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전이성 전립선암의 내분비치료 Hormonal Treatment of Metastatic Prostate Cancer
원자력병원 이 현 무
I. 전립선암의 내분비 의존성 전립선암이 내분비 의존성 질환이며 전립선암 환자의 대부분이 남성호르몬(안드로겐) 억제를 통해서 잘 반응한다는 사실이 1941년 Huggins와 Hodges에 의해서 밝혀진 이후 전립선암의 치료에 있어서 호르몬 치료의 개념이 도입되었으며 그 결과 진행된 전립선암의 치료원칙은 고환절제술 및 diethylstilbestrol(DES)을 이용한 남성호르몬 박탈(androgen deprivation)이 되었으며, 이후 Veterans Administration Cooperative Urological Research Group(VACURG, VA)의 연구결과들이 나오기 전 까지의 약 30년간은 고환절제술이 진행성 전립선암에 대한 표준 치료법이 되었다(표 14-1). 전립선암에 대한 내분비요법에 의해 암조직이 위축되어짐은 전이 병소의 감소 및 소실에 의해 가장 잘 보여질 수 있고, 전립선암 용적은 평균 30∼40%까지도 감소하는 것으로 알려져 있다. 안드로겐을 통한 종양성장 조절기전을 살펴보면 다음과 같다. 정상적인 상태에서는 전립선의 증대 정도가 다음 세가지 단계를 통해 결정된다(그림 14-1). 즉 첫째 초기 DNA 합성과 안드로겐에 의한 양성적 세포 증식 과정, 둘째 전립선내의 세포수를 제한하려는 음성적 또는 억제 효과, 세째 안드로겐이 차단되었을 때 보이는 전립선내의 조절된 세포사의 일환으로 선내 상피세포의 능동적인 탈락을 초래하는 세포능동사(apoptosis)과정이 그것이다(Goldenberg등, 1997). 안드로겐 의존성이라는 것은 정상 및 악성조직에서 안드로겐 차단에 의해 세포능동사가 일어나는 임상적 현상을 의미한다. 전립선암의 초기 발생 과정에서는 두 번째 단계, 즉 음성적 형태의 조절작용이 소실되는 것으로 알려져 있다. 그러나 이 과정에서 다른 두 가지, 즉 제 1과 제 3 단계는 지속적으로 기능을 하고 있기 때문에 안드로겐의 차단으로 DNA합성과 세포증식을 억제하고, 세포능동사를 가속화시키는 이중의 효과를 거둘 수 있다. 반면 안드로겐이 없어도 영향을 받지 않는 재발성 종양의 경우 오히려 안드로겐을 투여함으로서 세포능동사 전단계로의 전환이 가능할 수도 있다.
II. 전립선암에 대한 남성 호르몬의 생리 시상하부-뇌하수체-고환 축(hypothalamic-pituitary-gonadal axis)은 다음과 같이 이해되어지고 있다(그림 14-2). 시상하부에서 박동성으로 분비되는 황체형성호르몬방출호르몬(luteinizing hormone releasing hormone : LHRH)과 부신피질자극호르몬방출인자(corticotropin releasing factor : CRF)는 시상하부뇌하수체문맥순환(hypothalamohypophyseal portal circulation)을 거쳐 뇌하수체전엽(anterior pituitary)의 생식선자극수용체에 결합하여 황체화호르몬(LH), 난포호르몬(FSH) 및 부신피질자극호르몬(ACTH)의 생산을 자극한다(McLeod등, 1996). 이 가운데 LH가 고환의 Leydig세포를 자극시켜 테스토스테론을 합성, 분비하게 한다. 혈중 테스토스테론의 90∼95%는 고환에서 생산되어지며, 성인의 경우 고환에서 생산되어지는 테스토스테론의 양은 1일 6.6 mg 정도로서 혈중 테스토스테론의 농도를 5.72 + 1.35 ng/ml (19.8 + 4.7 nmol/l) 정도로 유지하게 해 준다(Schr der, 1998). 소량의 에스트로겐이나 다량의 테스토스테론은 시상하부와 뇌하수체에 대한 음성 되먹이기작용(negative feedback mechanism)을 하여 LHRH와 LH의 분비를 억제하게 된다. 수술적 거세 후에도 혈중 테스토스테론은 거세 전 수준의 5∼10%정도는 유지되며, 이 나머지 테스토스테론은 부신에서 생산되는 안드로겐에 기인하는 것으로 알려져 있다. LH가 고환내의 Leydig세포를 자극하여 테스토스테론을 생산하게 하는 반면, ACTH는 부신피질에서의 cortisol, androstenedione, dehydroepiandrosterone sulfate, dehydroepiandrosterone의 생산을 자극하는데, 특히 androstenedione과 dehydroepiandrosterone이 주요 부신 안드로겐이다. 이들 안드로겐들은 여러 단계의 효소 반응을 거치면 테스토스테론으로 될 수 있는 잠재력을 가지고 있다. 혈중에서 테스토스테론과 dihydrotestosterone(DHT)은 주로 steroid hormone-binding globulin에 결합되어 있는 반면 부신 안드로겐은 주로 albumin에 결합되어 있다. 테스토스테론의 약 3%만이 혈장단백과 결합되어 있지 않은데, 전립선세포내로 수동적 확산이 가능한 것은 이 부분이며, 전립선 세포내에서 5α-reductase라는 효소에 의해 DHT로 전환되어진다. 표적 세포(target cell)에서의 안드로겐의 작용은 안드로겐 수용체에 의해 매개되어지며, 만일 안드로겐 수용체와 결합하지 못하면 그 효과를 나타낼 수 없다. 안드로겐의 생물학적 활성도는 그들의 구조와 안드로겐 수용체에 대한 친화력의 정도에 의해 결정되어지는데, 안드로겐 수용체에 대한 친화력은 DHT가 결합의 안정성, 열에 대한 안정성 및 보다 효과적인 수용체에 대한 상향성 조절 등으로 인해 테스토스테론에 비해 4∼7배 가량 높아 전립선에서 DHT가 테스토스테론에 비해 작용이 강하고 전립선 성장과 기능에 중요한 역할을 한다. 부신 안드로겐은 약하며 부신에서 기원하는 테스토스테론은 혈중 테스토스테론의 5∼10% 정도로 소량이지만 17-beta-hydroxysteroid dehydrogenase와 5α-reductase에 의해 전립선 내외에서 강력한 안드로겐인 DHT로 전환되어질 수 있어 전립선에 작용하는 DHT의 10∼40%를 차지하게 되므로 부신 스테로이드는 전립선에 상대적으로 중요한 역할을 하는 것으로 생각되어지고 있다. DHT가 세포질내의 고분자로된 단백 수용체와 결합하여 형성된 복합체(DHT receptor complex)는 전립선세포의 핵안으로 들어가 특정 안드로겐 의존성 유전자의 유전자 전사(transcription)과정을 조절하는 특정 DNA 부위와 결합하여 전사 과정이 시작되게 하며, 그 결과 전령 RNA를 통해 단백 합성을 자극하고, 세포 분열 및 성장을 하게 하며, 또한 프로그램된 세포사(programmed cell death)를 억제하는데 특히 이것이 암이 성장하는 데 가장 큰 역할을 하는 것이 아닌가 생각되어지고 있다(Garnick, 1997).
III. 전이성 전립선암에 대한 내분비요법 현재 전이성 전립선암 환자에 대한 내분비요법의 종류에는 외과적 거세(surgical castration), 내과적 거세(medical castration), 항안드로겐제(antiandrogens), 부신 억제(adrenal suppression)와 같은 단독요법들과 이들을 적절히 병용하는 완전 남성호르몬차단(maximal androgen blockade)의 방법이 있다(그림 14-3), (표 14-2).
1. 단독 요법 1) 외과적 거세(surgical castration) 양측 고환절제술은 고환에서 생성되는 남성 호르몬을 가장 손쉽고 빠르게 제거하는 효과적인 방법으로 DES에 대한 VACURG의 연구 결과가 나오기 까지의 30년간 표준치료로 인정되어 왔으며, 아직도 가장 기본적인 내분비요법의 표준으로 인정을 받고 있다. 고환절제술의 장점은 한번의 시술로 끝나고 출혈 및 감염과 같은 가능성이 전혀 없지는 않으나 이환율이 낮고 사망률이 거의 문제가 되지 않아 일반적으로 매우 안전한 수술에 속하며 국소 마취하에 외래에서의 시술도 가능할 정도로 시술이 간편한 점이다. 또한 혈중 테스토스테론의 약 90%가 고환절제술로 제거되어지며 3∼12시간(평균 8.6시간)의 매우 짧은 시간에 혈중 테스토스테론 농도를 50 ng/dl 이하의 거세 수준으로 떨어뜨리기 때문에 골 동통 등의 증상이 즉시 완화되어지는 장점이 있다. 테스토스테론치가 거세 수준에서 지속적으로 유지되어지며 이로 인한 보상성 반응으로 인한 부신에서의 안드로겐 분비도 일어나지 않는다. 비용면에서도 크게 부담이 되지 않으며 9개월 이상의 수명이 기대되는 환자에서는 가장 효율적인 방법이라는 보고도 있으며(Bonzani등, 1998), 환자의 순응도 면에서 매우 우수하다. 고환절제술의 단점은 우선 방법상의 비가역적인 점을 들 수 있으며 신체변형의 발생으로 인한 정신적 손상이 문제이다. 신체변형을 꺼리는 환자에 대한 대안으로는 3가지 방법이 있다(McLeod와 O'Brien, 1996). 우선 피막하제고술(subcapsular orchiectomy)인데 양측 고환의 백막과 부고환을 남겨두는 방법으로 기능을 하는 고환 조직의 일부를 남길 수도 있다는 비난이 있기는 하나 수술 자체를 제대로 시행한다면 그와 같은 위험성은 거의 없다는 견해가 일반적이다. 두 번째는 양측 정삭의 원위부 끝을 어느 정도 남기는 방법으로 이 부위가 섬유화되어지게 되면 음낭내에서 미용 효과를 나타낼 수 있다. 세 번째는 인공 고환을 삽입하는 방법인데 전립선암 환자들이 대개 고령이며 silicone의 부작용도 있어 거의 시행되지는 않는 추세이다. 성욕 손실 및 발기부전이 즉각적으로 발생하는데 이는 다른 호르몬 치료에서와 마찬가지로 피할 수 없는 부작용이며, 그밖에 홍조(hot flush, hot flash), 골다공증, 피로, 근육 질량의 감소, 빈혈, 체중 증가 등도 발생할 수 있는데 이들은 장기적으로 지속될 수도 있다. 얼굴이 화끈거리는 홍조의 경우 약 40∼50%의 환자들에서 나타나며 환자들에게 괴로움을 주기는 하나 대부분은 어느 정도 적응을 하게 되며 대개는 일시적이어서 시간이 지남에 따라 완전히 소실되거나 그 정도가 가벼워지는 경향이 있다. 골다공증은 일반적으로 테스토스테론이 조골세포(osteoblast)의 안드로겐 수용체를 통해 골 형성을 자극하여 주는데 만일 테스토스테론이 차단되면 골파괴성의 골 흡수가 증가됨에 기인할 것이라는 가능성이 제시되고 있으며(McGrath와 Diamond, 1995), 골다공증 발생의 위험인자인 흡연, 날씬한 체형, 위축 고환 등이 고환절제술을 시행받는 전립선암 환자에서 흔하며 전립선암에 대해 안드로겐 차단을 시행하면 골다공증이 가속화되어지므로 비교적 오랜 생존이 예상되는 환자에서는 주기적으로 골 무기질 밀도 측정을 시행하는 것이 도움이 될 것이라는 보고도 있다(Daniell, 1997). 결론적으로 고환 절제술은 환자가 수술에 대해 부담을 느끼지 않는 경우, 경제적으로 어려워 LHRH촉진제를 시행받기 어려운 경우, LHRH촉진제를 주사맞기 위해 정기적으로 병원을 방문하기가 힘든 경우, DES사용에 따른 심혈관계부작용의 발생을 피해야 하는 경우에 선택되어질 수 있다. 또한 심한 골동통을 호소하거나 척수 압박(spinal cord compression)이 임박한 경우에서와 같이 전이가 심하여 즉각적으로 안드로겐을 차단해야만 하는 환자들에서 우선적으로 사용되어질 수 있다. 그러나 일반적 상황에서 순수한 의학적 견지에서 LHRH촉진제 같은 약제 보다 고환절제술을 선호해야할 이유는 없다.
