Rituximab와 혈장교환을 사용한 ABO 혈액형 부적합 생체 신장이식: 단일 기관의 경험

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Rituximab와 혈장교환을 사용한 ABO 혈액형 부적합 생체 신장이식: 단일 기관의 경험

울산대학교 의과대학 내과학교실1 , 외과학교실2 , 진단검사학교실3 , 간호부4 /  유 훈 외7

서 론
신장이식은 만성신부전의 최선의 치료법이다. 하지만 말기신부전 환자들 중 일부만 신장이식을 받을 수 있으며 이식할 장기의 부족은 신장이식의 큰 제한점 중 하나이다. 특히 우리나라는 서구에 비하여 뇌사자 장기기증이 활성화 되어있지 않아 이식장기의 부족이 더욱 심각하다. 이러한 장기 부족을 해결에 도움을 줄 수 있는 유용한 방법으로 제시된 것이 ABO 혈액형  불일치 신장이식이다.
ABO 혈액형 부적합 신장이식을 하는데 있어서 주된 장애물은 ABO 항원에 대한 항체로 이는 수혈 등을 통하여 다른 ABO 혈액형 항원에 대한 노출이 없어도 자연발생적으로 생기는 항체이다. 이러한 ABO 혈액형 항체가 이식 전에 수여자의 혈액에 존재한다면 이는 초급성 거부반응의 원인이 된다. 따라서 이전에는 ABO 부적합 신장 이식은 ABO 항체에 의한 초급성 거부반응을 초래할 수 있으므로 일반적으로 금기시되어 왔다. 그러나 1985년에 들어 성공적인 ABO 부적합 신장이식이 Alexandre 등에 의해 처음 보고되었다. Alexandre 등은 혈장교환술과 비장적출술 등의 술 전 처치를 통하여 ABO 항체에 대한 초급성 거부반응을 방지할 수 있었다. 이 후 일본에서는 서구에 비하여 뇌사자 장기 공급이 되지 않음으로 인한 장기 부족 때문에 ABO 혈액형 부적합 신장이식의 필요성이 높았으며 이로 인하여 1989년부터 일본에서 혈장교환술과 비장적출술을 이용한 ABO 부적합 신장이식이 본격적으로 시행되었다. 하지만 초기에는 ABO 적합 신장이식과 비교하여 이식 성적은 좋지 않았다. 90년대 후반 들어 tacrolimus 및 mycophenolate 같은 강력한 면역억제제가 도입되면서 점차 좋은 성적을 보이기 시작하였다. 초기의 ABO 부적합 신장이식은 항체의 반동 합성을 억제하는 방법으로 비장적출을 시행하였고 이를 통하여 성공적인 이식을 할 수 있었지만, 이로 인한 번거로움과 부작용이 있었다.
ABO 혈액형 부적합 신장이식에서는 혈장교환술을 시행하여 항체들을 제거한 후 이후에 다시 항체의 반동 합성을 막는 것이 필요하며 이전에는 이를 위해 예방적 비장적출술을 시행하였으며 최근에는 이를 대체하게 위한 방법으로 rituximab이 널리 사용되고 있다. Rituximab이 혈액형 부적합 신장이식에 본격적으로 사용하기 시작한 것은 Tyden 등이 비장적출술 대신 rituximab을 이용하여 성공적인 이식을 보고하고 난 2003년 이후이다. 따라서 아직은 이에 대한 임상경험이 부족한 상태이다. 일반적으로 보고되는 바로는 rituximab의 사용이 감염의 위험을 크게 높이지 않는 것으로 보고되고 있지만 일부 보고에서는 rituximab을 사용은 감염의 위험성을 높일 수 있다고 보고되고 있으며 rituximab 사용 후 발생한 것으로 생각되는 심각한 감염에 대한 보고가 있다. Rituximab의 부작용을 최소화하기 위여서는 효과적인 최소용량에 대한 고려가 필요한데, 현재 ABO 혈액형 불일치 신장이식에서 일반적으로 사용되는 rituximab의 용량은 375 mg/m2로 이는 B형 림프종에서 항암치료로 사용되는 용량과 같은 용량으로 이식 환자들에게 있어서는 이 용량이 많을 수 있다. 최근에 100 mg 2회 투여의 적은 rituximab 용량으로 성공적인 혈액형 불일치 신장이식을 시행하였다는 보고가 있으며, rituximab 50 mg/m2나 150 mg/m2의 용량으로도 B림프구가 소실되고 다시 회복하는데 1년의 시간이 필요하였다는 보고가 있다.
일본에서는 1989년부터 2006년까지 1,000예 이상의 ABO 혈액형 불일치 신장 이식을 시행하였으며, 현재는 ABO 불일치 신장이식이 전체 생체이식의 20% 이상을 차지할 정도로 일반화 되어있다. Takahashi 등은 1989년에서 2003년 까지의 ABO 혈액형 부적합 신장이식에서 1, 3, 5, 10년의 환자 생존율을 각각 91, 91, 88, 81% 였으며 이식 신 생존율을 각각 86, 82, 74, 53% 로 보고하였다. 또한 2001년 이 후의 이식성적은 극적으로 좋아졌으며, 2년 이식 신 생존율을 94%로 보고하였다. 최근의 보고는 ABO 혈액형 일치 신장이식과 비교하여 비슷한 성적을 보고하고 있다.
한국에서도 2007년 2월 Kong 등10)에 의해 ABO 혈액형 불일치 신장이식이 처음 시행 되었으며 좋은 결과를 보여주었다. 이 후 점차 여러 병원에서 시행하고 있으나 아직은 활성화가 되지는 않았다.
본원에서도 2009년 2월부터 ABO 혈액형 불일치 신장이식을 시행하였으며 2010년 7월까지 38 명의 이식을 경험하였다. 이에 대한 보고와 고찰을 통하여 ABO 부적합 신장이식에 대한 지식을 공유하고 ABO 부적합 신장이식의 활성화에 도움이 되고자 한다.

