험에서 거짓 음성을 낼 수 있다 (시험의 디자인에 따라 다름). 실제로 3표적 분석(예를 들어, Thermo Fisher TaqPath 시스템에서 N, ORF1ab, S 유전자 표적)을 사용하는 실험실의 경우 PCR 양성자 중에서 S 유전자 표적 네거티브의 빈도는 VOC 빈도의 대리자로 이용될 수 있다.[190]; (2) 돌연변이 N501Y는 RBD 내의 6가지 주요 접촉 잔존물 중 하나이며 이 돌연변이를 가진 RBD 변이체는 체외에서 코로나바이러스의 다른 버전보다 ACE2 수용체에 더 단단히 결합한다.[191] 남아프리카 공화국과 호주에서 수십개의  SARS-CoV-2 게놈이 이 변이에 대해 양성 반응을 보였다. 그러나 실험실 시험은 남아프리카 공화국과 영국 변이들이 별개로 동일 돌연변이를 하였다고 제안한다. 이것은 N501Y 돌연변이가 바이러스에 유리한 진화적 이점을 제공한다는 것을 시사한다; (3) 세 번째 중요한 돌연변이는 RbD에도 있는 P681H이다. 이 돌연변이는 "퓨린 절단 부위(furin cleavage site)" 옆에 있다.[190] 이는 바이러스가 세포에 들어 가기 위해서 스파이크 단백질이 갈라져야 하는 곳이다. 이 새로운 변종은 다른 지배적 변종들보다 50%와 74% 더 전염력이 높으며[192] 미국을 포함한 영국 이외의 지역에서 확산되고 있다.[193,194] 영국의 VOC와 같은 스파이크 단백질 유전자의 돌연변이가 있는 바이러스는 이 글을 쓰고 있는 시간에 플로리다에 있는 공동 저자(J.L) 중 한 명의 실험실을 포함하여 다른 곳에서 검출되었다.[195,196,197] 그렇다면 새로운 SARS-CoV-2 VOC는 어떻게 감지될까? 바이러스는 시간이 지남에 따라 돌연변이 하기 때문에 유전 변이체가 생기고 전염병이 진행됨에 따라 순환한다. SARS-CoV-2 게놈의 시퀀싱은 필요한 정확한 정보를 제공하지만 샘플당 생물정보학 분석에 필요한 높은 비용, 기술적 복잡성 및 비교적 긴 작업 시간 때문에, 지금까지는 신속한 진단 도구로서는 비실용적이다. 그러나 RT-PCR와 같은 분자 시험을 사용하여 단서를 얻을 수 있다. 이 분자 시험은 바이러스 게놈 내의 특정 표적을 검출하기 위하여 디자인되었으나 그 시험에 의해 평가되는 바이러스 게놈의 부분에서 돌연변이가 생기는 경우에 거짓 음성 결과가 발생할 수 있다. 이러한 이유로 여러 개의 바이러스 유전 표적을 검출하기 위하여 디자인된 분자 시험들은 단 하나의 유전 표적을 검출하기 위하여 디자인된 시험보다는 유전 변이의 효력에 덜 민감하다. 그러나 세 개의 SARS-CoV-2 게놈 영역(Orf-1ab, N 및 S 유전자)을 검출하도록 설계된 TaqPath COVID-19 콤보 키트와 같은 테스트를 사용하면  SARS-CoV-2 B.1.1.7형 변이체를 검사할 수 있다. 그 이유는 Orf-1ab 및 N 유전자 표적에 대해서는 양성 PCR 증폭 신호를 생성하고 S 유전자에 대해서는 아무런 신호도 생성하지 않기 때문이다. 이는 S-유전자 검사에 사용되는 프라이머 중 하나가 69-70Delta 돌연변이에 대응하는 서열을 표적으로 하기 때문이다. SARS-CoV-2 RT-PCR 프로파일의 이 모형은 "S 유전자 탈락자"로 불린다. 따라서 RT-PCR로 이러한 특정 SARS-CoV-2 VOC를 검사하려면 적절한 테스트가 필요하다. 두 개의 N-유전자 (N1, N2) 표적 서열을 검출하는데 일반적으로 이용하는 CDC 시험을 사용해서는 이 변인들을 검사할 수 없다.[197] 요약하면 SARS-CoV-2는 전 세계적으로 10%에서 20%의 테스트가 양성이기 때문에 매우 빠르게 확산되고 있다. 따라서 자연 감염과 예방 접종의 조합으로 인해 집단 면역이 곧 이루어져야 한다. 희망하기에는 6월까지는 COVID-19가 감소하고 거의 곧 사라질 것을 바란다. 그렇게 되면 우리는 박쥐가 더 많은 SARS와 같은 바이러스를 가지고 있음을 잊지 않을 것이다: 박쥐를 판매하는 생물거래 시장을 폐쇄하도록 엄격한 조치를 취하고 비료로 박쥐 구아노를 거래하고 판매하는 것을 중단하지 않는 한 SARS, MERS, 지금의 SARS-CoV-2와 같은 바이러스들이 지난 10 년 동안 본 경로를 따라 필연적으로 박쥐에서 인간에게 확산될 것이다. 박쥐로부터 인간에게 새로운 "SARS 와 같은" 바이러스가 전파될 기회를 줄이기 위해서는 국제적 협력은 필수적이다.

감사의 글 (Acknowledgments)

카본 박사는 국립환경보건과학원(1R01ES030948-01), 국립암연구소(1R01CA237235-01A1 및 1R01CA198138), 국방부(W81XWH-16-1-04400)의 지원을 받았다. 국방부의 지원은 Riviera 유나이티드-4-a Cure, 멜론 패밀리 엔다우먼트, 하니웰 인터내셔널, 저메인 호프 브레넌 재단, 모리스와 조안나 설리번 가족 재단의 기부를 받아 UH 재단에 의해 이루어졌다. 저자는 코로나 바이러스 2019에  관한 중요한 토론에 함께 해주신 호주의 안나 노박 박사와 뉴질랜드의 프랑코 비카리오 박사에게 감사드린다.

번역: 의료인연합 영어번역팀 김상주 

검수: 의료인연합 영어번역팀 한소영

[하준수(경기)]

감사합니다

[박준규(서울)]

감사합니다.

[K김상수(인천)]

감사합니다.