2) 내과적 거세(medical castration) (1) 에스트로겐 요법 여기에 속하는 대표적 약제인 DES는 약물에 의한 거세에서 가장 먼저 이용된 제제로 VACURG에 의해 1964년부터 연구가 본격적으로 시작되었으며 최초의 보고로 인정받고 있는 1967년도의 보고(VACURG study I)에서는 전립선적출술에 적합하지 않은, 즉 병기 III, IV기 환자 1764명을 DES 5 mg, 고환절제술, 고환절제술과 DES 5 mg, 위약의 4군으로 나누어 조사하였을 때(Mellinger, 1967), 조기 및 지연 내분비요법 사이에 전체 생존률상 유의한 차이는 없었고 따라서 전이로 인한 증상이 나타날 때 까지 호르몬치료를 유보해야 하며, DES 5 mg과 고환절제술을 병용하더라도 어느 한가지 치료만 시행하는 것 보다 더 생존기간을 증가시키지는 못하며, DES 5 mg 투여군이 DES비투여군에 비해 암 이외의 원인으로 인한 사망률이 36%나 높았는데 이 대부분이 심혈관계 사망에 기인한다는 결과를 나타내었다. VACURG study II에서는 병기 III, IV기의 환자들에 대해 위약, DES 1일 0.2 mg, 1 mg, 5 mg을 각각 경구투여하였을 때, DES 1일 5 mg 투여는 1 mg 투여와 비교할 때 심혈관계 부작용과 이로 인한 사망률은 훨씬 높고, 치료효과와 생존기간에 있어서 양자간에는 유의한 차이가 없다고 하였다. DES 0.2 mg은 효과가 없었고, 위약이 DES 5 mg 보다 더 우수하다는 결과가 나타났으나 이는 에스트로겐 치료군에서의 암 이외의 심혈관계 부작용으로 인한 사망에 기인할 것으로 생각되어졌다(Bailar등, 1970). 내분비요법을 조기에 할 것인가 아니면 증상이 나타날 때까지 기다렸다가 할 것인가는 아직까지도 논란이 되고 있으나 병기 D이고 Gleason score가 7∼10인 젊은 환자의 경우에는 조기 내분비요법을 통해서 생존률을 높일 수 있다는 보고가 있으며, 증상이 없는 전이성 전립선암 환자에 대해 조기 완전 남성호르몬차단을 시행하면 생존기간을 증가시킬 수도 있다는 최근의 주장도 있어 VACURG study I, II 가 전립선암의 내분비요법에 대한 최초의 객관적이며 선행적인 연구였음에는 틀림없으나 오늘날 그 해석에 대해 일부 비판이 있는 것도 사실이다. 전이성 전립선암의 치료에 있어서 에스트로겐의 적합한 용량에 대한 많은 연구가 있었으며, DES 1일 0.2, 1.0, 3.0 및 5 mg에 대해 임상적 연구가 이루어져 왔는데, 항암효과와 부작용은 대체로 투여용량에 비례한다(표 14-3). 1일 1 mg 미만의 용량은 테스토스테론의 수준을 상당한 정도로 낮추어주지는 못하는 것으로 알려져 있다. 1일 0.2 mg은 병기 III에서 병기 IV로의 진행 및 암으로 인한 사망을 막는 데에 효과적이지 못하며, 혈중 테스토스테론 농도를 거세 수준으로 떨어뜨려주지 못한다. 1일 1 mg의 경우 부작용은 적으면서 항암효과는 5 mg과 동일한 효과를 보이는 것으로 알려져 있으나, 일부 환자(약 50%)에서는 거세 수준으로 충분히 테스토스테론을 낮추어 주기는 하나 일부 환자에서는 항상 거세 수준으로 낮추어준다고는 할 수 없으며 환자간에 효과면에서 큰 차이를 나타내며, 특히 1일 3 mg에 비해 혈중 테스토스테론의 하루중 변동(diurnal variations)을 억제하지 못할 가능성이 있는 것으로 생각되어지고 있으며, 치료후 6∼12개월 이후에 테스토스테론 수치가 상승하는 경우가 많다. DES 1일 3 mg 경구복용법은 외과적 거세와 비교하였을 때 전반적 효과가 동일하며 적절한 거세 수준을 획득하는 데에 필요한 용량이라는 데에 대체로 의견의 일치를 보이고 있어 현재 표준 치료법으로 인정받고 있다(Schr der, 1998). DES 3 mg 용량이 최근의 LHRH촉진제와의 비교에서의 표준 용량으로 주로 사용되어졌기 때문에 DES 1 mg 용량과 LHRH촉진제와의 비교가 제대로 이루어지지를 못했으며 이 과정에서 DES 1 mg과 DES 3 mg과의 비교도 제대로 이루어지지를 못했다. DES 2 mg 용량도 가능성이 있는 용량인데 이에 대한 효능및 부작용에 대한 연구는 이루어지지 못했다(Cox와 Crawford, 1995). DES가 효과를 나타내는 정확한 기전은 아직도 논란이 있기는 하나 에스트로겐이 주로 음성되먹이기에 의해 그 효과를 나타내며 시상하부에 작용하여 LHRH의 방출을 억제함으로써 뇌하수체 전엽으로부터의 LH분비를 억제하는 것이 주된 기전으로 인정받고 있으며, 최종적으로 고환 Leydig세포에서의 테스토스테론 생산을 중지시키게 되는 것이다. 실제로 테스토스테론치가 거세 수준에 이르기 까지는 21∼60일(평균 38.3일) 걸린다. DES를 단기간만 사용하면 이러한 억제 현상들이 신속하게 이탈 현상(escape phenomenon)을 보이게 되며, DES를 3년 이상 사용하면 Leydig세포가 테스토스테론을 생산하는 능력이 비가역적 손상을 받게 되어 상당수의 환자에서는 DES를 중단하여도 테스토스테론의 상승이 동반되지 않을 수도 있다(Cox와 Crawford, 1995). 그밖에 에스트로겐은 전립선 세포에 대해서도 어떤 효과를 나타내는 것으로 믿어지고 있다. 에스트로겐은 전립선 간질과도 작용하여 전립선비대증의 발생에 관여하는 것으로 알려져 있고, 전립선 간질내에 저농도의 에스트로겐 수용체가 존재하는 것으로 알려져 있는데, 에스트로겐이 실제로 5α-reductase를 억제하고, 테스토스테론과 DHT가 안드로겐 수용체와 결합하는 것을 방해하고, 또한 DNA polymerase를 억제함으로써 작용을 나타낸다는 보고도 있다. 암이 존재하는 부위들에 대한 에스트로겐의 세포독성 효과가 있다는 학설도 있기는 하나 생리적 농도에서는 에스트로겐은 전립선 암세포에 대한 직접적인 영향은 미치지 않는 것으로 생각되어지며 전립선암 세포에 대한 직접적인 세포독성 효과도 분명치는 않다. 그외에 직접 고환의 Leydig 세포의 기능에 영향을 미쳐 테스토스테론 생성을 억제하기도 하고, 부수적으로 간에서의 성호르몬 결합단백질(testosterone binding globulin : TeBG)합성을 증가시켜 생물학적으로 활동적인 유리 테스토스테론(free testosterone)의 혈중치를 감소시킬 수도 있을 것이라는 보고도 있다. VACURG study III 에서는 DES 대신에 다른 호르몬제제들을 평가한 바 있으며(Cox와 Crawford, 1995), conjugated estrogen, ethinyl estradiole, medroxyprogesterone acetate, chlorotrianisene 등이 과거에 사용되어진 바 있으나 이들은 DES 1일 3 mg 용량을 표준 에스트로겐 요법으로 남기고 모두 사용이 중단되었다(표 14-3). 에스트로겐 제제를 비경구 투여함에 의해 간-문맥계를 통한 초기 통과(initial passage)의 필요성을 없앰으로써 DES경구 복용으로 인한 심혈관계 부작용을 줄여보려는 시도가 있다. Polyestradiol phosphate를 depot형으로 월 1회 80 mg 혹은 160 mg 씩 근주하는 방법이 사용되어지는데, 효과는 아직 미지수이다. Phosphorylated stilbestrol인 diethylstilbestrol diphosphate를 1일 1000 mg과 같은 고용량으로 경정맥 투여함으로써 다량의 에스트로겐을 전립선 및 전이 부위에 전달시키려는 시도가 있으며 호르몬 치료에 듣지 않는 환자에 종종 사용되어진다. Estramustine은 호르몬 치료에 듣지 않는 환자에 대한 2차 치료제로서 vinblastine과 병합하여 일반적으로 사용되어진다(McLeod와 O'Brien, 1996). 에스트로겐 요법의 장점은 고환절제술에 따른 정신적 측면이 발생하지 않으며, 효과적이고, 가격이 저렴하고, 구하기 쉽다는 것이다. 반면에 부작용(표 14-4) 가운데 가장 치명적인 것은 심혈관계 합병증으로 이는 지질대사 뿐만 아니라 혈액응고체계와 체액 정체(fluid retention) 등이 직접 영향을 받는 것에 기인하는 것으로 생각된다. 심근경색, 뇌졸중, 폐색전증, 고혈압, 혈전색전증 등이 이에 속하며, 또한 체액 정체를 일으켜서 몸무게가 증가하고, 부종, 울혈성심부전을 일으킬 수 있다. 다량의 DES투여시 심혈관계사고로 인해 오히려 생존 기간이 감소된다는 보고도 있으며, 심혈관계 부작용으로 인한 심각한 부작용 혹은 사망은 일반적으로 투여 첫 1년 동안에 나타나며, 특히 대부분 투여 시작 6개월 이내에 나타나는 것으로 알려져 있다. 고령(75세 이상), 혈중 cholesterol치의 상승, 75 kg 이상의 체중, 기왕에 심혈관계질환의 존재, 치료전 혈중 LH의 증가, exercise stress testing에서 ST segment depression의 발생이 존재하는 환자에서 DES투여후 심혈관계합병증이 발생할 위험성이 크며, 기왕에 심혈관계질환이 있는 환자에서는 DES가 금기된다. 심혈관계 부작용을 줄여보기 위해 에스트로겐과 함께 소량의 warfarin이나 aspirin과 같은 항혈소판제를 매일 함께 투여하는 방법, 이뇨제를 예방적으로 혹은 조기에 함께 투여하는 방법, 에스트로겐 제제를 비경구 투여하는 방법 등이 시도되고 있다. 가장 흔한(40-70%) 부작용인 여성형유방(gynecomastia)은 estradiole과 prolactin의 상승에 의해 발생한다. 여성형유방이 아주 고통스러울 수 있으며, 이의 예방책으로 DES투여 수일전에 양측 유방에 600 cGy정도의 적은 용량을 한번에 혹은 3일 이상에 걸쳐 방사선조사하는 것이 효과적이다. 방사선조사는 DES 요법 시행 전에 시행해야 하는데 그 이유는 여성형유방 및 유두 압통은 일단 DES 요법이 시작된 다음에는 방사선조사에 잘 듣지 않으며 심혈관계 합병증 등으로 인해 그 사용이 중단되더라도 이들 증상은 지속되어지기 때문이다. 그밖에 antiprolactin제제인 bromocriptine을 병용투여하는 방법도 있다. 다른 내분비요법에서와 마찬가지로 성욕 소실, 발기부전이 발생할 수 있으며, 우울증이 발생할 위험성도 높다. 홍조는 고환절제술(40∼50%)이나 LHRH촉진제투여군(50∼57%)보다 DES투여군(11∼17%)에서 더 낮게 발생한다. DES의 결정적 단점은 이와같은 심각한 부작용의 발생으로 인해 DES 투여 첫 3개월내에 20∼30%의 환자에서 투여를 중단해야 한다는 점이며, 이러한 이유로 비교적 안전한 약제가 개발된 현재는 거의 사용되지 않고 있다(Cox와 Crawford, 1995; McLeod와 O'Brien, 1996).