대상 및 방법
1. 배 경
본원은 3차 의료기관으로, 1990년에 최초로 신장 이식을 시행한 이후, 현재까지 2667예의 뇌사자와 생체 신장이식이 시행되었다(2010년 7월31 기준, 서울아산병원 장기이식센터 자료). ABO 혈액형 부적합 생체 신장 이식은 2009년 2월부터
시작하였으며, 2010년 7월까지 총 38예의 ABO 혈액형 부적합 생체 신장이식을 시행하였다.

2. 대상 환자
2009년 2월부터 2010년 7월까지 38명의 ABO 혈액형 부적합 신장 이식 희망자가 있었으며 혈중 항체 역가에 관계 없이 모두 ABO 혈액형 부적합 신장이식이 시행되었다. 총 38명의 환자가 이식을 시행 받았으며 이중 1명은 수술 직후의 혈관꼬임으로 인한 이식 신 손실이 있어서 이번 분석에서 제외하였다.

3. 방 법
면역억제제는 신장이식 7-10일 전에 tacrolimus, mycophenolate mofetil, steroid 투여 시작하였다. Tacrolimus는 술 후 2주까지 혈중농도 10 ng/mL, 이후 3-8 ng/mL 되도록 용량 조절하였고, mycophenolate는 술 후 1개월까지 750 mg bid 이후 500 mg bid 투여하였으며 steroid는 술 전 methylprednisolone 16 mg/day 경구 투여, 수술 당일 500 mg, 2일에 250 mg, 3일에 125 mg 투여하고, 이 후 점차 감량하여 투여하였다. 항 CD25 항체인 basiliximab은 수술 당일과 술 후 4일에 20 mg 씩 투여하였다. Rituximab은 신장이식 7-10일 전에 한차례 투여하였는데, 2009년 11월이전에는 500 mg을 투여하였으며 이 후에는 200 mg을 투여하였다. 단, T세포 유동세포계수법 (flow cytometry)에 의한 교차반응검사 (cross-matching) 양성인 환자의 경우에는 500 mg을 투여하였다. 경정맥 면역글로불린은 투여하지 않았다.
혈장교환술은 신장이식 7일 전에 시작하였으며, 각각 시행 시마다 1 혈장량을 5% 알부민과 신선냉동혈장으로 치환하였다. 1-6차례의 혈장교환술을 시행하였으며 각 혈장 교환 후에 항 ABO 항체 역가를 측정하였다. 이식 전 ABO 혈액형의 항체의 역가가 1:4 이하가 될 때까지 반복적으로 혈장교환술을 시행하였다. 수술 후 혈장교환은 일반적으로 시행하지는 않았으며, 술 후 2주 안에 항체의 역가가 1:32 이상으로 상승한 경우에만 시행하였다.
동종응집소 검사는 시험관법으로 시행하였으며 총 항-A, 항-B을 측정하였다. Rituximab 투여전 항체 역가를 측정하였으
며, 이후 수술 2주 시점까지 매일 항체 역가를 측정하였다(Fig. 1).
프로토콜 생검은 시행하지 않았으며, 혈중 크레아티닌이 20 % 이상 상승하면 임상적 판단으로 신장조직 검사를 시행하였다. 감염에 대한 예방으로는 결핵, 주폐포자충, 거대세포바이러스, BK바이러스에 대하여 시행하였다. 결핵피부반응검사에서 양성, 이전에 결핵의 불완전한 치료의 기왕력이 있는 경우, 활동성 결핵에 노출된 경우 isoniazid 300 mg을 9개월간 투여하였다. 주폐포자충에 대한 예방으로 trimethoprim/sulfamethoxazole을 투여하였다. 거대세포바이러스는 예방법은 시행하지 않았으며, 항원혈증검사 (antigenemia test)를 이용한 선별검사를 통하여 선제치료 (preemptive therapy)를 시행하였다. BK바이러스는 혈중 BK바이러스 중합효소연쇄반응법(polymerase chain reaction)을 선별검사로 시행하여 선제치료를 시행하였다. 

결 과
2009년 2월부터 2010년 7월까지 총 37명의 환자가 연구에 포함되었다. 추적 기간 중앙값은 332 (범위: 156-681)일이였다. 수여자의 평균나이는 44.1세 였으며 남자가 25명 (68 %) 이였다. 이식전 투석기간 중앙값은 13개월 이었다. 만성신부전의 원인으로 당뇨 4명, 고혈압 2명, 만성 사구체신염 11명, IgA 신증 8명, 다낭성신증 3명, 미상 9명 이였다. T세포 유동세포계수법 검사에서 양성인 경우가 8명이었다. 이전에 신장이식을 받았던 환자가 2명, 이전에 간이식을 시행 받은 환자가 1명이었다(Table 1). 공여자의 경우 부부지간이 14명으로 제일 많았으며 형제간이 13명이었다. 공여자와 수여자의 혈액형 조합은 A형에서 O형 9명, A형에서 B형 8명, B형에서 O형 4명, B형에서 A형 6명, AB형에서 A형 5명, AB형에서 B형 5명 이었다 (Table 2). Rituximab의 투여용량은 200 mg을 투여 받은 경우가 17명, 500 mg을 투여 받은 경우가 20명이었다. 항 ABO 항체 역가의 중앙값은 64였으며, 혈장교환술을 시행하고 이식 전에 시행한 항체 역가의 중앙값은 2였다. 혈장교환술은 평균 3.7±1.6회 시행 받았으며, 수술 후 추가적인 혈장교환술을 시행 받은 환자는 8명이었다. 급성 항체연관 거부반응은 1명에서 있었으며 조직검사상 T 세포 연관 거부반응 이었다. 술 후 2주의 혈청 크레아티닌은 평균 1.00±0.27 mg/dL였고, 술 후 24주의 혈청 크레아티닌은 평균 1.21±0.37 mg/dL 였다. BK바이러스 신증은 2명, 거대세포바이러스 감염증은 1명, 주폐포자충 폐렴이 1명 있었다. 2명의 사망환자가 있었으며 1명은 비뇨기계 감염에 의한 패혈증으로 사망하였으며, 1명은 아스페르길루스에 의한 심내막염으로 사망하였다 (Table 3).

