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[조교샘]

 

혈전 색전증 (Thrombo - embolic disorders)

I.서론

혈액은 정상적인 혈관 안에서는 액체(fluid) 상태로 있어야 하고, 혈관의 상처(nonecdothelial인 곳)에서는 빨리 응고하여 (지혈 Hemostasis) 손상된 혈관으로부터의 혈액손실을 중단케 하여 항상성을 유지해야 한다. 정상 상태에서는 혈관 내 혈전이 생기면 혈전용해 작용이 활성화되어 유동성을 회복하게 되며, 혈전이 생기는 것과 혈전이 생기는 것을 막는(분해하는) 기전의 균형이 중요하다 하겠다.

그러나 이러한 균형이 여러 요인으로 인해 깨어지게 되어 정상지혈(normal hemostasis) 기전의 병리적 현상으로 나타나는 것이 혈전증(thrombosis) 인데, 즉 활동 중인 심혈관계 안에서 혈액이 응고괴를 형성하는 것을 말하며, 그 혈액 응고괴를 혈전(thrombus)이라 한다 .

(혈전 thrombus과 혈괴 blood clot은 반드시 구별해야 하는데 혈전은 혈관벽과 혈액의 유형성분, 특히 혈소판과 혈장 응고인자들의 상호작용에 의해서 형성되며 혈괴는 응고반응만이 관계한다).

혈전은 혈류를 감소시키거나 혈류를 막음으로써 조직이나 장기에 허혈성 손상을 일으키거나, 혈전이 부착된 혈관에서 떨어져 나와 색전(embolus)이 되고, 이것이 혈류를 타고 멀리 운반된다. 

색전이란 혈관을 폐색하는 덩어리(고체, 액체 및 기체 포함)를 통칭하는 용어이나 대부분 혈전에서 유래한다. (혈전증과 색전증의 밀접한 연관성에 의해 혈전 색전증 thromboeembolism이란 말이 생겼다).

경색(infarct)은 허혈성 괴사(ischemicmecrosis) 부위를 말하는 것으로 경색은 일반적으로 혈관내의 혈전 색전성 폐쇄 때문에 생긴다. 심장, 폐 그리고 뇌의 경색증에 의한 사망률이 여러 종류의 암과 감염성 질환에 의한 사망률보다 더 높다. 정맥에서 생성된 혈전과 동맥에서 생성된 혈전의 조성과 임상적 특징이 다른데. 정맥성 혈전(venous thromboemlism)은 비교적 흔하여 발병률이 2-5%(영국)이며 정맥이 있는 조직에서 부종성, 염증성 반응을 일으키고, 심부 정맥 혈전증(deep vein thrombosis)과 폐 색전증(pulmonary embolism)을 일으킬 수 있다. 폐색전증은 흔히 나타나는 주요한 사망원인이며, 심부 혈전증은 다리의 정맥염 등 이환률(morbidity)에도 문제가 된다. 동맥에서 형성된 혈전 (arterial thromboembolism)은 말초혈관을 폐색하에 되는데 특히 다리나 뇌의 혈관(뇌졸증, stroke)에 문제를 일으킬 수 있다. 급성 심근경색이 동맥성 혈전의 흔한 원인이다.

II.원인과 병태생리

1. 정상지혈

혈전 형성은 다음의 3가지에 의존한다고 볼 수 있는데 혈관 내면이 내피(endotherium)로 싸여있고 그 밑에 내피하 결합조직이 있고, 혈소판이 있어야 하며, 혈장에 용해성 응고단백질들이 있어야 한다. 응고인자들은 불 활성형으로 존재하다가 이들 중 한 가지 인자가 활성화되면 폭포와 같이 연속적으로 활성화하여 불용성의 섬유소가 침착하게 된다.

1) 내피(endotherium)는 혈전형성에 저항성인 표면이지만 손상을 받은 내피는 혈전증을 심

     하게 촉진시킬 수 있다. 즉 내피는 그 자체가 혈전형성에 저항성이 있을 뿐 아니라 혈전 형성  

     능력을 나타내는 내피하 결합조직과 혈액을 격리시키는 역할을 하며, 또 항혈전성  인자

     (PGI2,  t-PA등)와 혈전 촉진인자(혈소판 활성인자, t-PA억제 인자등)들을 분비하는 데 이

     두 가지가 평형을 이루다가 여러 자극에 의해 평형이 깨어질 수 있다. 내피 하 결합 조직은 혈

     소판의 부착과 활성화를 일으키며, 응고인자의 접촉성 활성화도 일으키므로   내피세포가 손  

     상되면 혈전을 잘 형성하는 내피하층이 노출되어 지혈 또는 혈전증이 일어나게 된다.

2) 혈소판은 정상지혈에서 중요한 역할을 하는데 혈관과 내피세포의 손상이 있으면 혈소판은 

     다음과 같은 결과가 일어난다 

 ① 내피세포가 손상되어 노출된 내피하 조직(subendothelium)에 혈소판이 부착하고 점점

     더  넓게 퍼져 단단하게 부착되어 모양 변형(shape transformation)을 하게 된다.

 ② 혈소판이 부착한 후 바로 과립의 내용물을 분비하는데 이중 중요한 것으로 알파 과립과 치   밀체(dense body)가 있다. 이러한 과립은 fibrinogen, PDGF(platelet derived  growth factor), ADP, 칼슘, 히스타민, 에피네프린, 세라토닌 등을 함유하고 있다. 칼슘은 연속적으로 응고 과정에서 필요하며 ADP는 혈소판 응집의 강력한 매개체이다.