(2) LHRH유사체(LHRH analogues) 최근 내과적 거세 방법으로서 에스트로겐의 부작용을 피할 수 있는 LHRH유사체가 전립선암의 새로운 내분비약제로 각광을 받고 있으며, 일부는 촉진제(agonist), 일부는 길항제(antagonist)로 작용하는데 현재는 촉진제만이 치료에 사용되어지고 있다. 시상하부로부터 방출되는 호르몬인 LHRH의 원래의 이름은 LH- and FSH-releasing hormone(LHRH/FSHRH), 혹은 간단히 gonadotropin-releasing hormone(GnRH)이나 대개 LHRH로 줄여서 부른다. LHRH유사체는 LHRH와 화학적으로 유사한 화합물을 가리키는 말로서 이들 합성 유도체들은 원래의 LHRH에서 6번 위치의 glycine을 여러가지 D-amino acid residue(예. D-Trp6 LH-RH)로 대치시키는 것과 같이 아미노산 구성을 변형시킴에 의해 합성되어 자연적으로 존재하는 내인성 LHRH에 비해 약 100배 강력하며 반감기도 길다. 인체에 자연적으로 존재하는 LHRH는 박동성으로 분비되어 LH 방출을 자극하고 그 일중변동(circadian rhythm)이 유지되도록 도와주지만, 합성 LHRH촉진제는 처음에는 촉진제로서의 작용에 의해 뇌하수체에서의 LH 생산을 자극하여 테스토스테론 생산을 자극(surge)하지만, 지속투여시 뇌하수체의 LHRH 수용기를 고갈시켜서 GnRH의 자극에 대하여 뇌하수체 수용체가 탈감작되도록 하여 뇌하수체로부터의 LH 방출을 감소시키고 고환에서의 테스토스테론 생산을 억제하여 그 결과 혈중 테스토스테론을 무고환치로 낮춘다. 따라서 LHRH촉진제 투여후 첫 2∼3주 동안에는 혈중 테스토스테론이 증가하였다가 그후 거세 수준으로 떨어지게 되는데, 이와같이 초기에 일시적으로 테스토스테론 생산을 자극하는 성질로 인해 일부 해로운 현상을 유발할 수 있다. 그러나 LHRH촉진제에 의해서도 시상하부-뇌하수체-고환 축에 대한 억제가 완전하지는 못할 수도 있어서 매번 투여할 때 마다 테스토스테론의 소량 방출이 발생하여 테스토스테론과 LH의 microsurge를 유발할 수 있다는 보고도 있다. LHRH길항제는 LHRH 수용체에 대한 직접적인 길항제이기 때문에 gonadotropin분비를 즉각적으로 차단시킨다. 따라서 전이가 심하여 LHRH촉진제를 투여하는 경우의 테스토스테론의 microsurge가 우려되어 이를 투여받지 못하는 환자들에게 유용할 가능성이 있겠다. 그러나 초기의 LHRH길항제들은 국소적 및 전신적인 히스타민 방출, 물에 잘 녹지 않는 점, 체내 전달을 위해서는 강산성의 제형을 사용해야 하는 점 등의 문제점으로 인해 임상 적용이 되지 못하고 있으며, 이러한 문제점들이 개선된 새로운 LHRH길항제들(abarelix, cetrorelix, ganirelix, antarelix)이 연구, 개발중에 있다(Garnick, 1997). LHRH촉진제로는 leuprolide acetate(Leupron), goserelin acetate(Zoladex) 등이 있다. 1970년대에 Schally에 의해 LHRH촉진제가 발견되었는데, leuprolide acetate는 처음에는 비강내 투여가 시도되었으나 하루에 2회 이상 흡입을 해야하는 관계로 환자들의 순응도가 떨어져 실용적이 되지 못했다. 1984년에 Leuprolide Study Group(Garnick과 Glode, 1984)은 leuprolide군(매일 1 mg 피하주사)이 DES 경구복용군(1일 3 mg)에 비해 효과면에서 차이가 없고, 부작용면에서는 홍조만 더 많았을 뿐 심혈관계 부작용이 거의 없는 등 전반적으로 부작용 발생이 적었다고 하여 LHRH촉진제의 효과를 입증하였으며, 이는 leuprolide가 전이성 전립선암 치료에 사용되어지는 최초의 LHRH촉진제로서 FDA공인를 받는 계기가 되었으며, goserelin acetate를 사용한 유럽에서의 보고와 함께 DES와 차별화되어지기 시작하는 출발점이 되었다. Leuprolide acetate는 1989년 부터 월 1회 7.5 mg 근주하는 depot형으로 바뀌었으며 5주 까지도 효능이 유지되기 때문에 환자가 정확히 4주 마다 주사를 맞지 못하더라도 거세 수준을 유지하는데 문제가 없다. 그후 2개월 마다 depot형을 근주하는 방법이 개발된 데 이어, 3개월 마다 leuprolide 22.5 mg을 근주하는 방법이 개발되었다. 효과면에 있어서 leuprolide는 이러한 방법들간에 큰 차이 없이 투여후 2∼4주내에 혈중 테스토스테론을 거세 수준으로 떨어뜨려주며 객관적 반응률도 큰 차이가 없는 것으로 알려져 있다. Sharifi등(1998)은 leuprolide 30 mg을 16주 마다 근주한 결과 96%의 환자에서 4주 이내에 혈중 테스토스테론이 거세 수준으로 떨어졌으며, 32주간의 관찰기간중에 80%의 환자에서 좋은 반응을 보였다고 하였다. 1989년 goserelin acetate(Zoladex)가 DES에 비해 반응이 빨리 나타나고 부작용도 적어 우수하다는 보고 이후 4주에 한번 투여해도 되는 depot형의 Zoladex 3.6 mg을 피하주사하는 방식이 널리 사용되어지고 있으며 4주마다 주사를 맞아야 하기 때문에 1년에 13회 주사를 맞게 된다. 최근에는 12주에 1회 주입으로 치료가 가능한 Zoladex LA(long acting)(Zoladex 10.8 mg)도 개발이 되어서 더욱 편리하게 이용이 가능하다. 미국에서는 leuprolide와 goserelin이 임상에 사용되어지고 있으며, 이들은 효과면에서 DES나 고환절제술과 유사하며, leuprolide와 goserelin 양자간에도 효과는 동일한 것으로 알려져 있어, 이들 LHRH촉진제들은 전립선암 치료의 표준 치료법의 하나가 되었다. 그밖에 3.6 mg buserelin acetate, 3.75 mg leuprorelin acetate, 3.75 mg triptorelin의 depot형도 28∼30일간 효과가 지속되는 것으로 알려져 있다. 이 가운데 buserelin(Suprefact)의 경우 고환절제술과 비교하였을 때 반응률 및 생존기간에 있어서 비교할 만 하였다는 보고가 있으며, 미국에서는 아직 공인받지 못한 반면에 유럽에서는 널리 사용되어지고 있다. Nafarelin acetate(Synarel)는 미국에서 연구중인데 전이성 전립선암에 대해서는 거의 사용되어지지 않고 있다(McLeod와 O'Brien, 1996). LHRH촉진제는 약효가 뚜렸하며, 보통 4주에 1회 주입하므로 상대적으로 편리하고, 가역적인 거세 방법인 점이 장점이며, 반면에 약가가 비싸고, 정기적으로 주사를 맞아야 하는 것이 또한 단점일 수 있다. 부작용에는 1983년에 처음 보고된(Trachtenberg, 1983) 확산 현상(flare phenomenon)을 우선 들 수 있다. LHRH 촉진제투여시 첫 2∼3주 동안에는 LH 및 테스토스테론 분비를 자극하는 현상이 일어나는데, 주로 투여 초기 2∼3일간 테스토스테론의 상승이 지속되며 1∼2주까지도 증가된 소견을 보이기도 하나 결국 서서히 감소하여 대개 10∼14일 이후에는 거세 수준까지 감소하는 양상을 보인다. LHRH를 사용함에 따른 초기 테스토스테론의 증가는 종양 증식을 자극하게 되어 대개 치료후 7일 이내에 증상의 악화, 소위 확산 현상을 유발(약 63%)할 수 있어(Klein, 1996) 치료 시작후 첫 수주일간 약 10%의 환자는 골전이 부위의 통증이 심화되는 것을 느낄 수 있으며 암의 빠른 진행에 대응하는 방사선학적 소견이 나타날 수도 있으며, 혈중 PSA나 acid phosphatase의 상승도 동반할 수 있다. 따라서 전이를 동반한 환자 가운데 심한 척추 전이로 인한 척수 압박이 임박한 경우나 후복막 임파절 전이로 인한 요관폐색으로 인해 양측 수신증이 발생한 경우 혹은 하부요로폐색이 있는 경우는 LHRH촉진제를 단독투여하면 확산 현상으로 상태를 악화시켜 척수압박으로 인한 양측 마비(paraplegia)나 요폐를 비롯한 긴박한 상황이 발생할 수 있으며, 확산 현상이 발생한 765명중 15명(2%)이 증세의 급속한 악화로 인해 사망하였다는 보고도 있어, LHRH촉진제만의 단독 사용은 금기에 해당한다. 따라서 특히 이러한 환자들에서는 생화학적 및 임상적 확산의 방지를 위해서 LHRH촉진제를 사용하기 직전부터 또는 동시에 순수 혹은 비스테로이드성 항안드로겐제(pure or nonsteroidal antiandrogens)를 한시적, 또는 지속적으로 투여해야 한다. LHRH촉진제를 사용하기 1주일 전부터 항안드로겐제를 사용하는 경우, 특히 스테로이드성 항안드로겐제(steroidal antiandrogens)를 사용하면 테스토스테론 상승 방지와 함께 생화학적 확산 현상도 방지할 수 있다. LHRH촉진제의 사용과 동시에 항안드로겐제를 사용하는 경우 혈중 테스토스테론의 상승은 억제하기 어렵고 생화학적 확산만은 억제할 수 있다. EORTC Study 30843에서는 치료 초기에 cyproterone acetate를 첫 2주 동안 함께 투여하였더니 임상적 확산 현상이 나타나지 않았다고 하였다. 그밖의 LHRH촉진제의 일반 부작용은 수술적 거세에 따르는 부작용과 견줄 만 하다. 우선 홍조(50∼57%)가 있는데 10.7%에서는 심한 발한의 형태로 심하게 나타날 수 있으며 고환절제술 이후의 경우보다도 심한 경향이 있다. 오심(5%)과 여성형유방(3%)도 나타날 수 있고, 성욕의 감퇴와 성기능 저하는 LHRH치료를 받는 모든 환자에서 나타날 수 있는데 투약 중지후 회복될 수 있으며 혈청 테스토스테론치는 중지후 약 12주째에 정상으로 환원된다. LHRH촉진제는 DES 3 mg 투여법과 비교하였을 때 혈전색전증(1% vs 7%), 심근경색(0% vs 1%), 뇌혈관사고(0% vs 2%), 울혈성 심부전(0% vs 4%)의 발생이 낮다. LHRH촉진제는 호응도가 높고, 경제적으로 여유가 있는 환자, 심혈관계질환이 있으면서 고환절제술은 거부하는 환자에서 이상적으로 적응된다.
단독요법의 선택 및 효과 진행된 전립선암 환자에서 내분비요법의 방법을 선택할 때는 환자의 전신상태와 심폐기능, 성기능, 소망과 호응도, 사회경제적 여건과 치료에 따르는 부작용, 비용 등을 고려해서 적절한 치료를 선택해야 하며, 완전 남성호르몬 차단이 시도되면서 병의 초기에 진단이 된 시점부터 내분비요법을 시작하는 것이 보다 효과적이라는 견해가 지배적이기는 하나 치료시기에 대한 결정도 환자의 연령, 발기문제, 삶의 질 등에 대한 관점을 고려해 결정해야 할 것이다. 현재까지의 표준적 내분비요법은 고환절제술, 에스트로겐 요법(DES), LHRH촉진제인데, 에스트로겐 요법은 양측 고환절제술 혹은 LHRH촉진제에 비해 일반적 부작용의 발생빈도가 대체로 낮기는 하지만 심혈관계 부작용이 훨씬 더 심각하여 결국 오늘날 양측 고환절제술은 아직도 널리 사용되어지는 반면에, 에스트로겐 요법은 LHRH촉진제의 출현으로 인해 사실상 거의 사용되지 않는 상태이다. 이상과 같은 외과적 혹은 내과적 거세에 의한 단독요법들의 일반적 결과는 주관적 및 객관적 개선이 60∼85%의 환자에서 나타나며, 진행까지의 기간의 중앙값(median time to progression)은 12∼18개월, 생존기간의 중앙값(median survival)은 24∼30개월이다.