고 찰
오랜 시간 장기이식을 기다리는 만성신부전 환자에게 있어서 ABO 혈액형 불일치 신장이식은 좋은 대안이다. 최근에 비교적 장기간의 성적들이 발표되고 있으며 좋은 결과를 보여주고 있지만 아직은 자료가 부족하며 프로토콜의 정립이 되지 못하였다. 각각의 센터들은 수술 전 처지, 수술 후 관리 등에 있어 크고 작은 차이를 보이고 있다.
항체의 반동 합성을 막기 위하여 본 연구에서도 예방적 비장적출술을 대신하여 rituximab을 사용하였다. 연구 초기에는 500 mg을 투여하였으나 적은 용량의 rituximab을 사용한 성공적인 보고들이 있었으며, 감염에 대한 위험성을 고려하여 본 연구에서도 2009년 11월 이후에는 rituximab 용량을 500 mg에서 200 mg으로 감량하여 투여하였으며 현재까지 성공적인 결과를 보이고 있다. 향후 rituximab의 적절한 최소 용량에 대한 추가적인 연구가 필요할 것이다. Rituximab의 투여 시기에 있어서도 센터마다 차이가 있다. 보통 이식 1주에서 4주사이에 투여를 하며 이식 전 마지막 혈장교환술 후 투여하는 경우나, 2차례에 걸쳐 투여를 하는 센터도 있다. Rituximab을 투여하면 대부분의 환자에서 혈중 B 세포가 1주일 이내 5개/μL로 감소하며 이후 수 개월간 낮게 유지되는 된다. 하지만 림프종 환자나 류마티스 관절염 환자의 치료에서와는 다르게 ABO 혈액형 부적합 신장이식에 있어서는 지속적으로 B세포의 기능을 억제할 필요가 없다. 이식을 시행하고 2주 정도의 시간 동안만 항체의 합성의 억제가 필요하며 이후에는 합성이 이루어져도 거부반응의 위험성은 낮다. 이러한 점을 고려할 때 1주에서 4주정도의 시점에 rituximab을 투여하는 것은 적절할 것으로 생각된다. 하지만 환자 측 문제나 병원 측의 문제로 이식이 연기되거나 취소되는 경우가 있을 수 있으며 이 경우 rituximab이 일찍 투여가 된다면 문제가 될 수 있다. 따라서 각각의 센터에서 이러한 상황을 고려하여 투여 시점을 정하여 할 것으로 생각되며 본 연구에서는 수여자가 이식 7-10일 전에 입원하게 되며 입원 후에 rituximab을 투여함으로써 이러한 문제점을 최소화 하고자 하였다.
수술 전 혈액형 항체를 어느 수준까지 낮추어야 하는가에 대해서는 논란이 있으며 나라와 센터마다 목표 역가가 다르다. 일반적으로 1:4나 1:8를 목표 역가로 하며 보고에 따라 1:16 이하를 목표 역가로 하는 경우도 있다. Tanabe 등은 수술일의 항체 역가가 1:32 이상일 경우 급성항체매개거부반응이 많이 일어 났으며 이는 급성항체매개거부반응의 독립적인 위험인자라고 보고하였다. 반면 목표 항체를 낮게 잡을 경우 수록 거부반응의 위험성은 낮겠지만 잦은 혈장교환술에 따른 부작용과 비용을 고려하여야 하며, 수술 일에 목표 항체에 도달하지 못하여 수술을 시행하지 못하게 되는 문제가 생길 수 있다. 본 연구에서는 test tube 검사를 이용한 항체 역가 검사의 변동성도 고려하여 1:4 이하를 목표 역가로 정하였으며 수술 일에 목표 항체에 도달하지 못한 환자는 없었다.
수술 후 혈장교환을 해야 하는가에 대하여도 논란이 있으며 센터마다 다른 기준을 적용하고 있다. 이식 후 역가에 상관없이 통상적으로 혈장교환술을 일정 횟수 시행하는 센터가 있으며, 항체 역가가 상승하였을 때 목표 역가 이하가 되도록 추가로 혈장교환술을 시행하는 센터가 있으며, 이식 후 항체 역가에 관계 없이 혈장교환술을 시행하지 않고 경과관찰을 하는 센터도  많은 센터에서 항체의 반동형성을 억제하기 위해 rituximab 이외 경정맥 면역글로불린을 사용한다. 경정맥 면역글로불린은 보체의 활성을 억제하고 T 림프구와 B 림프구의 활성을 억제하여 세포고사를 촉진함으로써 면역조절 역할을 한다. 