Decoding metabolic signatures in Alzheimer’s disease: a mitochondrial perspective
Cell Death Discovery volume 9, Article number: 432 (2023) Cite this article
Abstract
Alzheimer’s disease (AD) is one of the most prevalent age-related neurodegenerative diseases and accounts for the majority of dementia cases worldwide. Tremendous ongoing efforts of basic and clinical research have expanded our knowledge on AD and its complex multifactorial pathogenesis. For sporadic AD, it is widely assumed that silent and early symptomatic stages initiate decades before the irreversible decline in cognitive abilities that ultimately lead to debilitating conditions. In addition to amyloid plaques and tau-containing neurofibrillary tangles as the most prominent hallmarks of AD lesions within the affected brain areas, we now possess a broader collection of pathological signatures that are associated with AD development and progression. In this regard, there is a substantial body of evidence suggesting that hypometabolism occurs in the brains of individuals at the prodromal stage before dementia is diagnosed, which may reflect an early role of metabolic dysfunction in AD. This perspective surveys the vast literature and critically assesses the current evidence demonstrating a mitochondrial contribution to AD. Additionally, we discuss our interpretations of the reported mitochondrial signatures and consider how altered mitochondrial bioenergetics may be an additional risk factor for AD pathogenesis.
알츠하이머병(AD)은
가장 흔한 노화 관련 신경 퇴행성 질환 중 하나이며
전 세계 치매의 대부분을 차지합니다.
기초 및 임상 연구의 지속적인 노력으로 AD와 그 복잡한 다인성 발병 기전에 대한 지식이 크게 확대되었습니다. 산발성 알츠하이머병의 경우, 인지 능력이 비가역적으로 저하되어 궁극적으로 쇠약해지는 상태가 되기 수십 년 전에 조용하고 초기 증상이 나타나는 단계가 시작된다고 널리 알려져 있습니다. 영향을 받은 뇌 부위에서 AD 병변의 가장 두드러진 특징인 아밀로이드 플라크와 타우 함유 신경섬유 엉킴 외에도, 이제 우리는 AD 발병 및 진행과 관련된 광범위한 병리학적 시그니처를 보유하고 있습니다.
이와 관련하여
치매가 진단되기 전 전구 단계에 있는
개인의 뇌에서 대사 기능 저하가 발생하며,
이는 AD에서 대사 기능 장애의 초기 역할을 반영할 수 있음을 시사하는
상당한 양의 증거가 있습니다.
이 관점에서는
방대한 문헌을 조사하고
알츠하이머병에 대한 미토콘드리아의 기여를 입증하는
현재의 증거를 비판적으로 평가합니다.
또한 보고된 미토콘드리아 시그니처에 대한 해석을 논의하고
변화된 미토콘드리아 생체 에너지학이
AD 발병의 추가 위험 요인이 될 수 있는 방법을 고려합니다.
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Introduction
Alzheimer’s disease (AD) is an idiopathic, non-communicable neurodegenerative disease with progressive behavioral changes and cognitive impairment, including severe memory decline as the most prominent deficit. As for other neurodegenerative conditions, one of the main features of AD is the long preclinical disease stage in which pathological changes occur in patients, although affected individuals initially do not exhibit striking cognitive symptoms and other clinical manifestations [1, 2]. Compared to other forms of dementia and neurological syndromes, AD is pathologically defined on the basis of neuropathological lesions within affected areas of the brain.
Specifically, it is widely reported that neuronal degeneration and death are associated with extracellular amyloid β (Aβ) plaques, intraneuronal tau-containing neurofibrillary tangles and dystrophic neurites highly enriched of hyperphosphorylated tau protein [3,4,5]. While advancements of new diagnostic approaches have facilitated more robust and accurate classification of AD cases, only a limited number of therapeutic approaches have shown encouraging results in recent trials. Despite some promising developments [6, 7], cognitive improvement of patients remains a matter of intense debate and additional disease-modifying interventions are urgently needed to solve health and social challenges associated with AD [1].
알츠하이머병(AD)은
특발성, 비 전염성 신경 퇴행성 질환으로
가장 두드러진 기억력 감퇴를 포함하여 점진적인 행동 변화와 인지 장애를 동반하며,
가장 흔한 결손으로 심각한 기억력 감퇴가 나타납니다.