3) 항안드로겐제(antiandrogens) 항안드로겐제는 표적 세포에 대한 호르몬의 작용을 억제 혹은 방해하는 물질로서, 되먹이기 기전의 영향을 거의 받지 않으면서 테스토스테론 및 DHT와 표적 세포(전립선)세포질의 안드로겐 수용체에 경쟁적으로 결합함으로써 표적 세포가 성장 및 분열하게 하는 것을 억제하는, 소위 항안드로겐 효과를 나타내는 모든 물질을 일컬으며, 결과적으로 부신으로부터의 남성 호르몬 활성도를 방해하는 데에도 유용할 것으로 기대할 수 있다(McLeod와 Kolvenbag, 1996). 외인성 합성 항안드로겐제는 순수 혹은 비스테로이드성 항안드로겐제 및 스테로이드성 항안드로겐제의 두가지로 크게 나눌 수 있으며, 순수 항안드로겐제는 항고나도트로핀 효과(antigonadotropic effect ; progestational properties)를 가지고 있지 않고, 스테로이드성 항안드로겐제는 항고나도트로핀 효과를 가지고 있다. 순수 항안드로겐제 및 스테로이드성 항안드로겐제 모두 명백히 간뇌(diencephalon)에 있는 안드로겐 수용체도 차단하는데 이 곳이 바로 LHRH 생산 및 LH를 통한 혈중 테스토스테론 농도를 조절하는 되먹이기 기전에 결정적 역할을 하는 곳이다. 순수 항안드로겐제의 경우 뇌하수체축의 수용체에 안드로겐의 결합을 막기 때문에 결과적으로 정상적인 혈중 테스토스테론에 의한 음성되먹이기 기전을 차단하게 되어 보상성으로 LHRH의 생성을 증가시키고 LH의 상승을 일으켜 결국 혈청내 테스토스테론도 증가시키게 된다. 이에 반해 스테로이드성 항안드로겐제의 경우 구조가 프로게스테론과 비슷함으로 인한 프로게스테론 활성도를 가지고 있기 때문에 이러한 LH 및 테스토스테론의 상승을 억제시킬 수 있는 항고나도트로핀 효과를 가지고 있어서 최종적으로 뇌하수체의 LH의 생성을 감소시키고 테스토스테론의 생성과 활성을 감소시킨다. 결국 순수 항안드로겐제는 항고나도트로핀 효과를 가지고 있지 않고 말초 수준의 표적 세포 차원에서만 작용을 하며, 테스토스테론의 상승은 대개 일시적이며 테스토스테론이 정상치 또는 약간 증가된 소견을 보이게 되므로 약 70∼80%의 환자가 성욕과 발기능력을 유지할 수 있다. 그러나 이러한 말초 세포 단위에서의 차단이 과연 적절하고 충분한 안드로겐 차단 방법인가에 대해서는 의문의 여지가 있다. 따라서 순수 항안드로겐제는 단독보다는 고환절제술이나 LHRH촉진제와 함께 사용하는 것이 일반적이다. 스테로이드성 항안드로겐제의 경우 혈중 테스토스테론의 상승을 초래하지 않아 표적 세포에서 상대적으로 소량의 안드로겐을 차단하면 되므로 단독요법으로 시행하는 경우 보다 유용할 가능성이 있으며 중심 및 말초 수준에서 모두 작용을 하기 때문에 이론적으로 완전 남성호르몬 차단도 가능할 것으로 생각되어진다고 하겠으며, 이로 인해 젊은 환자들에 있어서는 문제가 될 수 있는 성욕 감소 및 발기 부전 등과 같은 부작용들을 나타내게 된다. 그러나 혈청 테스토스테론치는 정상의 약 30%선을 유지하게 되므로 이들 단독으로는 완전한 거세 수준에 도달할 수는 없어 충분한 효과를 내기 어려우며, 사용후 몇 개월이 지나면 혈중 테스토스테론이 정상에 가깝게 상승하여 결국 6∼9개월후에는 효과가 더욱 떨어짐을 볼 수 있는데 이러한 이탈 현상은 아직 설명이 되지 못하고 있다. 그러나 특징적으로 표적 세포 수준에서 안드로겐과 경쟁적 억제를 하므로서 DHT치와 핵내 안드로젠 수용체의 감소를 보인다. 따라서 이러한 강력한 항안드로겐 작용은 혈청 테스토스테론치가 거세시 수준보다 약간 높더라도 이를 보상해 주는 작용을 한다(표 14-5).
(1) 스테로이드성 항안드로겐제(steroidal antiandrogens) 대표적인 약제로는 cyproterone acetate(Androcur)와 megestrol acetate를 들 수 있다(그림 14-4). 1962년에 개발된 cyproterone acetate(CPA)는 synthetic 21-carbon hydroxyprogesterone으로서, 안드로겐 수용체를 두고 테스토스테론 및 DHT와 경쟁을 할 뿐만 아니라 프로게스테론과 당질코르티코이드 성질을 갖고 있어서 LH분비를 부분적으로 억제시키고 17,20-desmolase반응을 방해함으로써 테스토스테론의 생합성을 직접 억제시킨다. 1986년 EORTC GU Group에서는 단독요법로서의 CPA가 DES 1일 3 mg과 동일한 효과를 나타낸다고 하였으며, 임상적으로 CPA가 megestrol acetate보다 다소 효과가 큰 것으로 알려져 있다. CPA는 단독요법인 경우 1일 200 혹은 300 mg, 완전 남성호르몬 차단의 경우 1일 150 혹은 200 mg, LHRH촉진제 혹은 고환절제술후에 발생하는 홍조의 예방을 위해서는 1일 50 혹은 100 mg의 용량으로 투여한다. CPA의 장점은 경구복용이 가능한 점, 효과가 빨리 나타난다는 점, DES에 비해 심혈관계부작용이 적다는 점이며, 고환절제술이나 LHRH촉진제투여에 의한 홍조와 전신무력감 등의 부작용도 거의 없다. 심혈관계부작용은 DES에 비해서는 훨씬 적어 일반 사람들에서의 심혈관계 증상 및 사망률과 견줄만하다는 보고도 있기는 하나 제제의 성분이 스테로이드성인 관계로 인해 일부 환자에서는 체액 정체와 혈전색전증과 같은 부작용이 발생할 가능성이 전혀 없다고는 할 수 없겠다. CPA 단일치료에 따른 부작용으로는 성욕 소실 및 발기부전, 여성형유방이 있고, 장기복용에 따라 간기능검사 이상 소견이 드물게 나타나며 간암 발생에 대한 보고도 있어 이에 대한 조사가 이루어지고 있다. 그밖에 기력 감퇴, 단호흡, 드물게는 우울증 등도 발생할 수 있으나 투약 중지후 다시 회복이 가능하다. CPA는 진행성 전립선암의 치료제로서 유럽 및 캐나다에서 주로 병용 요법에 사용되어져 왔으나 미국에서는 거의 관심의 대상이 되지 못하고 있는 실정이다. Megestrol acetate(MGA)는 전이성 전립선암에 대한 1차 치료제로서는 거의 사용이 되지 않고 있다. 부작용은 CPA의 경우와 비슷하며 조홍은 적은 편이기는 하나 약 10%에서 나타난다. 이들 스테로이드성 항안드로겐제들과 에스트로겐은 서로 상승효과를 가지고 있어 스테로이드성 항안드로겐제의 경우 이탈 현상이 일어나는 것에 대해 이들 약제들을 DES 1일 0.1 mg과 병용하는 방법이 시도되었다. CPA의 경우 DES 0.1 mg과 동시 투여함으로서 테스토스테론이 거세 수준까지 떨어지는 기간을 약 25일로 줄일 수 있으며 또한 6∼9개월 이후 효과가 떨어지는 현상을 방지할 수 있어 단독 요법에 비해 강력한 항안드로겐제로서의 기능을 할 수 있을 것이라는 보고가 있고, MGA의 경우에도 MGA 1일 120 mg을 DES 1일 0.1 mg과 병용하면 DES 1일 3 mg과 같은 효과를 나타내면서도 DES의 부작용은 거의 없다는 보고도 있다.
(2) 순수 혹은 비스테로이드성 항안드로겐제 (pure or nonsteroidal antiandrogens) 순수 항안드로겐제는 오늘날 많은 주목을 받고 있는데, 주로 병용 요법에 사용되어지며, 단독요법에도 사용되어져 왔다. 이 계열에 속하는 것으로는 flutamide, nilutamide, bicalutamide가 있으며, 서로 구조적인 연관성을 가지고 있다(그림 14-5). Flutamide(Eulexin)는 최초로 개발된 순수 항안드로겐제로서, 간에서 대사되어져 활성 대사물인 hydroxyflutamide로 된다. 반감기가 상대적으로 짧아(6시간 : 5.2∼8시간)(표 14-6) 250 mg씩 1일 3회 복용해야 한다. 1976년 부터 단독요법으로 사용되어졌으며, Sogani등(1984)은 진행성 전립선암 환자에 flutamide 1일 750 mg을 평균 12.5개월간 투여하여 87.5%에서 좋은 반응을 보였고 특히 77%에서 의미있는 골동통이 소실되었다고 보고하였다. 그러나 flutamide 단독요법에 대한 초기 성적은 테스토스테론을 거세 수준으로 떨어뜨릴 수 없는 용량인 1 mg과 주로 비교한 것이 문제였고, 그밖에도 대개 환자수가 적고, 결론이 뚜렷하지 않으며, 무작위로 시행이 되지 않은 연구들인 점이 문제였다. Lundgren(1987)은 전이성 전립선암 환자 10례중 flutamide투여 8∼9개월후 7례에서 진행을 보여 flutamide는 전이성 전립선암에 대한 1차 치료제로서 단독으로 사용되어져서는 안된다는 결론을 내렸으며, 미국에서도 단독요법으로의 사용은 인정되지 않고 있으며, 1989년에 LHRH촉진제와의 병용요법으로서의 사용이 승인을 받은 바 있다. 그러나 그후에도 단독요법에 대한 보고는 지속되고 있으며, Chang등(1996)은 flutamide 단독투여군에 비해 DES 1일 3 mg 투여군이 진행을 보이지 않는 생존기간 및 전반적 생존기간에 있어서 우수하다고 보고하였다. 그러나 Boccon-Gibod등(1997)은 flutamide투여군과 고환절제술 시행군 간에 진행까지의 기간의 중앙값 및 전반적 생존기간에 있어서 차이가 없었다고 보고하면서, 다만 Chang등의 경우는 불량한 예후인자를 가진 환자들이 상대적으로 많았던 경우로 결국 보다 진행된 경우에는 flutamide단독투여가 적합치 않다고 하겠지만, 자신들의 경우와 같이 분화도가 좋고 전이의 정도가 가벼운 환자들이면서 특히 완전 남성 호르몬 차단에 따르는 부작용을 피하고 싶어하는 젊은 환자들에 대해서는 선택적으로 flutamide단독투여를 고려해 볼 수 있겠다고 하였다. Flutamide단독요법(1일 250mg씩 3회 복용)에 따른 부작용에는 설사와 여성형유방이 가장 흔하다. 설사(21% : 10∼21%)와 함께 오심과 구토(46%)도 흔한데 설사와 같은 소화기 장애로 인해 치료를 중단하게 되는 경우는 일반적으로 5∼8%, 많게는 20%까지 보고되고 있다. 여성형유방(40%)도 흔한데, DES의 경우처럼 정도가 심하지는 않다. 간 독성이 드물게 발생할 수 있는데 대개는 일시적인 간염 유사 증후군(3%)의 형태이지만 간 부전으로 인한 사망도 보고된 바 있으므로 최소한 투여후 수개월 동안은 간기능검사를 철저하게 시행해야 한다. 그밖에 홍조도 나타날 수 있고, 가역성의 심한 호중구감소증, 메트헤모글로빈혈증(methemoglobinemia), sulphemoglobinemia의 발생이 보고되어 있다. 따라서 flutamide사용시 aniline독성에 민감하거나 흡연을 하는 사람인 경우에는 혈중 methemoglobin 수준을 점검할 필요가 있다(McLeod, 1997). 