 ③ 다음 과정으로 혈소판과 혈소판의 유착이 일어나게 되는데 이것을 혈소판에서 만들어진 

     TXA2, ADP이며 이것으로 인해 "일시적 지혈성 응괴"로 알려진 혈소판 응집을 터 크게 한다.  Thrombin도 강력한 혈소판의 작용제(agonist)로 작용하며 앞의 요인들과 함께 최종의 지혈

    성 응괴를 이루게 된다. 이때 응집된 혈소판 내부와 주위에서 thrombin이 fibrinogen을 fibrin으로 전환시켜서 응괴를 더욱 안정화 시킨다.

3) 응고제(coagulation system)은 지혈과정의 세번째 요소이며 혈전 형성에 가장 중요하다. 기본적으로 응고 순서는 일련의 전효소(proenzyme)가 활성화된 효소로 전환하여 thrombin을 생성함으로써 용해성fibrinogen이 불용성의 섬유단백질인 fibrin으로 전환하는 것이다 . 이들 반응물질들은 인지질 표면에서 조립되며 칼슘이온에 의해서 반응물이 서로 중합된다. 따라서 응고는 예를 들면 활성화된 혈소판의 표면 등에 국한해서 진행되게 된다. 일반적으로 혈액 응고계는 조직인자(tissue factor)가 작용하는 외인성 응고계 (extrinsic pathway)와 접촉 활성계(contact system)이 포함되는 내인성 응고계(intrinsic pathway)로 나누며, 두 응고계가 모두 인자 X이 활성화되는 지점에서 합쳐진다. thrombin이 fibrinogen으로 전환되고 난 후 인자 XⅢ이 활성화되면 섬유소를 교차결합 섬유소(cross-linked fibrin)으로 만들어 섬유소 용해계의 plasmin에 의한 용해에 저항을 갖게 된다.

4) 항응고 기전

   저지와 균형(check & balance)의 체계로 인한 복잡한 혈액의 유동성이 유지되고, 응괴가 손상받은 부위에 국한되며, 모든 심혈관계에 응고가 일어나는 연쇄반응이 방지된다. 3L의 혈액중에 있는 모든 섬유소원을 응고시키는 데는 1ml의 혈액을 응고시킬 수 있는 thrombin으로도 충분하다는 것은 주목할 만한 일이다. 이러한 조절 기전은 다음으로 나누어 볼 수 있다.

① 응고인자의 소모

② 활성화된 인자의 제거-간, monocyte

③ 활성화된 단백분해효소에 의한 억제-haparin 존재하에서 antithrombinⅢ가 thrombin과 복   합체를 이루어 thrombin을 불활성화 시킨다. antithrombin은 이외에도 다른 응고인자를 불활성화 시키기도 한다. 단백질 C는 비타민 K 의존성 혈장단백질인데 thrombin에 의해 활성화되어 인자 Va와 VⅢa를 불활성화 시킨다  (그림3참조)

④ 섬유소 용해(fibrinnolysis) - 섬유소 응괴를 용해시키는 데 결정적으로 중요한 기전을 제공   하는데 섬유소를 소화할 수 있는 효소들은 백혈구 유래 단백질 분해효소와 plasmin이다. plasminogen의 plasmin으로의 전환은 인자 XⅡ 의존경로와 plasmin 활성제(pasminogen activator. PA)에 의해서 이루어 진다. PA에는 urokinase형의 PA와 조직형 PA(t-PA) 두 종류가 있다. 내피세포는 t-PA의 억제인자를 분비하며, 따라서 내피표면에서 섬유소 용해능은 활성인자와 억제인자 성질간에 균형을 이루게 되는데 이것이 어떤 자극에 의해 깨질 수 있다.

2. 혈전형성 (thrombogemesis)

    혈전증을 일으키는 데는 세 가지 주요원인이 있는데 이것은 내피세포의 손상, 정상 혈액류

     의   변화 및 혈액의 변화(과응고성, hypercoagulability)이다.

1) 내피세포의 손상은 혈전증을 일으키는데 주된 역할을 하며 또한 가장 흔한 원인이 된다.

     내 피손상을 심장과 동맥에서 혈전형성하는데 특히 중요하다. 대동맥과 동맥, 특히 관상동맥

     에 서의 죽상경화증(arthreosclerosis)이 있을 때 혈전이 많이 생기며, 동맥경화증의 소질

     을 가진  당뇨병 환자는 동맥성 혈전이 잘 생긴다. 혈전은 심내막에 손상이 있을 때 심장 수술

      이나 심근 감염 등이 있을 때도 혈전이 생기며, 염증성 판막 질환이나 인공판막은 혈전 생성의

      호발 부위가 된다. 또 고혈압에서 혈액 역동학적 압박(stress)나 동맥질환에서의 난류는 내

      피세포에 손상을 줄 수 있다. 그 외에도 흡연과 같은 외인성 화학물질 혹은 내적요인(고 콜

      레스테롤 혈증, homocystine), 세균독소 혹은 내독소, 그리고 면역학적 손상(이식 거부반

      응) 등이다. 이와 같이 내피의 손상은 강력한 혈전형성의 요인이 된다.

2) 난류(turbulence)는 동맥과 심장의 혈전생성에 관여하고, 정체(느린 혈류)는 정맥의 혈

     전 에 필요하다. 정상혈류는 백혈구나 적혈구 같은 큰 입자는 혈관의 중심부에서 빨리 움직

     이고, 그보다 작은 혈소판은 중심부의 바깥에서 더 천천히 움직이게 된다 .    

     그런데 난류와 정체는 이러한 흐름이 깨어지게 되어 혈소판이 내피에 접촉하게 되고, 난류는  

     내피를 손상시켜 혈소판과 섬유소의 침착을 잘 하도록 하며, 활성화된 인자들의 희석과 제거

     가 되지 않고, 응고 억제제의 유입도 막게 된다. 동맥경화나 혈관의 비정상적으로 확장된 동맥 

     류에서 이러한 난류와 정체가 일어난다.