다른 신경 퇴행성 질환의 경우,
알츠하이머병의 주요 특징 중 하나는
환자에게 병리적 변화가 발생하는 긴 전임상 질환 단계이지만,
영향을 받은 개인은 처음에는 눈에 띄는 인지 증상 및
기타 임상 증상을 나타내지 않습니다[1, 2].
다른 형태의 치매 및 신경학적 증후군과 비교할 때,
알츠하이머병은 뇌의 영향을 받는 부위 내의
신경병리학적인 병변을 기반으로
병리학적으로 정의됩니다.
특히, 신경세포의 변성 및 사멸은
세포 외 아밀로이드 β(Aβ) 플라크,
신경세포 내 타우 함유 신경섬유 엉킴 및
고인산화 타우 단백질이
고농축된 영양장애 신경세포와 관련이 있다고 널리 보고되고 있습니다[3,4,5].
새로운 진단 접근법의 발전으로 보다 강력하고 정확한 알츠하이머병 환자 분류가 가능해졌지만, 최근 임상시험에서 고무적인 결과를 보인 치료법은 소수에 불과합니다. 일부 유망한 발전에도 불구하고[6, 7], 환자의 인지 개선은 여전히 격렬한 논쟁의 대상이 되고 있으며, 알츠하이머병과 관련된 건강 및 사회적 문제를 해결하기 위해서는 추가적인 질병 수정 개입이 시급히 필요합니다[1].
AD is a complex multifactorial neurological disorder of old age, with a prevalence that dramatically increases in people age 65 years or older [1, 8]. As the life expectancy continues to rise worldwide, it is expected that AD will be one of the primary causes of disability and death of elderly people [9], which would lead to serious social and economic consequences for our society [8, 10]. By far, familial early-onset cases of AD (manifesting before 60–65 years) are very rare [11, 12]. These uncommon forms of AD are inherited in an autosomal dominant fashion and are caused by genetic mutations in the presenilin-1, -2 (PSEN1 and PSEN2, respectively) or amyloid-precursor protein (APP) genes. Postmortem studies have reported that individuals affected by familial AD feature an abnormal accumulation of Aβ plaques, as well as other neuropathological lesions (e.g., tau-positive neuropil threads and dystrophic neurites) commonly observed in idiopathic AD patients [13,14,15]. These findings have been pivotal in shaping the amyloid cascade hypothesis, which emphasizes the importance of aberrant Aβ processing as an early upstream event in AD pathogenesis [16, 17]. Moreover, genome-wide association studies have pinpointed several genetic risk factors for sporadic AD, consistently highlighting the robust association between AD and certain variants of apolipoprotein E (APOE) and triggering receptor expressed on myeloid cells 2 (TREM2) among others [18,19,20,21].
알츠하이머병은 노년기의 복잡한 다인성 신경 장애로, 65세 이상에서 유병률이 급격히 증가합니다[1, 8]. 전 세계적으로 기대 수명이 지속적으로 증가함에 따라 알츠하이머병은 노인의 장애와 사망의 주요 원인 중 하나가 될 것으로 예상되며[9], 이는 우리 사회에 심각한 사회적, 경제적 결과를 초래할 것입니다[8, 10]. 지금까지 가족성 조기 발병 알츠하이머병 사례(60~65세 이전에 발병)는 매우 드뭅니다[11, 12].
이러한 드문 형태의 AD는
상염색체 우성으로 유전되며
프레세닐린-1, -2(각각 PSEN1 및 PSEN2) 또는
아밀로이드 전구체 단백질(APP) 유전자의 유전적 돌연변이로 인해 발생합니다.
사후 연구에 따르면 가족성 AD 환자는 특발성 AD 환자에서 흔히 관찰되는 다른 신경 병리학적 병변(예: 타우 양성 뉴로필 실 및 영양 장애 신경 돌기)뿐만 아니라 Aβ 플라크의 비정상적인 축적이 특징이라고 보고되었습니다[13,14,15]. 이러한 발견은 아밀로이드 캐스케이드 가설을 형성하는 데 중추적인 역할을 했으며, 이는 AD 발병의 초기 업스트림 사건으로서 비정상적인 Aβ 처리의 중요성을 강조합니다 [16, 17]. 또한 게놈 전체에 걸친 연관성 연구를 통해 산발성 AD의 여러 유전적 위험 요인이 밝혀졌으며, 특히 아포지단백 E(APOE)의 특정 변종과 골수 세포 2(TREM2) 발현 수용체 사이의 강력한 연관성을 일관되게 강조하고 있습니다[18,19,20,21].