따라서 경정맥 면역글로불린을 사용함으로써 anti-HLA 항체나 anti A/B 항체의 생산이 억제되게 된다. Montgomery 등은 비장적출술과 rituximab의 사용 없이 경정맥 면역글로불린과 혈장교환술만을 사용한 방법을 제시하였으며 성공적인 결과를 보여줬다. 하지만 혈액형 부적합 신장이식에 있어서 경정맥 면역글로불린의 사용시 고려되는 문제점들이 있는데, 환자마다 반응이 다를 수 있으며 약 10% 가량에서 반응하지 않거나 반응이 부족한 경우가 있다는 점, 그리고 약물주입과 연관된 부작용, 비용적인 측면이 있다. 또한 일본의 대부분의 센터에서는 경정맥 면역글로불린의 사용 없이 rituximab과 혈장교환술만을 이용하며, 성공적인 결과를 보여주고 있다. 본 연구에서도 경정맥 면역글로불린의 사용 없이 ABO 혈액형 부적합 신장이식을 시행하였다.
일본과 유럽의 여러 센터에서는 혈장교환술을 시행하는데 있어서 면역흡착법이라는 방법을 사용한다. 이는 항-A, 항-B 항체에 국한되어 면역흡착을 시행하는 방법으로 항체의 선택적인 제거가 가능하다는 장점이 있다. 하지만 면역흡착법은 재료가 매우 비싸며 국내에서 급여로 인정되지 않으므로 현실적인 문제로 시행이 어렵다.
일반적인 신장이식에서는 임상정보와 조직학적 소견을 바탕으로 초급성 거부반응이나 급성 거부반응을 진단하는 것은 그리 어렵지 않다. 그러나 ABO 혈액형 부적합 신장이식에서는 ‘적응’이라는 문제 때문에 이러한 진단이 어려울 수 있다. 항체매개  거부반응을 진단하는데 있어서 C4d 침착의 발견은 하나의 중요한 관찰 소견이다. 그러나 ABO 부적합 신장이식에서는 항체매개 거부반응의 여부에 관계없이 80-94%에서 C4d의 염색을 관찰할 수 있어, 이는 항체매개 거부반응을 진단하는데 적절한 지표가 되지 못한다. 본 연구에서는 프로토콜 생검을 실시하지 않았다. 1예의 T세포 연관 거부반응이 있었으며 C4d 염색은 음성이었다.
CMV에 의한 이식 후 감염을 막기 위한 방법으로는 CMV 항원혈증 검사를 이용하여 선제 치료 (preemptive therapy)를 시행하였으며, 항원 혈증 검사의 구별기준값은 50 cells/200,000 WBC로 정하였으며 구별 기준 값 이상을 보이는 환자의 경우에 증상에 관계없이 선제 치료로 ganciclovir를 투약하였다. 이러한 선제치료를 통해 3명의 환자에서 ganciclovir가 투약되었으며 모두 CMV 항원혈증 검사가 음전 되었다. 상이 있는 CMV 감염으로 진단된 환자는 1명 이였으며 이는 다른 보고들과 비슷한 수준이었다.
본원에서는 BK 바이러스 혈중 RT-PCR를 검사하여 예방적 치료를 시행하였다. 혈중 RT-PCR 값이 10,000 copies/mL 이상이며 혈중 크레아티닌이 25% 이상 상승한 경우 신장 조직검사를 시행하고 치료를 시행하였으며, 혈중 크레아티닌이 상승하지 않고 혈중 RT-PCR 값만 10,000 copies/mL 이상으로 상승한 경우 면역억제제를 감량하고 추적관찰을 시행하였다. 연구 기간 중 RT-PCR 값이 기준치 이상으로 상승한 경우는 4명의 환자에서 있었으며, 이중 2명에서 신기능저하가 관찰되었고 조직검사에서 BK 바이러스 신증이 확진 되었다. 주폐포자충 폐렴이 1명 있었다. 환자는 이식 12개월 시점에 발열을 주소로 내원하여 주폐포자충 폐렴이 진단되었고 clindamycin, premaquine으로 치료하여 완치되었다.
2명의 사망환자가 있었으며, 1명은 이식 2개월 시점에 비뇨기계 감염에 의한 패혈증으로 사망하였으며, 1명은 이식 8개월 시점에 발열을 주소로 내원하여 아스페르길루스에 의한 심내막염을 진단 받았으며 판막치환술과 voriconazole로 치료하였으나 사망하였다.
본 보고는 짧은 추적관찰 기간이라는 한계점과 적은 환자 수라는 한계점이 이 있지만, 현재까지 우리나라에서 보고된 보고 중에는 가장 많은 환자를 대상으로 한 보고이며, 또한 경정맥 면역글로불린를 사용하지 않고, rituximab과 혈장교환술을 이용하여 성공적인 ABO 부적합 신장이식이 시행될 수 있음을 보여 주었다.