3) 적혈구 증가증(polycythemia)이나 마크로글로불린혈증(macroglobulinemia) 등에서와

     같 이 혈액의 점도가 높아지면(hypervisocosity syndrome) 혈류에 대한 저항이 증가되고

     작 은 혈관내 정체가 일어난다. 겸상적혈구성 빈혈(sickle cell anemia)에서 변형된 적혈구

     는 뭉쳐지는 경향이 있으며, 그 결과 혈액이 정체되어 혈전증을 일으킨다.

     혈액의 과응고성(hypercoagulability)이란 혈전형성의 기전을 알 수 없는 환자에서의 임상

     적 현상으로 관찰되는 것으로, antithrombin Ⅲ 또는 단백질 C의 결핍, 신증후군, 골절과 같

     은 심한 외상 또는 화상, 전이된 암, 임신말기 및 출산 등과 관계가 깊다. 즉 활성화된 전 응고

     인자(procoagulant)의 증가와 혈전억제인자의 감소등이 있어야 한다.

     과응고성으로 인해서 혈전증이 일어나는데 촉진적 역할을 하는 위험인자로는 인종, 연령, 비만

     및 상승작용(synergism)을 들 수 있다. 연령이 높을수록 여러 영향에 의해 혈전이 잘 생기며,

     흡연시 담배 연기에 있는 내피독소의 흡수 때문에 혈전증의 위험성이 높을 것으로 보고있고,

     피임약 특히 estrogen을 사용한 사람이 흡연했을 때 비흡연자에 비하여 혈전형성의 위험도

     가 여러 위험도를 합친 것보다 몇 배 높다는 사실도 보고되었다(상승작용). 또 비만시 혈전형

     성 빈도가 높다.

3. 혈전의 형태와 생성 후 진행과정

혈전은 모양과 크기가 다양하고 발생장소와 혈전의 발달을 초래하는 환경에 따라 달라질 수 있다. 벽재성 혈전(mural thrombus)은 일반적으로 심실과 대동맥의 넓은 내강에 생기는 것으로 심장질환과 관계가 깊다. 동맥에 생기는 혈전과 벽재성 혈전은 보통 혈관을 폐쇄하는데, 관상, 뇌, 장골 및 대퇴동맥의 순으로 발생한다. 동맥성 혈전은 보통 회백색이며 잘 부서지고, 섬유소와 혈소판이 엉클어진 실타래 층으로 되어 있다. 정맥성 혈전을 정맥혈전증이라고 하는데 대부분 혈관 폐색적이며 표면의 정맥류성 정맥에서 주로 발견된다. 그러나 이것은 거의 색전을 일으키지 않으므로 국소에 장애를 줄 뿐이며 더욱 현저한 정맥혈전증은 하지정맥(90%가 하지 심부정맥에서 일어남)에 생기는데 그 빈도를 보면 비골정맥, 대퇴정맥, 오금정맥, 장골정맥 순이다. 이러한 곳에서 생긴 혈전은 색전증을 일으킬 수 있기 때문에 위험하다. 정맥색전은 적청색으로 창백한 회색의 섬유소 실타래와 같은 모양이 있다. 생성된 혈전은 앞에서도 언급했듯이 섬유소 용해에 의해 제거되거나, 혈류를 감소시키거나 혈관을 막음으로 조직, 장기에 허혈성 손상을 일으키거나, 색전으로서 먼 곳에 운반되어 혈관을 막을 수 있고, 아니면 기질화(organization)가 되어 결합조직으로 전환되거나 부분적으로 혈행을 회복하기도 한다(canalization).

4. 임상과의 관계

혈전생성하기 쉬운 위험인자는 다음 표와 같다. 연령증가, 병상휴식 및 고정이 모두 합쳐질 때 혈전증이 발병할 위험이 높아진다. 연령이 증가할수록 과 응고성이 될 수 있는데 병상휴식에서와 마찬가지로 다리로부터의 정맥혈의 복귀의 저하와 신체적 활동이 감소하기 때문이라고 생각된다. 또 심장질환(특히 심근경색), 외상, 화상 또는 수술 등으로 조직 손상 시 위험도가 높으며, 암에서도 혈전이 생기기 쉬우며, 임신말기 및 산후에 하지정맥에 혈전이 잘 생기는 것으로 보고 되고 있다. 특히 입원환자의 정맥혈전의 방지 및 초기 발견도 중요하다 하겠다.

III.증상과 징후

정맥성 혈전증의 경우 환자의 90%가 하지(lower limb)와 골반의 정맥에서 하지 심부정맥성 혈전(DVT)을 나타내는데 이러한 환자 중 약50%가 아무런 증상을 나타내지 않다가 갑자기 폐 색전증을 나타내게 된다.

나머지 50%정도에서는 장딴지에 통증이 나타나고, 부종과 따뜻함(warmth)이 나타난다. 정맥에서 피가 돌아오는 것을 막으므로 다리의 색이 변하고 붓게 된다. 큰 혈전일 경우 매우 드물기는 하지만 괴전(gangrene)을 초래하기도 한다. 폐 색전증은 특정한 선택성(specificity)이 있는 증상이 없기 때문에 진단이 어렵다. 일반적으로 나타나는 증상은 갑작스럽게 숨이 차고 가슴에 통증이 있고 기침이 나는 것 등이고 또 기침을 하며 피를 토하거나 (haemoptysis), 불안, 빈맥 및 열이 나기도 한다. 빨리 치료하지 않으면 급성 순환부전으로 사망할 수도 있다.