Another characteristic feature of AD is the progressive decline of glucose metabolic rate in certain areas of the brain. In patients with early signs of mild cognitive impairment, multiple longitudinal studies indicate that brain hypometabolism may correlate with the development of tau deposition and atrophy of the temporal and parietal lobes [22,23,24].
Despite the adult brain accounts for ~2% of the total body mass, it consumes a large portion of glucose and other carbon substrates that circulate in the blood and are metabolized via glycolysis and mitochondrial oxidative phosphorylation (OXPHOS) at different rates by neurons, glia and other resident cells within the central nervous system [25,26,27]. Based on these considerations and experimental data in model organisms [28, 29], there is compelling evidence that aberrant metabolism and defective mitochondrial bioenergetics may be relevant for AD onset and progression.
알츠하이머병의 또 다른 특징은
뇌의 특정 영역에서 포도당 대사율이
점진적으로 감소한다는 점입니다.
경미한 인지 장애의 초기 징후가 있는 환자에서
여러 종단 연구에 따르면 뇌 저대사는
측두엽과 두정엽의 타우 침착 및 위축과 관련이 있는 것으로 나타났습니다[22,23,24].
성인의 뇌는
전체 체중의 약 2%를 차지하지만,
혈액을 순환하는 포도당과 기타 탄소 기질의 상당 부분을 소비하며
해당 작용과 미토콘드리아 산화 인산화(OXPHOS)를 통해
중추신경계 내 뉴런, 신경교 및 기타 상주 세포에서
다양한 비율로 대사됩니다[25,26,27].
이러한 고려 사항과 모델 유기체에서의 실험 데이터[28, 29]에 따르면
비정상적인 신진대사와
미토콘드리아 생체 에너지 결함이
AD 발병 및 진행과 관련이 있을 수 있다는 강력한 증거가 있습니다.
With this perspective, we aim to assess the most convincing findings suggesting a mitochondrial involvement in AD pathogenesis.
Mitochondria and AD: shareholders or mere bystanders?
Mitochondria are intracellular double membrane organelles providing energy in the form of ATP as well as a variety of metabolic intermediates that are exported to the cytosol or transferred to other intracellular organelles [30]. The conversion of carbon substrates into ATP relies on a series of evolutionarily conserved redox reactions, in which electrons are transferred from reduced donor molecules (e.g., from glucose to NADH) to oxygen as terminal acceptor. In the vast majority of eukaryotic cells [31], the electron transport chain (ETC) comprises four respiratory complexes and two electron carriers that sustain the proton pumping across the inner mitochondrial membrane. By building up the mitochondrial membrane potential, the ETC promotes the activity of the ATP synthase (Complex V) and therefore the OXPHOS pathway that synthesizes ATP from ADP and inorganic phosphate. Additionally, mitochondria host several enzymes involved in the conversion of complex molecules into metabolic precursors (e.g., intermediates of the citric acid cycle or amine from the urea cycle) [30, 32,33,34].
As highly dynamic organelles, mitochondria can regulate ion homeostasis (e.g., calcium), cell death and intracellular signaling (e.g., reactive oxygen species, calcium, cAMP) by modulating their metabolic behaviors and molecular features [33, 35,36,37].
미토콘드리아와 알츠하이머병: 주주인가, 아니면 단순한 방관자인가?
미토콘드리아는
세포 내 이중막 소기관으로 ATP의 형태로 에너지를 공급할 뿐만 아니라
세포질로 방출되거나 다른 세포 내 소기관으로 전달되는
다양한 대사 중간체를 생성합니다[30].
탄소 기질이 ATP로 전환되는 과정은
진화적으로 보존된 일련의 산화 환원 반응에 의존하며,
이 과정에서 전자는 환원된 공여체 분자(예: 포도당에서 NADH로)에서
말단 수용체인 산소로 전달됩니다.
대부분의 진핵세포[31]에서
전자 수송 사슬(ETC)은
4개의 호흡 복합체와
내부 미토콘드리아 막을 가로질러 양성자 펌핑을 유지하는
2개의 전자 운반체로 구성됩니다.
ETC는
미토콘드리아 막 전위를 증가시킴으로써
ATP 합성 효소(복합체 V)의 활성을 촉진하여
ADP와 무기 인산염으로부터 ATP를 합성하는
OXPHOS 경로를 활성화합니다.