AB0 혈액형 부적합 신장이식

서울대학교병원 장기이식센터, 서울대학교 의과대학 장기이식연구소 / 양 재 석

현재 전세계적으로 장기이식 수요에 비해 공여 장기의 수가 부족하고, 수급 불균형은 지속적으로 악화되고 있다. 고령화가 진행되고 있는 국내의 경우, 뇌사장기 공여가 서구에 비해 부족하기 때문에 뇌사 대기시간이 서구보다 현저히 길고, 장기이식용 공여 장기의 수급 불균형 문제는 보다 심각하다. 이와 같은 문제를 해결하기 위하여, 국내에서는 최근 수년 동안 장기이식 관련법 개정, 독립 장기구득기관인 KODA의 설립, 장기이식관련 NGO인 생명잇기 설립 등 여러 뇌사이식 활성화 노력이 이루어지고 있다. 뇌사이식 활성화 노력과 함께, 공여자 교환 생체이식(donor exchange program)이나 교차반응 (cross-match) 양성 환자에 대한 탈감작 (desensitization) 치료 후 생체이식 역시 성공적으로 도입되어 장기 이용을 극대화하고 있다. ABO 혈액형 부적합 생체신장이식 프로그램 역시 이러한 노력의 일환으로 시도될 수 있다.
ABO 혈액형 부적합 신장이식은 벨기에에서 26명의 환자들에 대해 혈장교환술 (plasmapheresis)과 비장절제술 (splenectomy)을 통해 동종응집소 (isoagglutinin)를 제거하거나 생산을 억제하고, 유지 면역억제제로 스테로이드 (steroid), 싸이클로스포린 (cyclosporine)와 아자티오플린 (azathioprine)을 사용한 시도가 초급성 거부반응을 해결한 최초의 보고이다. 이후, 뇌사자 이식이 활성화되어 있지 못한 일본에 도입되어 활발히 시행되었지만, 초기 성적은 혈액형 적합 신장이식과 비교하여 좋지 못하였다. 그러나, 타크로리무스 (tacrolimus)와 마이코페놀레이트 (mycophenolate mofetil)가 도입된 2000년 이후에는 성적이 크게 향상되었다. 즉, 1989-2006년 동안 일본에서 시행되었던 ABO 혈액형 부적합 신장이식 환자 1,012명의 성적을 1989-1994년, 1995-2000년, 그리고 2001-2006년의 세 시기로 나누어 평가하였을 때, 5년 생존율이 각각 68, 76, 90%가 나와 2000년 이후 성적이 크게 개선되었음을 알 수 있다. 2003년에는 스웨덴의 Tyden 등이 기존의 비장절제술 대신 리툭시맵 (rituximab)을 도입하였는데, 일본에서도 리툭시맵을 이용하여 비장절제술을 이용한 경우와 유사한 성적을 거두었다. 최근에는 동종응집소 역가가 1:128 미만일 경우, 수술 전후 혈장교환술과 거대세포바이러스 면역글로불린주사 (CMV IgG)를 통해 비장절제술과 리툭시맵을 모두 사용하지 않으면서도 성공적으로 신장이식을 시행했다는 보고도 있다. ABO 혈액형 부적합 신장이식의 성적은 리툭시맵을 도입한 이후에 더욱 개선되어, 2002-2008년 사이의 408명을 대상으로 ABO 혈액형 적합군과 ABO 혈액형 부적합 비장절제술군과 ABO 혈액형 부적합 리툭시맵군을 비교하였을 때, 5년 이식신 생존율이 각각 88.4%, 90.3%, 100%로 리툭시맵군이 가장 좋은 성적을 보였고, 2001-2006년 사이 전체 일본 ABO 혈액형 부적합 신장이식 성적보다 개선된 성적을 보였다. 즉, 현재의 면역억제 프로토콜에서는 ABO 부적합 혈액형 신장이식의 성적이 ABO 적합 혈액형 신장이식의 성적과 차이가 없는 수준까지 향상되었다고 할 수 있다. 이와 같이 일본의 ABO 부적합 신장이식이 좋은 장기성적을 거두자, 유럽과 미국에 이어 국내에서도 이 프로그램은 성공적으로 도입되었다.
일본의 한 병원에서 1999년에서 2004년 사이의 ABO 혈액형 부적합 신장이식 환자를 분석하였을 때, 급성 항체매개성 거부반응 (acute antibody-mediated rejection)이 33%에서 발생하였고, 급성 항체매개성 거부반응이 발생한 환자들에서 이식신장 사구체병증 (transplant glomerulopathy) 발생율이 높았고, 이식신장의 생존율도 낮았다. 따라서, ABO 혈액형 부적합 신장이식에서 초기 급성 항체매개성 거부반응의 위험이 문제가 될 수 있다. 그러나, 이 연구에서 급성 항체매개성 거부반응이 발생한 19명 중 13명에서 공여자 특이 항-HLA 항체가 동시에 존재하여 이에 의한 영향이 배제되지 않았고, 2004년 이전의 리툭시맵을 본격적으로 도입하기 전의 성적이라는 한계가 있는 보고였다. 일본에서 2002년에서 2008년 사이의 ABO 혈액형 적합군과 ABO 혈액형 부적합 비장절제술군과 ABO 혈액형 부적합 리툭시맵군을 비교하였을 때, 급성 항체매개성 거부반응율이 각각 2.5, 15.9, 4%였고, 급성 세포매개성 거부반응이 각각 14.3, 9.5, 4.0%로서 리툭시맵군에서 혈액형 적합군에 비해서 급성 항체매개성 거부반응율이 높지 않았고, 급성 세포매개성 거부반응율은 낮았다. 따라서, 현 시점에서 ABO 혈액형 부적합 신장이식은 거부반응율이나 이식신장 및 환자 생존율 모두에서 ABO 혈액형 적합 신장이식에 유사한 성적을 보이기 때문에 교환이식과 함께 적극적으로 시도할 수 있는 치료법이라고 할 수 있다.
그러나, ABO 혈액형 부적합 신장이식에서도 최적의 이식을 위해 아직 여러 가지 해결되지 않은 숙제들이 있다. 첫째, 수술전 동종응집소를 어느 수준까지 제거해야 하는가는 목표 동종응집소 수준에 대해서 병원마다 차이를 보이고 있다. 즉, 스웨덴과 독일 등 유럽에서는 1:4 이하로 상대적으로 낮은 역가까지 떨어뜨리고 있고, 일본에서는 1:32 이상에서 급성 항체매개성 거부반응율이 높아진다는 자료에 근거해서 1:16 이하를 목표로 하고 있다. 국내에서 최종 동종응집소 역가를 1:32 또는 1:64까지만 낮춘 경우에도 성공적인 이식이 가능하긴 했지만, 동종응집소 역가 측정의 정확성 문제도 있고, 일반화하기에는 증례 수가 적다는 문제점이 있다.