동맥성 혈전증의 경우 일시적 허혈성 발작 (transient ischemic attack)을 일으킬 수 있고 뇌에서 뇌 경색이나 뇌졸증(stroke)을 일으킬 수 있다. 사지가 약해지고 시력장해가 생기거나 오심이나 구토 등 임상증상이 매우 다양하다.

IV.진단

먼저 약력(medication, medical history), 신체검사(physical history) 및 내재되어 있는 위험요인을 확인(혈액학적 baseline과 질병상태)하는 것이 중요하다. 정맥성 혈전증의 경우 선택성 있는 증상을 나타내지 않고, 무증상이다가 갑자기 폐색전증으로 나타나는 경우가 많기 때문에 혈전증의 진단이 매우 어려운데, 정맥 조영법(venography)이 가장 선택성이 있다. 정맥 조영법은 발에 조영제를 주사하고 X선으로 촬영하는 것인데, 조영제에 알러지가 있는 사람이나 임신부는 금기이다.

Doppler utrasound도 사용됐었으나 심부의 혈전 진단시 정확성이 떨어져 screening test에만 보통 사용된다. 심부정맥성 혈전은 흔히 다리에 통증과 부종, 압통(tenderness)이 나타난다. 폐색전증의 진단에는 가장 흔히 사용되는 것으로 폐동맥조영술(pulmonary arterigraphy)과 ventilation-perfusion scanning이 있는데, 전자는 우심에 관을 삽입해서 폐동맥에 조영제를 넣어 촬영하는 것으로 선택성이 높고, 후자는 방사성 원소를 흡입시켜서 ventilation과 perfusion이 잘 조화가 되는지를 확인하는 것이다. 이외에도 선택성은 없으나 동맥혈의 가스측정, 흉곽 X-ray및 ECG를 확인한다. 동맥성 혈전은 위험인자들을 확인하고, 혈액점도 과응고성의 증가요인을 검사해 본다. 2차적으로 발생할 수 있는 심장 색전증의 경우 초음파 심장 동태진단(echocardiography)으로, 뇌경색의 경우 CT 검사를 해본다. 임상적 증상으로 진단하게 되고 혈관 조영술(angiography)로 폐색된 장소와 폐색된 정도를 파악하는데 도움을 얻는다.

V.치료

앞에서도 언급했듯이 혈전 색전증은 진단이 어렵고, 이환률(morbidity) 및 사망률(mortality)에 크게 관여하기 때문에 치료보다는 예방이 매우 중요하다 하겠다. 그리고 혈전 색전증의 증상이 나타났을 때 빨리 치료하는 것 또한 매우 중요하다.

1. 정맥혈전증

정맥혈전증은 치명적일 수 있는 폐색전으로 발생할 수 있기 때문에 정맥혈전증의 치료가 중요하다 하겠다. 또 정맥혈전증의 치료로 정맥 판막의 상해를 막아서 부종이나 정맥염 등의 위험을 감소시키고 다리의 정상순환(normal circulation)이 되도록 하고, 정맥혈전증의 재발 또한 예방하는 것을 목적으로 하게 된다. 급성이며 심한 폐 색전증인 경우 초기에 혈전용해제를 투여하거나 수술을 통해 색전을 제거하는 것이 중요하다. 또 더 심하게 색전증이 되지 않도록 예방하는 것도 치료의 목적이 된다. 재발성 정맥혈증 환자의 10%정도에서 암이 있는 것으로 보고된 것으로 보아서도 알 수 있듯이 심부 정맥성 혈전이나 폐 색전증 둘 다 근본원인을 먼저 찾는 것이 중요하다. 항응고제를 사용하고 심한 경우 혈전용해제 사용케 되는데 항응고제로서 heparin, 경구용 응고제로서 warfarin을 흔히 사용하게 된다. 또 이런 약들은 혈전 색전증이 나타난 환자에게서 재발을 막기 위해 예방적으로 사용된다. 임신부의 경우 warfarin은 태반을 통과해서 태아에 출혈, 최기성이 있으므로 태반을 통과하지 않는 heparin을 피하주사 하도록 한다.

비약물학적 관리로는 혈류가 정체하는 것을 줄이기 위해 다리를 들어올리는 운동을 하거나 걷기, 또는 탄력성 있는 압박 양말(elastic compression stocking)을 싣는 것, 공기로 장딴지를 압박하는 것 (intermittent pnematic calf muscle compression) 및 수술 중 장딴지 근육의 전기적 자극을 주는 것 등이 있다. 환자를 적절히 교육해서 복약 순응도를 높이고, 사용하는 약물의 흔한 부작용 (예를 들면 흔히 일어나는 출혈부위) 약물의 부작용의 증세를 알려주어 부작용에 대한 관리를 철저하게 하도록 한다.

1) 심부 정맥성 혈전증(Deep vein Thrombosis)

① Heparin : 급성 심부 정맥성 혈전증에 1차 선택약이다. 이 약은 혈전이 이후에 전파되는 것을

    예방하는 것으로 그 당시의 색전증 위험을 줄이나 이미 형성된 혈괴(clot)을 용해시키지는 못

    한다. 단 이 약에  과민성인자나 내출혈 또는 두개골내 출혈이 예상되는 부분이 있을 때는 이 약

    을 사용해 서는 안 된다.

② Inferior vena caval barriers : 항응고제 사용이 금기일 때 유용한 방법이다.

③ 혈전용해(thrombolytic therpay) : 혈괴를 빨리 완전히 분해시키는 방법으로 이 방법은

     심부 정맥성 혈전증가 확진된 후에 사용해야 하고, 혈괴가 7일 이내에 형성되는 것에 효과가

     나타난다.(치료시작 시간이 중요).