성욕은 50∼100%에서 유지되고, 발기 부전은 20%에서 발생한다. Nilutamide(Nilandron, Anandron)는 flutamide와 화학적으로 유사한 또하나의 항안드로겐제로서 전립선암에 있어서의 활성도도 유사할 것으로 생각되어지고 있다. 반감기가 약 45∼56시간(약 2일)으로 상대적으로 길어 단독요법의 경우 1일 1회 300 mg을, 완전 남성 호르몬 차단의 경우 보통 첫달은 1일 300 mg, 다음부터는 1일 150 mg를 투여한다. Nilutamide와 flutamide는 거세 쥐에서 전립선 무게의 증가를 막는 효과가 같다는 보고가 있으며, 단독요법으로서 nilutamide를 26명의 전이성 전립선암 환자에 투여한 결과 진행을 보이지 않는 생존기간은 9개월, 전반적 생존기간은 23개월이었으며 10명에서 골주사에서 객관적 반응이 있었고, 골 동통의 감소, 원발 종양 크기의 감소를 보였다는 보고가 있다. 부작용에 있어서 설사는 비교적 적게 발생하며(2∼4%) 오심(9.8∼27%, up to 65%)과 변비(7.1%) 같은 가벼운 소화장애가 나타나며, 현기증(7%)도 발생가능하다. 흔한 부작용에는 홍조(28.4%), 알콜불내성(alcohol intolerance)(20% : 3∼20%), 암순응-명순응 지연 장애(decrease in the speed of dark/light adaptation)(30% : 11∼50%)가 있는데 암순응-명순응 지연 장애는 대개 기능적 장애로서 시력장애나 망막의 해부학적 변화를 초래하지는 않고 빛에 대한 적응 지연 시간은 보통 5분(몇초∼30분)정도이며(McLeod, 1997) 투약을 중단하면 사라지게 되는데 이로 인해 투약을 중단하게 되는 경우는 1∼2%에서 있다. 가벼운 간독성이 있고(2∼33%) 이로 인해 투약이 중단되는 경우는 1%에서 있으며 치명적인 간부전의 발생도 보고되어 있다. 간질성 폐렴(interstitial pneumonitis)과 같은 심한 폐 독성이 발생(2%)하는 것도 문제인데 투약후 대개 2∼3개월후에 발생하며, 호흡곤란, 기침, 흉부방사선촬영에서 양측성 폐 침윤 등의 이상소견이 발생하면(Wieder와 Soloway, 1998) 일단 nilutamide투여를 중단해야 하며 가역적이어서 스테로이드 등에 의해 회복되어질 수는 있으며 투여중단후 몇일에서 몇주일후에 증상이 소실되어지는 것이 일반적이나(McLeod, 1997) 이로인해 치료를 중단해야 하는 경우도 4.5%에서 있으며, 간질성 폐렴이 발생하는 환자의 ⅓은 폐질환이나 흡연의 기왕력을 가진 경우이다. 성욕 감소나 발기부전이 발생하지 않는 경우가 50%정도 되기는 하지만 이와같이 다른 항안드로겐제에 비해 심각한 부작용이 발생하기 때문에 그 사용이 제약을 받을 수 밖에 없으며, 단독요법으로는 사용이 권해지지 않고, 병용요법에 사용되어지고 있다. Bicalutamide(Casodex)는 가장 최근에 개발된 약제로, 반감기가 길어(5∼6일) 1일 1회 복용으로 효과가 지속되며 비교적 부작용이 적을 것으로 기대되고 있다. 단독요법으로서 처음에 bicalutamide 1일 50 mg 용량이 사용된 것은 bicalutamide가 flutamide의 활성 대사물인 hydroxyflutamide보다 안드로겐 수용체에 대한 결합친화력이 4배 더 높으며, 쥐를 사용한 동물 모델에서 flutamide보다 10배 정도 강력하다는 보고 등을 토대로 한 초기의 용량-조정 연구에서 bicalutamide 50 mg 이 진행된 전립선암 환자의 PSA치를 최고로 감소시킨다는 결과에 따른 것이다(Scher등, 1997). 그러나 Soloway등(1995)은 bicalutamide 1일 50 mg 용량이 큰 부작용 없이 잘 받아들여지고 객관적 반응률이 70%로 효과가 있기는 하였으나 PSA에 대한 효과가 다소 미흡한 것이 문제라 하였고, Bales와 Chodak(1996)은 bicalutamide 1일 50 mg 단독요법이 고환절제술이나 goserelin 3.6 mg 월 1회 근주에 의한 거세에 비해 전반적 반응률에 있어 열등한 것으로 나타났다고 하면서 따라서 고용량의 bicalutamide투여가 보다 효과적인지에 대한 연구가 필요하다고 하였다. 또한 Simard등(1997)은 최근까지 bicalutamide가 flutamide보다 5∼10배의 효력이 있음을 근거로 하여 1일 50 mg 저용량의 bicalutamide사용이 추천되어져 왔는데, 이 근거는 쥐 모델을 이용한 것으로 적절한 근거가 되지 못하며 자신들이 안드로겐 의존성 세포주 등을 이용해 연구한 결과 hydroxyflutamide가 bicalutamide보다 3.1∼7.8배 더 강력한 효과를 보이는 것으로 나타나 현재 사용하고 있는 bicalutamide 50 mg의 용량은 적절하지 못하다고 하였다. 결국 bicalutamide 1일 50 mg 용량은 외과적 혹은 내과적 거세 만큼은 효과적이지 못한 것으로 생각된다고 하겠다. 부작용이 적고, 반감기가 길어 1일 1회 복용이 가능한 것 이외에 bicalutamide의 또다른 장점은 용량을 증가시킴에 따라 PSA가 정상화되어지는 환자의 비율도 높아진다는 점으로 50 mg 용량에서는 대상 환자의 73%, 150 mg에서는 97%, 200 mg에서는 98%에서 혈중 PSA가 정상화되어졌다는 보고가 있으며, Scher등(1997)은 진행성 전립선암 환자에 대해 bicalutamide 1일 200 mg을 투여한 결과 고용량의 투여로 효과를 기대할 수 있을 것이라 하였으며, 고용량의 bicalutamide는 거세와 거의 같은 수준으로 치료 6개월후 PSA치가 정상화되었다는 보고도 있다. 이와같이 단독요법으로서 1일 100 mg, 150 mg, 200 mg 용량 등 더 많은 용량 투여에 관한 연구가 현재 진행중이나 아직 연구가 다 끝나지는 않은 상태이다. Bicalutamide 50 mg을 투여하는 경우의 부작용으로는 flutamide등과 같이 일부에서 오심과 구토(6%), 여성형유방, 홍조 및 간독성 등이 발생할 수 있으나 flutamide에 비해 간기능검사 이상(4∼62%) 및 황달의 발생이 적은 것으로 생각되고 설사(2∼5%)와 같은 소화기 부작용이 적어 전체적으로 볼 때 다른 두 항안드로겐제에 비해 잘 받아들여지는 것으로 생각되고 있다(McLeod와 Kolvenbag, 1996). 그러나 1998년 간질성 폐렴의 발생이 처음 보고(McCaffrey등, 1998)되었고 1997년 전격성 간부전의 발생도 처음 보고(Dawson등, 1997)된 바 있으므로 투약중 간기능 검사를 주기적으로 추적하는 등 주의해야할 필요성이 있다(표 14-7). Bicalutamide 1일 200 mg의 용량은 부작용으로 25%의 여성형유방과 10%의 홍조의 발생을 제외하고는 투여하는 데 별 문제가 없다는 보고도 있으나, 이와는 달리 홍조(40%), 유방 압통(59%), 유방 종창(72%), 동통(14%), 빈뇨(35%), 피로 및 권태(58%) 등이 가장 흔하고 심한 부작용이며, 성욕이 정상인 경우는 6%, 성욕 감소는 38%, 성욕 소실은 56%였고, 발기가 정상적으로 이루어지는 경우가 17%, 발기력 감소는 13%, 발기 불능은 70%에서 있었다는 보고도 있다(Scher등, 1997). Bicalutamide는 아직 단독요법으로는 권해지지 않으며, 최근 미국에서 LHRH촉진제와 함께 병용요법으로의 사용이 승인되었다. 이들 순수 항안드로겐 단독요법의 부작용 가운데 가장 흔한 것으로는 여성형유방을 들 수 있고, 이외에 설사와 오심을 들 수 있다. 약리학적 부작용(pharmocological events)(표 14-8)에는 홍조, 유방 동통, 여성형유방을 들 수 있는데, 순수 항안드로겐제들간에 그 정도에 있어서 큰 차이는 없다(McLeod, 1997). Bicalutamide의 경우 용량을 50 mg에서 150 mg으로 증량하더라도 약리학적 부작용이 용량증가에 따라 증가하지는 않는다. Flutamide의 경우 2%에서 심한 여성형유방이 보고되어 있기는 하지만 전반적으로 이들 약리학적 부작용으로 인해 치료를 중단해야 하는 경우는 거의 없다. 여성형유방이 발생하는 정확한 기전은 잘 모르지만 순수 항안드로겐제의 단독투여시 혈중 estradiol의 상승이 나타나는 것으로 보아 이 억제되어지지 않는 혈장 에스트로겐이 주 원인일 것으로 추정되며, 이와같은 에스트로겐의 상승은 또한 LH와 테스토스테론 생산을 안정화시켜주는 간뇌에서의 되먹이기 기전을 방해한다. 비약리학적 부작용(non-pharmacological events)들은 일반적으로 각 제제에 특이한 것들이며 약리학적 부작용과는 달리 거세에 의해서 그 발생빈도가 영향을 받지는 않는다(McLeod, 1997). 소화 장애(오심, 구토, 설사)는 모든 순수 항안드로겐제들의 경우(단독 혹은 병용요법)가 거세 단독요법의 경우에 비해 발생빈도가 다소 높으며, 설사는 flutamide에서 특히 흔하고 심한데 그 정확한 이유는 알려져 있지 않으나 flutamide내의 lactose성분이 설사를 유발하지 않을까 추정되어지고 있다(McLeod, 1997). 간 독성은 순수 항안드로겐제 모두에서 나타날 수 있어 1∼10%에서 간독성에 의한 SGOT/SGPT의 증가가 있음이 보고된 바 있고, 심한 담즙울체성 황달(cholestatic jaundice)로 사망한 경우도 보고된 바 있는데 flutamide의 경우 대개는 일시적인 간염 유사 증후군(3%)의 형태이나 이로 인해 사망하거나 입원을 요할 정도로 심각한 경우도 0.03%정도에서 있으며 nilutamide나 bicalutamide의 경우에도 치명적인 간부전 등의 발생이 보고되어 있다. 이러한 간효소의 비정상적 증가는 대부분 투약 중단으로 3개월내에 원상태로 호전될 수 있다. 따라서 환자들은 최소한 치료전, 치료 1개월, 3개월, 그리고 매 6개월에 1회 간효소치를 필수적으로 검사할 필요가 있다. 심각한 심혈관계 부작용은 거의 일으키지 않는 것으로 알려져 있으며, flutamide의 경우 고혈압 발생이 1% 정도로 알려져 있다. 혈액학적 독성 가운데 빈혈의 경우 안드로겐이 적혈구조혈을 자극하기 때문에 항안드로겐제를 사용하면 헤모글로빈 등이 감소할 것을 예상할 수 있고 실제로 세가지 약제 모두에서 대개 7∼8%정도로 보고되고 있으며, flutamide의 경우 이밖에도 호중구감소증, 메트헤모글로빈혈증, sulphemoglobinemia의 발생이 보고되어 있다. 암순응-명순응 지연 장애는 nilutamide에서만 보고되어 있는데, nilutamide는 쥐의 폐 혹은 간의 microsomes에서 NADPH-cytochrome P450 reductase에 의해 nitro anion free radical로 환원되어지는데 이것이 산소 존재하에 reactive oxygen species를 생성하는 것이 그 원인이 아닌가 생각되어지고 있다. 