또한 미토콘드리아는 복
잡한 분자를 대사 전구체(예: 구연산 순환의 중간체 또는 요소 순환의 아민)로
전환하는 데 관여하는 여러 효소를 호스트합니다[30, 32,33,34].
미토콘드리아는
매우 역동적인 소기관으로서
대사 작용과 분자적 특징을 조절하여
이온 항상성(예: 칼슘),
세포 사멸 및 세포 내 신호(예: 활성산소종, 칼슘, cAMP)를
조절할 수 있습니다[33,35,36,37].
Consistent with these pleiotropic functions, aberrant mitochondrial activities have been linked to several human disorders, including metabolic syndromes and neurodegenerative diseases. However, while the genetic link between mitochondria, inherited neuropathies and metabolic disorders is well-described and widely observed in clinical practice and experimental biology [38,39,40,41,42], a conclusive causal connection between mitochondria and AD is less well defined, especially if compared to other neurodegenerative diseases, such as Parkinson’s disease (PD) and amyotrophic lateral sclerosis (ALS) [43,44,45,46,47]. Recent clinical findings have reported that missense mutations in the gene encoding pitrilysin metallopeptidase 1 (PITRM1, also known as presequence protease) may cause the accumulation of Aβ-positive deposits [48,49,50]. A study of a single Norwegian family revealed that patients carrying pathogenic PITRM1 mutations develop progressive spinocerebellar ataxia and functional changes of mitochondrial bioenergetics in muscle biopsy. In transgenic mice, yeast and cultured cells, PITRM1 deficiency seems to negatively affect the ability of cells to degrade Aβ peptide [48, 51]. As PITRM1 is a mitochondrial matrix enzyme involved in the cleavage of targeting sequences after protein translocation, one hypothesis is that PITRM1 can directly participate in the digestion and clearance of Aβ species that are eventually imported in mitochondria [48, 52]. Although the contribution of mitochondria in Aβ degradation remains a matter of intense investigation and debate [53,54,55,56], in-depth clinical assessments of patients carrying pathogenic PITRM1 mutations confirmed low levels of Aβ1–42 in the cerebrospinal fluid (CSF) that are comparable to those in AD patients [48]. Future studies will determine whether PITRM1-dependent Aβ lesions are detectable in the human brain and form deposits in distinct regions of the nervous system or spread uniformly in all brain area.
이러한 다발성 기능에 따라
비정상적인 미토콘드리아 활동은
대사 증후군 및 신경 퇴행성 질환을 포함한 여러 인간 질환과 관련이 있습니다.
그러나
미토콘드리아와 유전성 신경병증,
대사 장애 사이의 유전적 연관성은
임상과 실험 생물학에서 잘 설명되고 널리 관찰되고 있지만[38,39,40,41,42],
특히 파킨슨병(PD) 및
근위축성 측색 경화증(ALS) 같은
다른 신경 퇴행성 질환과 비교할 때
미토콘드리아와 AD 사이의 결정적인 인과 관계는 잘 정의되지 않았습니다[43,44,45,46,47].
최근 임상 연구 결과에 따르면
피트리리신 메탈로펩티다제 1(PITRM1, 프리세퀀스 프로테아제라고도 함)을 암호화하는
유전자의 미센스 돌연변이가
Aβ 양성 침착물의 축적을 유발할 수 있다고 보고되었습니다[48,49,50].
노르웨이의 한 가족을 대상으로 한 연구에 따르면
병원성 PITRM1 돌연변이를 가진 환자는
근육 생검에서 진행성 척수 소뇌 운동 실조증과
미토콘드리아 생체 에너지의 기능적 변화가 발생하는 것으로 밝혀졌습니다.
형질전환 마우스, 효모 및 배양 세포에서 PITRM1 결핍은
세포가 Aβ 펩타이드를 분해하는 능력에
부정적인 영향을 미치는 것으로 보입니다 [48, 51].
PITRM1은
단백질 전위 후 표적 서열의 절단에 관여하는
미토콘드리아 매트릭스 효소이므로,
한 가지 가설은 PITRM1이 미토콘드리아에서 최종적으로 수입되는
Aβ 종의 소화 및 제거에 직접 참여할 수 있다는 것입니다 [48, 52].