   Streptokinase, urokinase 또는 조직plasminogen 활성화제(t-PA)가 사용될 수 있다.

2) 폐 색전증(Pulmonary Embolism)

① Heparin - 급성 심부 정맥성 혈전증(DVT)이나 폐색전증(PE)에 1차 선택되는 약이다. 급

     성 폐 색전증에 초회량보다 대량 투여하고(10,000-20,000 U을 Ⅳ bolus ) 2시간 후에     

     heparin을 연속 infusion한다.

② Inferior vena canal barriers - 폐 색전증이 확진되고 항응고제 사용이 금기이거나 실

    패 시에 또는 환자가 치명적인 폐 색전증을 경험했을 때 사용을 고려해야 한다. Greenfield 

     filter 사용시 폐 색전증 재발률이 5% 감소한다.

③ 외과적 색전 절제수술(surgical embolectomy) - 이 방법은 아직 효능과 안정성이 확립

     되어 있지는 않다.

④ 혈전용해제(thromnolytic therapy) - 폐 색전증이 확진된 환자에게 이 약의 사용시 사망

     률을 줄인다. 항응고제를 사용 후 사용하는게 원칙이다.

- Streptokinase : 초회량 250,000 U을 30분 동안 Ⅳ. 유지량은 24시간동안 100,000

    U/hr  infusion한다. 부작용으로 수혈을 필요로 할 정도의 출혈이 환자의 4%에서 나타나며,

    환자의 20%에서 열이나고 현저한 알러지 반응이 6%에서 나타남.

- Urokinase : 초회량 4400 U/kg을 10분 동안 Ⅳ. 유지량으로 4400/kg/hr을 12시간 동

   안은 거의 없다.

- 조직 Pasminogen 활성인자(t-PA) : 말초정맥에 100mg을 2시간 동안 infusion

   (50mg/hr)

- 모니터 : 혈전용해제 사용 시 치료를 시작하기 전에 bleeding time, thrombin time(TT), 

   aPTT, PT를 측정해야 한다. 초회량 주사하고 4시간 후에 TT를 측정해서 의도했던 용해 상태인

   지 확인해야 한다. 단, t- PA 사용시 체크하지 않아도 된다. 혈전 용행제 투여 후   heparin을

   투여해서 aPTT가 정상치의 1.5-2.0배가 되도록 조절해야 한다.

- 금기 : 혈관에 손상을 주는 처치를 동시에 해서는 안 되며, 최근 수술했거나 암, 뇌졸중

    (stroke) 및 출혈성 질환자에게는 사용을 금한다.

3) 심부 정맥성 혈전증(DVT)과 폐 색전증(PE)의 예방

대수술이나 급성 심근경색을 경험한 40세 이상의 환자중 1/3이 심부 정맥성 혈전증을 겪는다고 한다. 그리고 그 다음으로 골반, 무릎, 전립선 수술 등에서도 발병 확률이 높다. 위험인자가 많은 사람들에 대해 혈전증이 생기는지 정기적으로 모티터 해야 한다.

① heparin : 예방으로 가장 흔히 사용되는데 5000U을 매 8-12시간 마다 피하 주사한다.

     발병확률이 높은 일반 수술환자나 심근경색, 울혈성 심부전 환자에게 효과적이다. 일반 수술

    (general surgery)시 수술 시작 2일 전에 heparin 투여를 시작해야 하며, PTT가 정상치의

     상한선까지 되도록 해야 한다. 그러나 수술 증 출혈위험이 높은 사람이나, 두개 골내 수술, 눈

     수술이나 척수에 외상을 입은 환자에게는 사용해서는 안 된다.

     Low molocular wight heparin(LMWH)의 사용도 효과적이다.

② Dextran : 상당히 효과가 있으나 나이 많은 사람에게서 폐 부종, 알러지 반응 및 과도한 멍

   (bruising)이 생길 위험이 높아진다. Dextran 40을 Ⅳ로 수술 전, 그리고 환자가 보행 이 가

    능할 때까지 하루 걸러서 50ml 투여한다. 골반골절 수술시 추천한다.

③ 2단계 warfarin : 수술 10일 전에 경구로 warfarin을 투여해서 PT가 정상치(12-14초)

     보다 1.5-1.3초 정도 연장되도록 하고, 수술후 PT가 정상치의 1.3-1.5배가 되도록 용량을

     조절하여 투여한다. 암, 심부 정맥성 혈전증 경험자에게 추천한다.

④ Pneumatic calf compression : 공기로 장딴지를 압박하는 방법으로 수술 전에 시작해서

     환자가 보행이 완전히 가능해질 때까지 해야 한다.

    골반교체, 무릎수술, 고환수술 및 신경수술 등에 사용을 추천하며, 이 방법의 보조수단으로 탄 

    력성 있는 양말(elastic compression stocking)을 사용할 수 있다.

2. 정맥혈전증 일시적인 허혈증상(transient ischemic attack)의 치료는 일반적으로 필요하지

    는 않다. 동맥 혈전증의 경우와 마찬가지로 예방이 중요하다. 정맥 혈전증의 경우 혈전의 생성

    과정에서 혈소판이 많이 소비되므로 aspirin같은 항 혈소판제를 예방목적으로 소량(120mg)

     사용하게 된다.