둘째는 동종응집소 측정방법에 대한 문제이다. 현재 가장 많이 사용되고 있는 시험관법 (test tube method or saline tube method)보다는 젤 카드 방법 (gel column agglutination method)이 측정자 오류가 적다는 장점이 있고, 유세포 분석법(flow-cytometric method)이 가장 우수한 검사법이지만, 상대적으로 고가라는 단점이 있다. 일본의 연구에 따르면 검사 기관에 따른 역가 측정 결과가 달라서, 국내에서도 검사 기관의 표준화가 필요하다.
셋째는 효과적인 동종응집소 제거법의 선택 문제이다. 유럽에서는 ABO 항원 column을 이용한 면역흡착법(immunoad-sorption)을 사용하고 있는데, 다른 항체에 대한 영향이 적고 동종응집소를 선택적으로 제거한다는 장점이 있지만, 고가라는 문제점으로 보험에서 적용을 받지 못하는 국내로 도입하기 어렵다는 문제점이 있다. 일본에서는 이중여과혈장제거술(double filtration plasmapheresis)을 주로 사용하는데, 분리한 혈장 중 분자량이 적은 물질들을 다시 체내로 주입함으로써 보다 적은 혈장을 제거하여 혈역학적 변동성을 최소화하면서 혈장 보충량을 줄일 수 있다는 장점이 있다. 또한, 많은 일본의 병원들은 혈장제거 후 경정맥 면역글로불린 (IVIG)를 주사하지 않으면서도 좋은 성적을 거두고 있다. 미국에서는 혈장교환술 후 경정맥 면역글로불린 주사를 결합하는 방법을 주로 사용하고 있고, 이식 후 혈장교환술과 경정맥 면역글로불린 주사를 모든 환자들에서 사용하는 병원도 있다. 혈장교환술은 동종응집소 외에 다른 항체를 비특이적으로 제거하기 때문에 감염 위험이 높아질 수 있는데, 경정맥 면역글로불린 주사는 이를 보완하는 기능을 가질 수 있다.
넷째는 항체 생산 세포를 억제하기 위한 최적의 도입요법(induction therapy)의 선택 문제이다. 앞에서 살펴본 것과 같이 현재 리툭시맵 주사가 비장절제술을 전세계적으로 대체하였지만, 리툭시맵의 용량 문제에 대해서는 아직 결론이 나 있지못한 상태이고, 주사 시점에 대해서도 혈장교환술 4주 전부터 이식 직전까지 다양하다. 초기에는 리툭시맵을 항암제로 사용하는 용량인 375 mg/m2로 사용하였지만, 최근 들어서는 100-200 mg의 저용량을 사용하였을 때에도 이식 신기능에 차이가 없었다. 용량에 따른 CD20+ B세포 제거율을 평가하였을 때, 35 mg/m2의 용량에서도 말초혈액과 비장에서 CD20+ B세포가 거의 제거되었다. 리툭시맵이 CD20+ B세포를 충분히 떨어뜨리는데 1주일은 걸리기 때문에, 수술 직전에 주사할 경우 거부반응이 잘 오는 초기에 충분히 떨어지지 않을 수 있다는 문제점이 있고, 혈장교환술 도중에 줄 경우 혈장교환술에 의해 일부 제거된다는 문제점이 있기 때문에, 혈장교환술 시작 1-2주 전에 주사하는 것이 바람직하고, 이 때 그 효과가 6개월 정도 지속되기 때문에 수술이 다소 연기되더라도 적용 가능하다. 한편, 최근 도입되기 시작한 보테조밉 (bortezomib)이나 에큘리주맵 (Eculizumab) 등 새로운 도입요법과 리툭시맵의 상대적인 비교가 필요하다. 리툭시맵은 CD20+ B세포는 제거하지만, 기억 (memory) B세포의 일부나 무엇보다도 항체를 직접적으로 생산하는 형질세포 (plasma cell)는 제거하지 못하기 때문에, 동종응집소 역가가 높지만 리툭시맵 치료에 의해 충분히 동종응집소가 제거되지 못하는 환자들에서 형질세포 제거 효능이 있는 보테조밉(bortezomib)을 결합하는 시도가 가능하다. 현재 보테조밉은 급성 항체매개성 거부반응의 치료나 교차반응 양성 환자들에서 탈감작 도입요법으로 사용되고 있지만, ABO 혈액형 부적합 신장이식에서는 아직 사용 경험이 없다. 또한 항체매개성 , 거부반응의 손상 과정에 관여하는 보체(complement)를 억제하는 C5 전환효소 억제제인 에큘리주맵(eculizumab) 역시 급성 항체매개성 거부반응에 성공적으로 사용되었고, 교차반응 양성 환자의 탈감작 도입요법에 사용되기 시작하였지만, ABO 혈액형 부적합 신장이식에서는 향후 평가가 필요하다.
다섯째는 수술 후 동종응집소 제거의 필요성 문제인데, 실제 현재 미국의 일부 센터를 제외하고는 기본적으로는 수술 이후에는 동종응집소를 제거하고 있지 않다. 수술 전 고역가의 동종응집소가 있었거나, 수술 후 역가가 1:32-1:64 이상으로 상승되거나 거부반응이 의심되는 경우에 선택적으로 시도하는 것이 일반적이다.
마지막으로, 이런 유효성 문제 이외에 ABO 혈액형 부적합 신장이식에 따르는 부작용 문제이다. 현재, 혈장교환술에 의한 비특이적 항체 제거의 감염 위험성 외에도, 리툭시맵 사용에 따른 진균 감염(주페포자충 포함) 및 감염에 의한 사망의 위험도 높아질 수 있다. 따라서, 이를 반영한 효과적인 감염 예방 프로토콜 개발과 감염 최소화를 위한 면역억제 프로토콜의 최적화가 요청된다.
본 호에서 유 등은 2009년과 2010년 사이에 리툭시맵과 혈장교환술을 이용한 37명의 ABO 부적합 신장이식 환자들에 대해 약 1년 간 추적한 결과를 보고하였다. 2007년과 2009년사이 이루어진 14명의 환자들에 대해서 보고한 첫 번째 국내 보고에 이은 두 번째 보고로서 보다 많은 환자들을 포함하였다. 리툭시맵은 200 mg와 500 mg의 두 용량을 사용하였고, 수술 전 도입요법에 경정맥 면역글로불린을 사용하지 않으면서도 좋은 성적을 거두었는데, 대상 환자들 중 8명이 교차반응(T- low-cytometric cross-match)도 양성을 보였기 때문에, 나쁜 예후군에 속하는 이 환자들을 제외할 경우 더 나은 장기 성적이 기대된다. 본 연구에서 6명 이상의 감염이 발생하였고, 그 중 2명이 이로 인해 사망한 결과는 ABO 부적합 신장이식에서 감염위험성에 대해 주의해야 한다는 것을 시사해 준다. 본 연구에서 경정맥 면역글로불린을 사용하지 않은 것이 높은 감염률과 감염으로 인한 사망률에 영향을 미쳤는지는 추후 연구가 요청된다.