폐 독성으로 간질성 폐렴은 nilutamide에서 흔하며 bicalutamide 200 mg의 경우에도 1례가 보고되어 있다. 알콜불내성은 nilutamide에서만 그 발생이 보고되어 있다(McLeod, 1997). 순수 항안드로겐제를 스테로이드성 항안드로겐제와 비교하여 볼 때, 우선 부작용면에서 표준용량의 flutamide를 CPA와 비교할 경우 여성형유방, 간기능 이상, 설사 및 소화 장애와 같은 부작용들은 flutamide군에서 유의하게 높았고, 부작용으로 인해 치료를 중단하는 경우도 flutamide군에서 더 많았으며, 투여전에 성생활이 가능했던 사람가운데 양 군 모두에서 성기능이 감소하기는 하였으나 약 30%에서는 성생활이 가능하였다는 보고가 있으나, 혈전색전증이나 체액 정체와 같은 부작용은 flutamide가 CPA보다 적어 전체적으로 flutamide가 잘 받아들여졌다는 보고도 있다. 효과면에서 비교하여 볼 때 서로 동일한지 여부는 아직 확실치 않으나, EORTC가 수행중인 무증상 전이성 전립선암 환자에서 flutamide와 CPA의 효과에 대한 연구의 중간 결과에서는 이들간에 명백한 차이는 없는 것으로 나타나고 있다. 순수 항안드로겐제를 통한 단독요법의 장점은 LHRH촉진제와 같이 정기적으로 주사를 맞는 대신 경구복용을 할 수 있어 편리하고, DES에서와 같은 심혈관계부작용이 드물고 여성형유방의 발생도 적으며, 혈중 테스토스테론 농도가 정상 혹은 다소 증가된 수준을 유지하는 관계로 상당수의 환자에서 성욕 및 발기력이 유지된다는 점이다. 그러나 DES나 LHRH촉진제에 비해 효과가 미흡하다는 것이 아직까지의 일반적 견해이며, 또한 치료 기간이 경과함에 따라 효과가 약해질 수도 있는 점이 문제이며, 순수 항안드로겐제 투여시의 안드로겐 상승이 전립선암세포의 안드로겐 의존성 증식을 유지시키는데 도움을 주지는 않는다는 점도 아직 결론이 내려지지 않은 상태인 점이 문제이며, DES에 비해서는 비용이 더 드는 것도 불리한 점이다. 따라서 항안드로겐제를 통한 단독요법은 심혈관계부작용의 위험이 커서 DES가 부적합한 환자나 성기능의 보존을 원하는 환자 등에서 선택적으로 적응될 수 있겠으며, 최근에는 LHRH촉진제와의 병용으로 완전 남성 호르몬 차단에 주로 사용되고 있다. 일반적으로 순수 항안드로겐제에 의한 단독요법이 다른 호르몬치료에 비해 불리한 이유로 혈중 테스토스테론이 정상 혹은 다소 증가된 소견을 보이는 것이 지적되고 있으므로 이를 극복하기 위해 순수 항안드로겐제와 5α-reductase억제제인 finasteride(Proscar)를 병용하는 방법이 연구되고 있다. 5α-reductase억제제는 전립선 상피세포내에서 테스토스테론이 DHT로 변하는 과정을 선택적으로 차단한다. 그러나 혈중 테스토스테론 농도는 5α-reductase억제제에 의해서 영향을 받지 않기 때문에 전립선암 세포의 성장은 혈중 테스토스테론만으로도 가능하다고 여겨진다. 그럼에도 불구하고 5α-reductase억제제가 전립선암의 치료에 등장하는 것은 그중 하나인 4MA가 동물모형에서 안드로겐에 반응하는 종양의 성장을 억제하는 것으로 밝혀졌기 때문이다. Finasteride나 episteride와 독성이 적은 bicalutamide를 병용투여하는 방법 등이 완전 남성 호르몬 차단의 또 다른 형태로 연구되고 있으며, 이와는 조금 다른 각도에서 finasteride가 전립선암의 예방에 효과가 있는지에 대해서도 연구중이나 이들에 대한 결과를 말하기는 아직 어려운 상태이다. 고용량의 항안드로겐제에 의한 단독요법이 효과가 있을 것인가에 대한 연구도 진행중이며, 이와 함께 부작용이 적은 새로운 항안드로겐제의 개발도 필요하다 하겠다(표 14-9).
4) 부신 억제(adrenal suppression) 약물 부신억제 약물로는 ketoconazole과 aminoglutethimide가 있다. Ketoconazole(Nizoral)은 합성 imidazole 유사체로서 원래는 항진균제로 사용되어졌다. 스테로이드생성에 관여하는 cytochrome P450-의존성 효소들을 억제하여 lanosterol이 cholesterol로 변환되는 과정을 방해함으로써, 고환 및 부신에서의 안드로겐 생산을 모두 억제한다. 테스토스테론 억제에 적합한 ketoconazole의 용량은 400 mg씩 1일 3회 복용하는 것으로 투여후 24시간내에 혈중 테스토스테론을 35%정도 감소시켜주며, 48시간후에는 거세 수준에 도달케 하여 고환절제술 만큼이나 신속하게 효과를 나타내 처음에는 고환절제술이나 에스트로겐의 대안으로의 사용이 기대되어졌으나, 장기간 사용하는 경우 발기부전, 소양증, 손톱 위축증, 소화 장애, 간독성, 전신 무력증, 여성형유방, 피부 반응, 체액 정체, 저칼슘혈증 및 부신기능부전 등의 부작용으로 인해 약 ⅓의 환자에서 투약을 중단해야 할 정도로 순응도가 문제가 되고, 장기투여시 1개월 이후부터 LH의 상승에 따라 테스토스테론이 상승되기 시작하여 5개월후에는 낮은 정상 범위에 이르게 되는 것이 문제여서(Sarver등, 1997) 장기간의 사용은 제약이 크다. 오늘날은 골동통이 너무 심하거나 척수 압박이 임박하여 즉각적 호르몬치료가 필요한 경우에 한해서 사용되어지거나 2차 치료제로서 사용되어지는 추세이며, ketoconazole 및 보다 부작용이 줄어든 새로운 imidazole인 liazole은 전립선암 치료에 있어서 제한된 역할이 기대된다고 하겠다. Aminoglutethimide(Cytadren)는 원래는 항경련제로 사용되어졌으며, 20,24-desmolase효소를 차단함에 의해 cholesterol로부터 cortisol 및 aldosterone의 전구 물질인 pregnenolone으로의 전환을 억제함에 의해 부신피질성 스테로이드 합성을 차단한다. 부작용이 심하기 때문에 전이성 전립선암에 대한 1차 치료제로의 사용에는 제약이 크며 주로 호르몬 불응성 전립선암에 대하여 연구되어지고 있으나 그 전반적 효과는 의문이다.
2. 완전 남성호르몬 차단(maximal androgen blockade) 완전 남성호르몬 차단은 내과적 또는 외과적 거세와 함께 항안드로겐제 등을 추가하여 말초 안드로겐 수용체마저 억제함으로써 고환 및 부신에서 생산되는 안드로겐의 효과를 동시에 차단하는 방법으로서, 1983년 Labrie등의 보고 이후 그 개념이 확산되었다. 완전 남성호르몬 차단이 단독요법에 비해 효과적임을 보여주는 대규모의 무작위 연구(표 14-10)(Schellhammer, 1996)로는 1989년 NCI INT-0036 trial(Crawford등, 1989)이 최초이며 1993년 EORTC 30853 study(Denis등, 1993; Keuppens등, 1993)에 이어 최근의 nilutamide와 고환절제술 병용군이 고환절제술 단독군에 비해 좋은 결과를 보였다는 보고들(Janknegt등, 1993; Dijkman등, 1997)이 있다. 이와는 달리 완전 남성호르몬 차단이 단독요법에 비해 효과적임을 보여주지 못하는 연구(표 14-11)(Schellhammer, 1996)도 많이 있으며, 1995년 Lancet에 실린 22개 무작위 연구에 대한 meta-analysis(Dalesio등, 1995)의 보고에 따르면 5년 생존률에 있어서 완전 남성호르몬 차단의 경우 26.2%, 외과적 혹은 내과적 거세 단독요법의 경우 22.8%로 약 3.5%의 차이를 보이기는 하나 통계적으로 유의한 차이는 없었다고 하였다. 그러나 Soloway(1998)는 이와같은 보고들은 대상 환자수(각 군별 최소 300명 기준)의 부족, 추적 기간의 짧음, 그밖의 방법상의 문제점 등으로 인해 통계적 신뢰도가 약한 경우가 많다고 하였다. 방법이 유사한 7개 연구만을 포함시킨 유럽에서의 meta-analysis의 결과(Debruyne등, 1996)나 순수 항안드로겐제를 사용한 완전 남성호르몬 차단만을 대상으로 하는 9개 연구에 대한 meta-analysis(Caubet등, 1997)의 결과에서는 완전 남성호르몬 차단이 단독요법에 비해 효과적인 것으로 나타났다. 그러나 최근에 보고된 NCI INT-0105 study(Crawford등, 1997)의 결과에서는 고환절제술에 flutamide를 병용하는 것이 고환절제술 단독에 비해 진행까지의 기간 및 생존기간면에서 더 효과적이지는 못했으며, 진행까지의 기간에 있어서 완전 남성호르몬 차단이 좋은 performance status와 경미한 전이를 가진 환자들에서 13개월 정도 길었으나 역시 통계적 유의성은 없었다고 하였다. 완전 남성호르몬 차단에 있어서 약리학적 부작용(홍조, 유방 동통, 여성형유방)(표 14-12)은 주로 LHRH촉진제에 의해 좌우되어지며 이는 3가지 순수 항안드로겐제 어느 경우에도 마찬가지이다. 홍조는 거세에 따르는 부작용으로서 내과적 거세의 경우에 더 흔히 발생하며, bicalutamide 단독요법에 있어서 50 mg의 경우 9%, 150 mg의 경우 12%, 200 mg의 경우 10∼40%인데 비해 순수 항안드로겐제와 LHRH촉진제를 병용하는 경우 52∼55%에서 발생한다. 유방 동통과 여성형유방의 발생은 순수 항안드로겐제 단독요법의 경우가 병용요법이나 거세 단독요법에 비해 더 높으며, 병용요법의 경우 flutamide와 bicalutamide간에 차이는 없다. 비약리학적 부작용(주로 항안드로겐제와 LHRH-A의 병용요법의 경우)면에서 소화 장애의 경우 오심은 flutamide군은 7∼14%, bicalutamide군은 8∼15%이며, 설사는 flutamide군은 24∼30%, bicalutamide군은 10∼13%로 순수 항안드로겐제를 LHRH-A와 병용하면 순수 항안드로겐제 단독요법에서보다 설사의 발생빈도가 증가한다. 설사로 인해 치료중단하는 경우는 flutamide군의 경우 6%, bicalutamide군의 경우 0.5%이다. 심혈관계 부작용의 경우 flutamide군(750 mg)과 bicalutamide군(50 mg)을 비교하였을 때 고혈압은 각각 5.2%, 7.0%, 심부전은 2.5%, 3.7%, 협심증은 2.2%, 3.0%로서 차이가 없었다. 가장 널리 사용되는 LHRH촉진제와 순수 항안드로겐제의 병용투여에 있어서 Schellhammer등(1997)은 bicalutamide와 flutamide간에 부작용 및 효과면에 있어서 유의한 차이를 보이지는 않았다고 하였으며, Sarosdy등(1998)은 goserelin과 leuprolide간에 부작용 및 효과면에 있어서 대등하였으며 다만 leuprolide와 flutamide를 병용한 경우가 가장 효과가 떨어졌다고 하였으며, 부작용의 양상은 전체적으로 볼 때 유사하였고 홍조가 가장 흔한 부작용으로서 약 50% 정도에서 발생하였으며, 설사는 flutamide투여군에서, 혈뇨는 bicalutamide투여군에서 더 흔히 발생하였다고 보고하였다. 