VI.약물

1. 항응고제 (anticoagulants)

1) Heparin

생체내 존재하는 항응고제로서 비만세포(mast cell)에서 분비하는 당단백의 중합체로 평균 12-15kDa인 거대한 분자이다. 비만세포에서 분비하자마자 분해가 되므로 정상상태의 혈액에서는 발견되지는 않는다. 작용기전은 혈장성분인 antithrombin Ⅲ을 매개로 항응고작용을 나타내게 된다. 즉 heparin이 antithrombin과 결합하면 antithrombin의 구조가 변하여 thrombin과 결합하여 thrombin을 저해하게 된다. 그리고 혈액응고에 관련된 여러 요인(Ⅸ,Ⅹ,ⅩI,ⅩⅡ)도 저해한다. APTT 및 Thrombin time을 연장시키며, 혈소판 응집저해, bleeding time 연장시키거나 혈장 내 triglyceride의 농도를 감소시키는 작용도 한다 (약물 중단 시 rebound hyperlipimia가 나타날 수도 있다). 이온화 되어있는 큰 분자이므로 소화관에서 흡수가 되지 않는다. 따라서 비 경구 투여를 해야 하는데 일반적으로는 연속적인 infusion을 하고, 간헐적 infusion 또는 깊이 피하주사를 하기도 한다. IM시는 혈종(hematoma)이 생길 수 있으므로 근육주사를 해서는 안 된다. 정맥 주사시는 작용이 즉시 발현되나 피하주사의 경우 1-2시간 후에 발현된다. 피하주사의 경우 생체 이용률(bioavailability)이 다소 변동이 있으나 warfarin이 금기인 환자(임신부 등)나 장기 예방목적에 사용하게 되는데 5000U을 매 8-12시간마다 투여한다.

약효발현과 부작용의 모니터는 aPTT로 하게 되는데 정상치의 1.5-2.5배 (50-80초)가 되도록 용량을 조절하며, 초기에 aPTT를 측정하고 매 6시간마다 측정해서 infusion 속도로 조절한다 (단, 용량과 aPTT가 선형의 비례관계가 아니므로 aPTT에 따른 비례적인 용량조절이 아님을 주의하라.) 혈액응고를 억제 또는 방지할 목적으로 특히 신속한 작용이 요구될 때 투여하게 된다. 특히, 체외순환(extracorporeal circulation)이 필요한 심장수술 등을 시행할 경우와 같이 작용이 신속히 나타나고, 빠른 시간 내에 작용의 소실이 요구되는 경우에 heparin을 많이 사용한다. 또한 각종 혈전- 색전 질환의 응급 처치 시에 heparin을 사용하나, 일반적으로 장기간 천천히 효과를 나타내는 coumarin 유도체(warfarin..)의 효과가 발현 때까지만 같이 사용하게 된다. Heparin 제제의 용량은 단위(unit)로 표현하며 120-140 단위가 대개 순수 heparin 1mg에 해당된다. 외과적 수술 직후 정맥 혈전, 폐 색전 발생을 예방할 목적으로 소량의 heparin (5,000 단위)을 매 8-12시간 마다 피하 주사한다. 판매하는 heparin은 돼지의 내장점막이나 소의 폐에서 추출한 것이다. 최근에 저분자량의 heparin(low molecular weight heparin. LMWH)이 등장했는데 이것의 분자량은 평균 4.5kDa으로 표준 heparin을 처리하여 만든 것이다. 이것은 선택적인 응고인자의 결합으로 출혈경향이 감소하고 heparin의 부작용중의 하나인 혈소판 감소증의 빈도도 감소하고, 반감기가 길고 생체이용률이 좋은 장점이 있다. 또 항 혈전효과가 용량의 존성이어서 aPTT 등으로 모니터를 할 필요가 없다. enaxaparin의 용량은 mg으로 표현한다. 그러나 표준화(standardize)되어 있지 않아서 다른 회사 제품과 바꾸어 사용해서는 안 된다. 사람마다 heparin과 결합하는 단백질의 농도가 달라서 적절한 aPTT 값을 유지하기 위해서 투여해야 하는 heparin의 농도가 다른데 이를 heparin resistance라고 한다. 또는 폐 색전증 시간에서의 heparin의 제거(clearance)가 증가하기도 하고 antitrimbin이 정상치의 25%이하로 떨어지는 후천성 antithrombin 결핍증에서는 대량의 heparin을 투여해도 aPTT을 연장시킬 수 없다. 독성으로는 가장 빈번한 것이 출혈인데 대량(major)의 출혈이 1-33% 정도인데, 투여량, aPTT의 연장정도에 따라 출혈경험이 증가한다. 특히 60세 이상의 노인이나 신부전환자, 중증 심장질환, 간장 질환에게서 더 흔하다. 간헐적인 투여가 연속투여보다 출혈경향이 증가하며, 저분자량의 haparin(LMWH)의 경우 대량의 출혈 발생빈도가 낮다. 또 heparin으로 인해 혈소판 감소증 (thrombocytopenia < 100,000/㎕)도 1-5%의 환자에게서 치료개시 후 7-14일에 나타나게 된다. 이러한 부작용으로 인해 출혈이 증가하거나 또는 오히려 혈전성 합병증이 생길 수 있어 심근경색이나 뇌졸증(stroke)을 유발할 수도 있다. 이러한 경우 heparin을 끊고 다른 항응고제를 써야 하며, heparin을 사용하는 경우 혈소판수를 자주 측정해야 한다. 또 장기가 heparin을 사용 시 골다공증이 드물지만 일어나기도 한다. 금기는 치료부분을 참조하라. 시판되는 heparin은 동물에서 추출한 것이므로 알러지가 있는 사람에게는 주의해야 하며, 태반을 통과하지 않으므로 임신부에게 사용할 수 있으나, 분만 24시간 전에는 복용을 중단해야 산후출혈 위험을 감소시킬 수 있다. 출혈 등 heparin의 효과를 역전시킬 필요가 있을 때 이 약을 투약중지하면 몇 시간 안에 항 응고 작용이 사라지게 되므로 투약중지하면 되고, 치명적인 출혈 시 protamin sulfate를 천천히 Ⅳ하면 즉각적으로 heparin의 역전을 나타나게 되며, 심장수술이나 혈관수술 후 heparin의 작용을 없애기 위해 흔히 사용된다. protamine은 저분자량의 염기성 단백질로 heparin과 강한 이온 결합을 하여 heparin의 효과를 없앨 수 있으며, 환자의 혈증 heparin 100U 당 protamin sulfate1mg을 천천히 (50mg/10분 정도) Ⅳ하면 되며, 자체가 항 응고 작용을 나타낼 수 있으므로 필요한 최소량만을 투여해야 한다