 대한신장학회지 제30권 제4호 통권130호 (2011년 7월),

▶ 비장적출을 하지 않은 ABO혈액형 부적합 생체 신장이식 경험

    대한이식학회지, 23권, 1호, 2009

    ftp://210.101.116.17/kiss8/17806054.pdf

▶ 혈액형 불일치 신장이식에서 현재 논점들

    [PDF]혈액형 불일치 신장이식에서 현재 논점들 - KoreaMed Synapse

    대한이식학회지, 28권, 1호, 2014년

신장이식 전·후 다수 실시한 혈장교환술의 요양급여 인정여부

○ 2018. 7. 31. 신장내과 분과위원회에서 보체의존세포독성(complement-dependent cytotoxicity: CDC) T세포 교차반응(AHG phase) 1:16 미만 시 신이식을 위한 탈감작 치료를 시작하되, 혈장교환술 시행 횟수는 통상 12회까지 인정하는 것으로 논의된바 있음.

○ 현재 ABO 불일치 신장이식 전 이식거부반응 예방 목적으로 혈액형항체 역가(ABO antibody titer)를 1:8이하로 유지하기 위한 혈장교환술이 시행되고 있으나 혈장교환술 실시횟수에 대한 편차가 심하고 차이가 많아 적정실시횟수에 대해 논의한 결과, 근거문헌 및 전문가 의견에 따라 ABO 불일치 신장이식 수술을 위한 탈감작 목적의 혈장교환술은 12회까지 인정하되, 의학적 타당성이 인정되는 경우에 한하여 2-3회 추가 인정키로 함.

○ 근거문헌 및 전문가 의견에 따라, 항체매개성거부반응(AMR)은 Acute active AMR과 Chronic active AMR로 구분하고, Acute active AMR에서는 4주이내 12회까지, Chronic active AMR은 매일 또는 격일로 1~2주까지 혈장교환술을 인정하되, Chronic inactive AMR인 경우 시행한 혈장교환술은 요양급여로 인정하지 않음.

보건복지부 고시 제2012-173호

「국민건강보험법」 제41조제2항·3항, 「국민건강보험법 시행령」 제19조제1항 관련 별표2 제1호 나목, 제3호 및 「국민건강보험 요양급여 기준에 관한 규칙」 제5조제2항에 의한「요양급여의 적용기준 및 방법에 관한 세부사항(보건복지부 고시 제2012-170호, 2012.12.21.)을 다음과 같이 개정ㆍ고시합니다.

부 칙

이 고시는 2013년 1월 1일부터 시행한다.

Rituximab 주사제(품명:맙테라주)

1. 아래와 같은 기준으로 투여시 요양급여를 인정하며, 허가사항 범위이지만 동 인정기준 이외에 투여한 경우에는 약값전액을 환자가 부담토록 함.

- 아 래 -

(1) 림프종, 만성 림프구성 백혈병

건강보험심사평가원장이 공고한 「암환자에게 처방·투여하는 약제에 대한 요양급여의 적용기준 및 방법에 관한 세부사항」에 따름.

(2) 류마티스 관절염

가) 투여대상

미국류마티스학회(ACR) 표준진단기준에 부합하는 성인 류마티스 관절염 환자 중 1종 이상의 TNF-α 길항제에 반응이 불충분하거나 부작용 등으로 치료를 중단한 중증의 활동성 류마티스 관절염 환자

※ TNF-α 길항제 요법에 반응이 불충분한 경우란 다음 조건(TNF-α 길항제 요법의 계속투여 조건)에 해당하지 않는 경우로 한다.