이와같이 치료약제의 차이에 따른 우월성은 아직은 초보 단계여서 검증하기가 힘들지만 항안드로겐제 투여 용량의 차이와 부작용의 정도에 따라 다소의 성적 차이를 보일 수 있을 것으로 생각되며, 현재까지의 결과로 본다면 부작용면에서 bicalutamide가 flutamide나 nilutamide에 비해 다소 우수한 것으로 생각되어지기는 하나 flutamide등에 비해 bicalutamide를 사용한 환자의 수가 아직은 많지 않다는 점도 고려 해야 할 것이다(표 14-13). 완전 남성호르몬 차단의 문제점은 우선 그 이론적 근거가 내분비요법이 실패하는 것은 안드로겐 저항성 세포들의 증식 때문이라는 학설에 상치된다는 점, 여러 임상 연구들에 있어서 연구 수행 방식, 대상환자수, 결과 판정 방법, 통계 처리 방법, 추적 기간 등에 문제가 있어 결과 해석상에 문제가 있을 수 있다는 점, 호르몬치료에 대한 반응률은 그 평가에 사용되는 기준에 크게 좌우되어지며 대부분이 부분 반응이어서 치료에 대한 반응을 평가하기가 어렵다는 점, 전립선암에 대한 부신 항안드로겐의 역할에 대한 논란이 있으며 따라서 완전 남성호르몬 차단의 우월한 효과의 대부분은 단지 항안드로겐제가 확산 현상을 제거해주는 것에 기인하는 것이 아닐까 하는 점, INT-0036 trial 등의 연구 결과에서 완전 남성 호르몬 차단을 받은 환자에서의 전반적 생존기간 연장 효과가 6개월 정도로 최저의 효과를 보이는 정도이므로 그렇다면 완전 남성호르몬 차단에 따르는 비용 추가 및 부작용 발생이 높은 점을 함께 고려하였을 때 모든 환자에 대해 완전 남성호르몬 차단을 시행하는 것이 비용-효과면에서 타당한지 아직은 의문이라는 점 등이다(Klein, 1996). 완전 남성호르몬 차단에 대한 높은 반응에도 불구하고 호르몬 불응성 상태로의 진행은 피할 수 없으며 이러한 경우 생존기간의 중앙값은 40주 정도가 예상된다. 따라서 적절한 환자의 선택 및 분류가 결정적이라 하겠다. 이것은 내분비요법으로 도움을 받을 환자에 대해서는 내분비요법을 통한 효과를 극대화하는 것이고, 예후가 좋지 않을 환자들은 이를 미리 예상하여 안드로겐-저항성 간세포까지 포함하여 간세포 전체를 제거하기 위해 화학요법제등을 포함하는 보다 공격적인 치료를 조기에 시도하는 것이다. 안드로겐 차단 요법에서 중요한 예후 요소에는 여러 가지가 있다(표 14-14). 혈청 PSA의 단계적 측정은 병의 진행과 예후를 추정하는데 도움을 준다. 일반적으로 약 6개월간의 추적 관찰에서 정상 범위로 떨어지는 소견을 보이면 예후가 좋은 것으로 추정하고 있으며, 치료 시작 후 24주와 32주 사이에 4 ng/ml 이하의 경우 약 40개월의 생존기간을 예측할 수 있는데 반해 4 ng/ml 이상인 경우 약 18개월로 큰 차이를 보인다는 보고가 있는데 이는 안드로겐 비의존성으로의 진행을 뜻하며 이러한 경우 예후가 좋지 않음을 쉽게 알 수 있다. 그러나 내분비치료중임에도 진행을 보이는 환자의 13∼25%에서는 PSA가 정상 수준을 유지한다는 점도 기억해야 할 것이다(Goldenberg와 Bruchovsky, 1997). 항안드로겐제 투여중단 증후군(Antiandrogen Withdrawal Syndrome : AWS)은 1993년 Kelly와 Scher의 처음 보고(Scher등, 1993) 이후 "flutamide 투여중단 증후군"으로 불리워졌으나, 이후 nilutamide, bicalutamide, megestrol acetate에서도 같은 현상이 보고됨에 따라 현재는 항안드로겐제 투여중단 증후군으로 불리우고 있다. 이 현상은 아직까지 그 이유는 정확히 알 수 없으나 임상적으로는 항안드로겐제의 시행 기간이 길 수록 자주 나타나고, LHRH촉진제와 함께 항안드로겐제를 쓴 경우보다는 고환절제술과 함께 쓴 경우 더 자주 나타남을 보이나, 이에 대해서는 추가적인 연구가 필요하다고 생각된다. 이 경우 대부분의 환자는 항안드로겐제를 끊었을 때 PSA치의 의미있는 감소를 보인다. 일부의 환자(약 10∼25%)는 골전이나 연조직 전이부위의 완전 혹은 부분적 관해를 보이기도 하며, 50% 이상에서 안정된 양상을 보이게 된다. 또한 일부의 환자에서는 골동통이나 전신상태의 호전을 보이기도 한다. 따라서 이러한 임상적 경험을 한 의사들은 완전 남성호르몬 차단를 시행하면서 새로이 진행된 호르몬 비의존성 전립선암의 경우 일차적 조치로서 항안드로겐제의 투여를 중단할 것을 권유하고 있다. 원인에 대한 규명은 안드로겐 수용체 유전자의 돌연변이에 모아지고 있으며, 안드로겐수용체 유전자 증폭도 모종의 역할을 할 것으로 생각되고 있다. 이외 다른 기전으로는 항안드로겐제에 의한 종양 효소의 변화에 의해 국소적인 호르몬 체계에 영향을 주었거나, 혹은 flutamide의 대사물이 단독으로 또는 유전자적 변화와 공동으로 작용하여 종양의 증식을 유도한다고 생각된다. 앞으로 항안드로겐제 투여중단 증후군이 실제적인 치료 효과를 나타내는 것인지에 대한 연구가 필요하다.
IV. 홍조 및 응급상황에 대한 치료 홍조는 폐경기 여성에서 흔하며 성호르몬의 감소에 기인하는데, 전립선암의 치료를 위해 수술적 혹은 비수술적 거세를 받은 남성에서도 발생할 수 있음이 알려져 있으며, 거세 후 홍조가 68%에서 나타났으며 5년뒤에 48%, 8년뒤에도 40%에서 여전히 존재하였다는 보고도 있다. 정상적인 체온조절기능은 시사하부에 위치한다. 수술적 거세나 LHRH촉진제에 의해 말초부터의 안드로겐 결핍을 초래하게 되면 정상적으로 안드로겐에 의해 조절이 되는 opioid peptide로 추정되는 물질이 시상하부로부터 분비가 되지 않게 된다. 이러한 결과는 중심 아드레날린성 활성도(central adrenergic activity)의 증가로 norepinephrine의 증가를 가져오게 되고, 이로 인해 체온조절 중추를 부적절하게 자극하게 되므로 말초혈관확장에 의해 체온의 소실이 오게 되고, 이로 인한 현상이 홍조이다. 홍조는 대개 사전 경고 없이 열감이 갑작스럽게 발생하는 것으로서 얼굴로부터 시작하여 급속히 목과 가슴으로 내려가고 신체의 나머지로 퍼질 수도 있다. 피부 혈관확장과 수분 증발의 증가로 인한 심한 발한이 발생할 수 있다. 이러한 발작은 하루중 어느 때라도 발생할 수 있으나 종종 밤에 발생할 수도 있고, 5분까지도 지속되어질 수 있으며, 발생 빈도는 1주일에 2∼3회 정도부터 하루에 10회 정도 까지 다양하다. 고환절제술후 홍조는 수일 후부터 발생할 수도 있고 12개월후에 발생할 수도 있다. 왜 어떤 환자에서는 혈관운동 증상(vasomotor symptoms)이 발생하고 어떤 환자에서는 발생하지 않는지는 잘 모르나, 홍조가 나타나는 환자는 아마도 홍조가 나타나지 않는 환자와는 달리 억제성 α2-아드레날린성 수용체의 결핍 상태를 가졌을 것으로 생각되어지며, 홍조가 나타나지 않는 사람은 거세 수준을 유지한다 하더라도 상대적으로 테스토스테론이 높을 가능성이 있으며 거세 후에 부신 안드로겐 자체에 의해서 혹은 이것이 에스트로겐으로 전환되어서 혈관운동 증상을 방지할 가능성이 있지 않을까 추정되어지고 있다. 홍조는 내인성 안드로겐 생성이 성공적으로 충분히 감소되었음을 뜻한다고 하겠으나, 홍조의 발생이 하나의 예후 인자가 될 수 있는지 여부는 아직 밝혀지지 않았다(Karling등, 1994). 홍조를 완화시키기 위한 여러 약제들이 있다. 중심 활성도를 가지고 있지 못한 순수 항안드로겐제는 사용할 수 없고 스테로이드성 항안드로겐제에 의해서는 차단될 수 있다. CPA를 100 mg 씩 1일 3회 경구 복용으로 단기간 투여할 수도 있고, 저용량의 MGA가 효과적이라는 보고도 있는데 5 mg씩 1일 2회 경구 복용하거나 20 mg씩 1일 2회 경구 복용하는데, 후자의 경우 83%에서 효과가 있었다고 한다. 고환절제술후의 혈관운동 증상은 소량의 DES(1 mg씩 매일 투여 혹은 1 mg씩 1주일에 2회 투여)로 충분히 감소시킬 수 있으며, DES 1 mg의 경우 86%에서 완전히 경감시키고 14%에서 개선시킬 수 있었다는 보고가 있다. Yohimbine과 같은 α2-수용체 길항제를 투여하면 억제성 시납스전 α2-수용체를 차단함에 의해 홍조를 유발할 수 있기 때문에 반대로 clonidine과 같은 시납스전 α2-아드레날린성 촉진제나 β-아드레날린성 차단제를 투여하면 홍조를 감소시킬 수 있을 것으로 생각되며, 그밖에 belladonna-phenobarbital-ergotamine preparation(Bellergal), 프로게스테론 depot형의 매월 주사법 등의 사용으로 조절이 가능하나 이들 약제 가운데 아주 만족스러운 것은 아직 없다. 응급상황에 대한 고식적 치료에 있어서, 골동통과 요로폐색을 신속하게 교정하고 척수마비와 요독증을 긴급히 예방해야 할 경우에는 양측 고환절제술이 최선의 방법으로서 5∼7일 이내에 골동통과 요로폐색은 대부분 호전되며 만일 고환절제술을 환자가 거부한다면 ketoconazole이 차선의 치료제이다. 1차 호르몬 치료후에 이와같은 상황이 발생한 경우라면 stilbestrol diphosphate 1104 mg을 5분에 걸쳐서 1일 1∼2회 정주하여 7일간 투여하는 방법을 사용할 수도 있다. 호르몬 치료에도 불구하고 지속적으로 골동통을 호소하는 경우에 통증을 경감시키는 방법으로는 stilbestrol diphosphate정주외에 반신 방사선조사(hemibody irradiation)나 Strontium-89 등이 소개되고 있다. 전립선암은 많게는 10%에서 전이로 인한 척수압박을 나타낼 수 있으며, 이때 요통이 가장 흔한(75∼92%) 증상이다. 치료는 척수압박의 징후가 나타나는 환자는 응급으로 전체 척추에 대한 MRI를 시행(혹은 myelography)해야 하며, 척수압박이 확인되면 고용량의 스테로이드 투여와 즉각적인 안드로겐 차단요법(고환절제술)을 즉시 시행해야 하며, 보행이 가능하거나 방마비성(paraparetic)인 환자는 방사선으로 치료하고, 기왕의 방사선 조사 부위에 재발을 보이는 경우, 골형성성 전이에 의한 척추관 협착을 보이는 경우, 방사선치료에 반응을 보이지 않거나 양측마비(paraplegia)가 나타난 경우에 한해서 신경외과의 자문을 얻어 제한적으로 척추궁절제술(laminectomy)의 시행을 고려하는 것이 좋다는 보고가 있다(Smith등, 1993).