2) 경구용 항응고제 (oral anticoagulants)

많이 쓰이는 경구용 항응고제로 4-hydroxycoumarin계가 있는데 대표적인 것으로 warfarin이 있으며 구조식은 다음과 같다. warfarin은 R체와 S체가 있는 racemin 화합물로 S체가 R체보다 4배 강력한 항응고 작용을 나타내며 대사, 배설에도 차이가 있다. warfarin은 비타민 K의 길항제(antagonist)이다. 비타민 K의존성인 응고인자들(인자 Ⅱ,Ⅶ,Ⅸ,Ⅹ 및 항응고 단백 C,S)은 glutamic acid기가 carboxyl기화 되어야 활성을 나타내게 되는데 여기에 비타민 K, CO2 및 O2가 필요하다. warfarin은 비타민 K의 epoxide체가 환원되는 과정을 차단함으로써 이러한 응고인자의 활성화를 차단하게 된다. 그러나 이미 카르복실화된 응고인자들(활성체)에는 영향을 주지 못하므로 warfarin을 투여한 후 수일이 지나야 항응고 효과를 나타나게 된다 (투여 후 PT는 바로 연장됨). 생체이용률은 거의 완전(100%)하며, 혈장에서 단백결합률이 굉장히 높으며(99%), 따라서 분포용적은 작다(7-14L). 주로 간에서 불활성화되며, 반감기는 길어서 25-60시간(평균 40시간)이고 작용지속 시간은 2-5일이다.

warfarin이 비타민 K epoxide를 비타민 K로 환원시키는 과정을 저해함으로 비타민 K 의존성 응고인자인 Ⅱ,Ⅶ,Ⅸ,Ⅹ의 glutamic acid의 카르복시화를 저해함으로 항응고 효과를 나타낸다.

용량은 1일에 2-5mg을 주고, INR값을 보통 2.5-3.5가 되게 하며(적응증에 따라 조금씩 다르다. 표에 정리) 효능에 대한 모니터는 PT(prothrombin time)로 하게 되는데, PT는 시험방법과 사용된 throboplastin에 따라 달라져 실험실마다 차이가 있기 때문에 세계보건기구(WHO)에서 정한 PT의 표준방법인 PT- INR(International Normalized Ratio)을 사용하게 되는데, 즉 환자의 PT값에 대한 정상치의 PT값에 대한 정상치의 PT값의 비로 나타내게 된다. PT-INR =(PTpt/Ptref)ISI ISI : international sensitivity index warfarin은 많은 약물과 상호작용을 일으키고, 질병상태에 따라서도 달라지는데, 작용기전에 따라 분류해보면 약동학적 작용(대사효소유도 또는 저해 및 단백결합저해 등), 약력학적 작용 (항응고 효과상승 등) 및 streo 선택적인 저해 등이 있고 간기능 저해 시 비타민 K 의존성 인자의 합성이 감소되므로 영향이 있으며 갑상선 기능 항진증의 경우 응고인자의 대사가 증가되므로 warfarin의 반응성이 증가하게 된다.

Asprin, pyrazolone, phenylbutazone 및 sulfinpyraine등은 혈소판을 감소시키거나 혈소판 기능을 저하하므로 출혈등의 warfarin 부작용을 증가시킬 수 있고, S체만 선택적으로 저해하는 약물로는 metronicdzole, niclnazole 이나 trimethoprim-sulfamethoxazole등이 있다. 또 대량의 비타민K의 섭취량 증가(푸른 채소 등 음식을 통한 공급 또는 비타민 K 보급제 복용)시 warfarin의 효능이 길항된다.  warfarin의 독성으로는 출혈이 가장 일반적인데 멍이 쉽게 들거나 코피를 흘리는 등의 가벼운 정도에서부터 심한 내출혈이 생기는 정도까지 정도가 다양하다. 출혈이 생기면 먼저 투약을 중단하고 PT를 측정해서 용량을 조절해야 하며, 출혈이 지속적이거나 심할 경우 비타민 K1(phytonadion)을 대량 투여하나 이것의 최대 효과를 나타내려면 24시간 이상이 걸리므로 비타민 K의존성 인자를 환자에게 공급해야 한다. 따라서 비타민 K와 같이 혈장(fresh-frozen plasma)을 10-20ml/kg 정도 서서히 Ⅳ 해준다. 출혈이 생기기 쉬우므로 환자를 잘 모니터하고 PT를 자주 측정하는 것이 중요하다. 피부괴사는 흔하지 않지만 일어나기도 하나 가역적이어서 투약중지하면 회복된다. warfarin은 임신중에 투여하면 안 되며(최기성 유발), 임신 중에는 heparin을 투여하도록 한다.

다른 항응고제는 부작용이 커서 많이 사용되지는 않다. Dicumarol(dicoumarol)은 흡수가 불완전하며 소화관 증상을 흔히 유발하며, phenprocoumon은 반감기가 6개월로 매우 짙다. Indandione 유도체인 Anisindion은 미국에서는 사용하고 있다.