- 다 음 -

① TNF-α 길항제를 3개월간 사용 후 평가 시 ESR 28mm/hr 이하이거나 CRP 2.0mg/dl 이하인 경우 또는 동 검사(ESR 또는 CRP) 수치가 최초 투여시점 보다 20% 이상 감소한 경우로서 활성 관절 수(압통 및 부종)가 최초 투여시점 보다

50% 이상 감소된 경우

② TNF-α 길항제를 3개월간 사용 후 평가에서 계속 투여조건에 적합한 경우에는 지속적으로 6개월마다 평가를 하여 첫 3개월째의 평가결과가 유지되는 경우

나) 재투여 요건

직전코스 투여 16주 후 반응평가에서 다음과 같은 반응을 보인 이후 직전코스 평가결과보다 20% 이상 악화된 경우

단, 활성관절 수는 3개 이상이어야 함.

- 다 음 -

- ESR 28mm/hr 이하이거나 CRP 2.0mg/dl 이하인 경우 또는 동 검사(ESR 또는 CRP) 수치가 최초 투여시점 보다 20% 이상 감소한 경우로서

- 활성관절 수(압통 및 부종)가 최초 투여시점 보다 20% 이상 감소된 경우

※ 코스 간 투여간격은 최소 6개월은 경과하여야 함.

- 1코스: 1회 1,000mg씩 2주 간격 2회

다) 동 약제에 효과가 없거나 부작용으로 투약을 지속할 수 없어 이전에 투여한 적이 없는 다른 TNF-α 길항제(Etanercept, Adalimumab, Infliximab 주사제) 또는 Abatacept, Tocilizumab 주사제로 교체투여(SWITCH)하는 경우 급여를 인정하며, 이 경우에는 교체투여에 대한 사유서를 첨부하여야 함.

(3) ANCA(antineutrophil cytoplasmic antibodies) positive인 베게너육아종증(Wegener's Granulomatosis) 및 현미경적 다발혈관염(Microscopic Polyangiitis)

○ 투여 대상

- 표준치료(고용량 스테로이드 등)에 불응하거나 재발하는 경우 또는 주요장기를 침범하여 생명을 위협하는 중증인 경우

2. 허가사항 범위를 초과하여 아래와 같은 경우에 투여 시 요양급여를 인정함.

- 아 래 -

가. 혈장반출술 치료에 반응하지 않는 ABO 혈액형 부적합 신이식 환자의 거부반응 예방에 375mg/m² 용량으로 1회

나. Panel reactive antibody > 50% 또는 교차반응검사에서 양성에 해당하는 고도감작된 신이식 환자의 거부반응 예방에 375mg/m² 용량으로 1회

다. 면역글로불린/혈장반출술 등의 치료에 반응하지 않는 신이식 후 발생한 급성 체액성 거부반응에 375mg/m² 용량으로 1회

라. 면역억제제 감량에 반응하지 않는 이식 후 발생한 림프증식성 질환(posttransplant lymphoproliferative disease)에 375mg/m² 용량으로 4회

3. 허가사항(효능․효과, 용법)을 초과하여 아래와 같은 경우에도 투약할 수 있으며, 약값은 환자가 부담토록 함.

- 아 래 -

가. 만성 저항성 특발성 혈소판 감소성 자반증(chronic refractory ITP)에 스테로이드, 면역글로불린, anti-D 항체, vincristine, danazol, azathioprine, cyclophosphamide 등 약제치료에 실패하고 비장적출술에 불응 또는 금기인 경우

나. 중증의 난치성 심상성 천포창, 낙엽상 천포창 환자로서 아래의 (1),(2) 조건을 동시에 만족하는 경우 375mg/m2/주씩 4주까지 인정

(1) 20mg/일 이상의 prednisone 투여에도 2번 이상 재발하거나 1.5mg/kg/일 용량으로 8주간 투여한 prednisone에 불응인 경우 또는 steroid에 금기인 경우

(2) 기존 면역억제제(Azathioprine 등) 치료에 부작용이 있거나 반응이 없는 경우

벨케이드주(성분명:bortezomib)

- 벨케이드주(성분명: bortezomib)는 다발성 골수종, 외투세포 림프종(Mantle Cell Lymphoma)에 식약청 허가를 받은 약제로, 건강보험심사평가원 공고에 의거 세부인정기준을 정하고 있으며, 허가사항범위 내에서 요양급여 가능한 대상 환자를 정하고 있음.

한편, 식약청허가사항 및 요양급여기준 초과범위인 ‘신이식전 감작’된 경우 ‘Bortezomib+Dexamethasone’ 및 ‘신이식 후 급성거부반응’에 ‘Bortezomib+Rituximab’에 대하여는 「허가 또는 신고범위 초과 약제 비급여사용 승인에 관한 기준 및 절차」(고시 제2010-43호, 2010.7.1.적용)에 의거 신청요양기관에 한하여 비급여사용을 승인한 바 있음(2010.11.3. 장기이식 분과위원회).

- 임상연구문헌 및 전문가 의견 참조 시 신장이식 초기에 발생한 거부반응에 고용량 스테로이드, antithymocyte globulin, rituximab, 혈장교환술 등에 반응이 없는 경우 벨케이드주가 효과를 보인다는 보고가 있으나, 아직까지는 임상적 유용성에 대한 근거가 불충분하다고 판단됨.

따라서 요양급여기준 및 식약청허가사항을 초과하여 신장이식거부반응에 투여한 벨케이드주는 요양급여로 인정하지 아니함.

- 아울러, 현재 신장이식거부반응에 벨케이드주 투여는 「허가 또는 신고범위 초과 약제 비급여사용 승인에 관한 기준 및 절차」에 따른 과정을 거친 후에는 비급여 사용이 가능한 상태이며, 관련 임상연구문헌이 발표되고 있으므로 향후 임상적 유용성에 대한 근거가 축적된 후 요양급여 여부에 대하여 검토하기로 함.

[ 2012.10.29. 진료심사평가위원회 ]