V. 결론 전이성 전립선암에 대해 고환절제술과 에스트로겐 치료가 효과적이라고 알려진지는 50년이 넘었으며, 그후 LHRH촉진제 같은 시상하부에 영향을 주는 약제와 순수 혹은 스테로이드성 항안드로겐제 같은 안드로겐의 말초 효과를 차단하는 약제가 단독요법으로 시도되다가 최근에는 이들을 병용함에 의한 완전 남성 호르몬 차단이 널리 사용되어지게 되었다. 이 시점에서의 결론은 외과적 혹은 내과적 거세가 호르몬 치료에 있어서 아직도 표준 치료의 위치를 차지하고 있으며, 완전 남성 호르몬 차단이 최근 최선의 치료법으로 각광을 받고 표준 치료로 인정되어지는 추세이기는 하나 완전 남성 호르몬 차단이 단독요법에 비해 진행까지의 기간과 생존기간을 증가시켜준다는 뚜렸한 증거는 없으며, 반응기간에 있어서 수술적인 고환절제에 비해 어느 정도 효과적인 방법으로 생각되기는 하나 설사 효과가 있더라도 최저의 효과 정도이며 특히 최소한의 골전이나 연조직 전이를 동반하고 performance status가 좋은 경우와 같이 좋은 예후 인자를 가진 환자들에 한해 가장 두드러진 생존 개선 효과가 나타난다고 하겠다. 그러나 최근에는 전립선암의 조기 진단이 증가하고, 결정적 국소 치료 후에 혈청학적 재발을 보이는 환자나 경도의 전이를 동반하고 좋은 performance status를 가진 환자들이 전체의 40∼50%정도로 증가하였기 때문에 완전 남성 호르몬 차단으로 도움을 받을 수 있는 대상이 증가한 점은 일단 고무적인 상황이라 하겠다. LHRH촉진제와 항안드로겐제는 진행성 전립선암 환자 뿐 아니라 병기가 다른 전립선암 환자에 있어서도 신보조 또는 보조요법으로서의 역할이 활발하게 개발되고 있다. 또한 간헐적 안드로겐 억제요법이 완전 남성 호르몬 차단에 비해 효과는 동일하면서 부작용은 적어 환자들의 삶의 질을 향상시킬 수 있으리라는 기대 속에 시도되어지고 있다. 전이성 전립선암 환자의 약 70∼80%는 각종 내분비요법에 유의한 관해를 보이기는 하나 완전 남성 호르몬 차단에 의한 내분비요법에도 불구하고 임상적 진행까지의 기간은 18∼24개월로 대부분의 환자들은 호르몬 무반응성 상태로 바뀌게 되며 이 경우 평균 약 40주의 생존 기간이 예측되고 있으며, 사망까지의 기간은 30∼36개월로 전반적 생존기간면에 있어서 아직 임상적으로 명백한 장점을 나타내지는 못한다 하겠으며, 결과적으로 안드로겐의 차단이 악성세포 전체를 제거하는 데는 역부족이므로 내분비요법에 의해 전립선암이 완치되기를 기대하기는 어렵고 내분비요법은 '고식적'이라고 하여야 할 것이다. 따라서 향후 최적의 남성 호르몬 차단 요법, 비용, 그리고 삶의 질과 생존 증진 간의 상대적 문제에 대한 연구는 물론이고, 안드로겐 비의존성으로의 전환 기전을 규명하여 간세포를 제거할 수 있는 획기적인 새로운 치료 형태의 개발이 필요하다고 하겠다.
참고문헌
Bailar JC, Byar DP, The Veterans Administration Cooperative Urological Research Group. Estrogen treatment for cancer of the prostate ; early results with 3 doses of diethylstilbestrol and placebo. Cancer 1970; 26: 257. Bales GT, Chodak GW. A controlled trial of bicalutamide versus castration in patients with advanced prostate cancer. Urology 1996; 47: 38. Boccon-Gibod L, Fournier G, Bottet P, et al. Flutamide versus orchidectomy in the treatment of metastatic prostate carcinoma. Eur Urol 1997; 32: 391. Bonzani RA, Stricker HJ, Peabody JO, et al. Cost comparison of orchiectomy and leuprolide in metastatic prostate cancer. J Urol 1998; 160: 2446. Caubet JF, Tosteson TD, Dong EW, et al. Maximum androgen blockade in advanced prostate cancer : a meta-analysis of published randomized controlled trials using nonsteroidal antiandrogens. Urology 1997; 49: 71. Chang A, Yeap B, Davis T, et al. Double-blind, randomized study of primary hormonal treatment of stage D2 prostate carcinoma : flutamide versus diethylstilbestrol. J Clin Oncol 1996; 14: 2250. Cox RL, Crawford ED. Estrogens in the treatment of prostate cancer. J Urol 1995; 154: 1991. Crawford ED, Eisenberger MA, McLeod DG, et al. A controlled trial of leuprolide with and without flutamide in prostatic carcinoma. N Engl J Med 1989; 321: 419. Crawford ED, Eisenberger MA, McLeod DG, et al. Comparison of bilateral orchiectomy with or without flutamide for the treatment of patients(pts) with stage D2 adenocarcinoma of the prostate(CaP) : results of NCI Intergroup study 0105 (SWOG and ECOG). J Urol 1997; 157(Suppl): 336(Abstr 1311). Dalesio O, Denis L, Schr der FH, et al, and the Prostate Cancer Trialists' Collaborative Group. Maximum androgen blockade in advanced prostate cancer ; an overview of 22 randomised trials with 3283 deaths in 5710 patients. Lancet 1995; 346: 265. Daniell HW. Osteoporosis after orchiectomy for prostate cancer. J Urol 1997; 157: 439. Dawson LA, Chow E, Morton G. Fulminant hepatic failure associated with bicalutamide. Urology 1997; 49: 283. Debruyne FM, de Gery A, Hucher M, et al. Maximum androgen blockade with nilutamide combined with orchidectomy in advanced prostate cancer : an updated metaanalysis of 7 randomised, placebo-controlled trials(1191 patients). Eur Urol 1996; 30(Suppl. 2): 264(Abstr 990). Denis LJ, Whelan P, Carneiro De Moura JL, et al, EORTC Group, EORTC Data Center. Goserelin acetate and flutamide versus bilateral orchiectomy : a phase III EORTC trial (30853). Urology 1993; 42: 119. Dijkman GA, Janknegt RA, de Reijke TM, et al for the International Anandron Study Group. Long-term efficacy and safety of nilutamide plus castration in advanced prostate cancer, and the significance of early prostate specific antigen normalization. J Urol 1997; 158 :160. Dole EJ, Holdsworth MT. Nilutmide : an antiandrogen for the treatment of prostate cancer. The Annals of Pharmacotherapy 1997; 31: 65. Garnick MB, and Glode LM, for the Leuprolide Study Group. Leuprolide versus diethylstilbestrol for metastatic prostate cancer. N Engl J Med 1984; 311: 1281. Garnick MB. Hormonal therapy in the management of prostate cancer : from Huggins to the present. Urology 1997; 49(Supple 3A): 5. Goldenberg SL, Bruchovsky N. Androgen withdrawal therapy : new perspectives in the treatment of prostate cancer. In Raghavan D, Scher HI, Liebel SA, Lange PH, editors. Principles and Practice of Genitourinary Oncology. 1st ed. Philadelphia : Lippincott-Raven Publisher 1997; 583. Janknegt RA, Abbou CC, Bartoletti R, et al. Orchiectomy and nilutamide or placebo as treatment of metastatic prostatic cancer in a multinational double-blind randomized trial. J Urol 1993; 149; 77. Karling P, Hammar M, Varenhorst E. Prevalence and duration of hot flushes after surgical or medical castration in men with prostatic carcinoma. J Urol 1994; 152: 1170. Keuppens F, Whelan P, Carneiro de Moura JL, et al for the members of the European Organization for Research and Treatment of Cancer-Genitourinary Group. Orchidectomy versus goserelin plus flutamide in patients with metastatic prostate cancer(EORTC 30853). Cancer 1993; 72: 3863. Khan AM, Singh NT, Bilgrami S. Flutamide induced methemoglobinemia. J Urol 1997; 157: 1363. Klein EA. Hormone therapy for prostate cancer : a topical perspective. Urology 1996; 47: 3. Labrie F, Dupont A, Be'langer A, et al. Simultaneous administration of pure antiandrogens, a combination necessary for the use of leuteinizing hormone-releasing hormone agonists in the treatment of prostate cancer. Proc Natl Acad Sci USA 1984; 81: 3861. Lundgren R. Flutamide as primary treatment for metastatic prostatic cancer. Br J Urol 1987; 59: 156. McCaffrey JA, Scher HI. Interstitial pneumonitis following bicalutamide treatment for prostate cancer. J Urol 1998; 160: 131. McDonnell ND, Livingston RB. Severe reversible neutropenia following treatment of prostate cancer with flutamide. J Urol 1994; 151: 1353. McGrath SA, Diamond T. Osteoporosis as a complication of orchiectomy in 2 elderly men with prostatic cancer. J Urol 1995; 154: 535. McLeod DG, Kolvenbag GJCM. Defining the role of antiandrogens in the treatment of prostate cancer. Urology 1996; 47: 85. McLeod DG, O'Brien ME. Hormonal management of metastatic prostate cancer and quality of life issues. In: Vogelzang NJ, Scardino PT, Shipley WU, Coffey DS, editors. Comprehensive textbook of genitourinary oncology. Baltimore: Williams & Wilkins, 1996; 854. McLeod DG. Tolerability of nonsteroidal antiandrogens in the treatment of advanced prostate cancer. The Oncologist 1997; 2: 18. Mellinger GT, as member of the Veterans Administration Co-operative Urological Research Group: Treatment and survival of patients with cancer of the prostate. Surg Gynecol Obstet 1967; 124: 1011. Sarosdy MF, Schellhammer PF, Sharifi R, et al. Comparison of goserelin and leuprolide in combined androgen blockade therapy. Urology 1998; 52: 82. Sarver RG, Dalkin BL, Ahmann FR. Ketoconazole-induced adrenal crisis in a patient with metastatic prostatic adenocarcinoma : case report and review of the literature. Urology 1997; 49: 781. Schellhammer PF. Combined androgen blockade for the treatment of metastatic cancer of the prostate. Urology 1996; 47; 622. Schellhammer PF, Sharifi R, Block NL, et al, for the Casodex Combination Study Group. Clinical benefits of bicalutamide compared with flutamide in combined androgen blockade for patients with advanced prostatic carcinoma : final report of a double-blind, randomized, multicenter trial. Urology 1997; 50; 330. Scher HI, Kelly WK. Flutamide withdrawal syndrome : its impact on clinical trials in hormone-refractory prostate cancer. J Clin Oncol 1993; 11: 1566. Scher HI, Liebertz C, Kelly WK, et al. Bicalutamide for advanced prostate cancer : the natural versus treated history of disease. J Clin Oncol 1997; 15: 2928. Schr der FH. Endocrine treatment of prostate cancer. In: Walsh PC, Retik AB, Vaughan ED Jr, Wein AJ, editors. Campbell' Urology. 7th ed. Philadelphia: Saunders, 1998; 2627. Sharifi R, Knoll LD, Smith J, et al. Leuprolide acetate (30-mg depot every four months) in the treatment of advanced prostate cancer. Urology 1998; 51: 271. Simard J, Singh SM, Labrie F. Comparison of in vitro effects of the pure antiandrogens OH-flutamide, bicalutamide, and nilutamide on androgen-sensitive parameters. Urology 1997; 49: 580. Smith EM, Hampel N, Ruff RL, et al. Spinal cord compression secondary to prostate carcinoma : treatment and prognosis. J Urol 1993; 149: 330. Sogani PC, Vagaiwala MR, Whitmore WF Jr. Experience with flutamide in patients with advanced prostatic cancer without prior endocrine therapy. Cancer 1984; 54: 744. Soloway MS, Schellhammer PF, Smith JA Jr, et al. Bicalutamide in the treatment of advanced prostatic carcinoma : a phase II noncomparative multicenter trial evaluating safety, efficacy and long-term endocrine effects of monotherpy. J Urol 1995; 154: 2110. Soloway MS. Combined androgen blockade : an optimal therapy for minimally advanced prostate cancer ? British J Urol 1998; 81: 87. Trachtenberg J. The treatment of metastatic prostatic cancer with a potent leuteinizing hormone releasing hormone analogue. J Urol 1983; 129: 1149. Wieder JA, Soloway MS. Interstitial pneumonitis associated with neoadjuvant leuprolide and nilutamide for prostate cancer. J Urol 1998; 159: 2099. |
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http://www.penopia.com/PCa/PCaHormonTx.htm