2. 혈전용해제 (Trombolytic drugs)

급성 심근경색, 심부 정맥성 혈전증(DVT), 폐 색전증(PE)에 사용되며, 심근경색에서 빨리 투여하는 것이 중요하다. 섬유소 용해(fibrinolytic)과 혈전용해(thrombolysis)로 나눌 수 있다. 정상적으로 plasmin이 혈관 내 응괴(clot)를 fibrin으로 분해하게 되는데, 이러한 plasmin은 선택성이 없어서 정상적 지혈작용에 필요하며 생성된 혈전과 병적상태를 유발하고 있는 혈전 모두를 분해하므로 섬유소 용해제는 주요한 부작용으로 출혈을 일으킬 수 있으므로 항응고보다 더 주의하여야 한다. 이러한 출혈을 막기위해서는 동맥내 투여를 하여 전신적인 부작용을 막거나 전신적 부작용이 적은 t-PA를 사용할 수 있다. 또 전신적인 용혈상태(lysis)를 역전시킬 목적으로 aminocaproic acid를 사용할 수 있다. 혈전용해제 투여 금기자는 심폐소생술, 장기 생검 및 심한 외상으로 인한 수술 후 10일 이내 이거나 3개월내에 심한 소화기 출혈을 나타냈거나 고혈압 경력, 심한 출혈성 질환, 뇌혈관계 사고나 두개골 내 수술, 급성 심근염인 환자이고 임신중이거나 출산 후 에도 사용이 금지된다. .

1) Strptokinase

혈전용해제 중에서 많이 사용되는 것 중의 하나로, β-Hemolytic streptococci에서 추출한 것으로 비교적 큰 단백질이며 plasminogen과 안정하게 1:1로 결합하여 plasmin이 쉽게 되도록 활성화하여 형성된 fibrin이 분해 되도록 하며, 또 순환하는 fibrinogen이 항 응고물질을 생산하게 한다. 경구투여는 할 수 없고, Ⅳ infusion으로만 투여하는데 초회량으로는 150,000U을 투여하며 반감기는 40- 80분 정도이다. 모든 혈전용해제에 나타나듯이 부작용으로는 출혈이 있으며, 이외에도 이 약물이 항원으로 작용해서 열이 나거나 알러지 반응이나 치료 저항성이 나타나기도 하며 anaphylactic 반응이 나타나기도 하므로 주의하여야 한다. Streptokinase-plasminogen 복합체(anistreplase)는 APSAC(anisoylated plasminogen streptokinase activator complex)라고도 하며 streptokinase의 전구체로 streptokinase보다 좀더 빨리 (4-5분에 걸쳐서 주입) Ⅳ할 수 있으며, fibrin과 결합되어 있는 plasmingen만을 재빨리 활성화 시키므로 (선택성이 있다) 전신적인 출혈의 부작용은 감소한다. 그러나 streptokinse보다 알러지 반응이 일어나기 쉬우며, 고가이다.

2) 조직 plasminogen 활성화제(t-PA)

정상적으로 사람에게 있는 것으로 혈장의 plasminogen의 활성화제이다. fibrin과 결합되어 있는 plasmingen을 활성화 시키므로 전신적인 항응고작용을 덜 나타내거나 가격이 높으므로 (streptokinase 보다 대 여섯배 비싸다) streptokinase의 효력이 없을 때 또는 전에 streptokinase에 알러지를 나타냈던 사람에게 사용하게 된다. 반감기는 5-10분이다.

3) Urokinase

2개의 사슬이 serine 단백질 분해제로 사람의 신장에서 생산된다. 작용기전은 위의 약물과 마찬가지로 plasminogen을 plasmin으로 활성화하는 것이며, 반감기는 15-20분이다. 간 대사 되며, 초회량은 1,000-4,500U/kg이다. streptokinase처럼 fibrin에 선택성이 없어서 전신적 용해상태(lysis)를 초래할 수 있고, t-PA처럼 고가이다. 선택성을 나타내는 것으로 알려진 Sarulase(prourkinase : single-chain urokinase)는 현재 임상시험 중이다.

3. 항 혈소판약(antiplatelet drug)

혈액응고과정에서 혈소판의 기능을 억제하는 약물로 주로 동맥혈전증에 사용된다. 혈소판은 여러 물질에 의해 조절을 받게 되는데 이중 프로스타글란딘 대사물과 ADP, cAMP, Ca 등이 있으므로 프로스타글란딘 대사를 저해하는 약물(Aspirin)과 ADP 유도성 혈소판응집을 저해하는 약물(Ticlopidine) 등을 항 혈소판약으로 사용할 수 있다.

1) Aspirin

혈소판에서 주요 cyclo-oxygenase 산물인 thromboxane A2(TXA2)는 혈소판 응집유도제이고 또 강력한 혈관수축제이다. Aspirin이 이러한 혈소판의 cyclo-oxygenase를 비가역적으로 아세틸화시켜 TXA2 합성을 차단하게 되어 혈소판의 응집을 저해하게 되는데, 이 효과는 비가역적으로 혈소판의 수명인 7-10 분 동안 지속하게 된다. 소량(100mg)의 aspirin을 매일 복용하며, 고용량은 오히려 혈관이완작용이 있는 프로스타글란딘 생산을 저해하고 소화관 자극과 출혈을 일으킬 수 있다. 소화관 궤양 환자에게는 투여해서는 안 되며, 기관지 경축을 일으킬 수 있으므로 주의한다.

2) Ticlopidine

혈소판의 ADP경로를 차단해서 혈소판의 응집을 감소시키나 소화불량 및 설사 등의 부작용이 20%가 되므로 aspirin을 사용할 수 없는 경우에 사용되며 250mg을 1일 2회 복용한다.