Aβ 분해에서 미토콘드리아의 기여도는
여전히 치열한 연구와 논쟁의 대상이지만 [53,54,55,56],
병원성 PITRM1 변이를 가진 환자를 대상으로 한
심층 임상 평가에서 뇌척수액(CSF)에서
AD 환자와 유사한 낮은 수준의 Aβ1-42가 확인되었습니다 [48].
향후 연구에서는
PITRM1 의존성 Aβ 병변이
인간의 뇌에서 감지되고
신경계의 특정 영역에 침착물을 형성하는지 또는
모든 뇌 영역에 균일하게 퍼져 있는지 여부를 확인할 것입니다.
Over the past years, many genome-wide association studies (GWAS) have reported single nucleotide variants associated with a higher risk of late-onset AD. Some of these genetic variants are located near genes contributing to mitochondrial bioenergetics, such as ECHDC3, COX7C and NDUFAF6 genes encoding enoyl-CoA hydratase domain-containing protein 3, cytochrome c oxidase subunit 7C and NADH:ubiquinone oxidoreductase complex assembly factor 6, respectively [20, 57, 58]. Despite the lack of compelling causative genetic evidence for a link between mitochondria and AD, an increasing number of studies have reported changes in brain glucose and oxygen metabolism as well as mitochondrial respiratory defects and/or morphological abnormalities in tissues exhibiting typical AD-related neuropathological changes [26, 28, 44].
지난 몇 년 동안
많은 게놈 전체 연관성 연구(GWAS)에서
후기 발병 알츠하이머병의 높은 위험과 관련된
단일 뉴클레오티드 변이가 보고되었습니다.
이러한 유전자 변이 중 일부는
각각
에노일-CoA 가수분해효소
도메인 함유 단백질 3,
시토크롬 C 산화효소 서브유닛 7C 및
NADH:유비퀴논 산화환원효소 복합체 조립 인자 6을 코딩하는 ECHDC3, COX7C 및
NDUFAF6 유전자와 같이
미토콘드리아 생체 에너지에 기여하는
유전자 근처에 위치합니다 [20, 57, 58].
미토콘드리아와 AD 사이의 연관성에 대한 강력한 유전적 증거는 없지만,
점점 더 많은 연구에서
뇌 포도당 및 산소 대사의 변화와
전형적인 AD 관련 신경 병리학적 변화를 보이는 조직에서
미토콘드리아 호흡 결함 및/또는 형태학적 이상이 보고되고 있습니다 [26, 28, 44].
Using positron emission tomography (PET), longitudinal assessments of patients with early AD have recently revealed progressive reduction of Complex I radioligand binding [59]. These data may suggest that aberrant OXPHOS system correlates with early signs of cognitive decline in individuals with AD. While these findings may depict mitochondrial impairment as a consequence, rather than a cause of AD, other postmortem tissue assessments support alternative views. In this regard, gene set enrichment analyses suggest that AD patients exhibit aberrant expression of mitochondrial OXPHOS subunits or molecular factors contributing to mitochondrial proteostasis [54]. Consistently, single-nuclei sequencing of human entorhinal cortex and subsequent gene set enrichment analysis show a tendency toward downregulation of genes encoding mitochondrial respiratory complex subunits in certain subpopulations of neurons of AD patients [60]. Similar transcriptional signatures are also observed when transcriptomes of posterior cingulate astrocytes were performed using brain tissues from AD patients and age-matched healthy subjects [61]. These data suggest that not only neurons, but also glia may experience metabolic stress as a consequence of mitochondrial OXPHOS defects associated with AD-related processes.
양전자 방출 단층촬영(PET)을 사용하여
초기 알츠하이머병 환자를 종단적으로 평가한 결과,
최근 복합체 I 방사성 리간드 결합이
점진적으로 감소하는 것으로 밝혀졌습니다[59].
이러한 데이터는
비정상적인 옥시포스 시스템이
알츠하이머병 환자의 초기 인지 기능 저하 징후와 관련이 있음을 시사할 수 있습니다.
이러한 결과는
미토콘드리아 손상이 AD의 원인이 아니라
결과로서 나타날 수 있지만,
다른 사후 조직 평가는 다른 견해를 뒷받침합니다.
이와 관련하여
유전자 세트 농축 분석에 따르면
AD 환자는 미토콘드리아 OXPHOS 서브유닛 또는
미토콘드리아 단백질 안정화에 기여하는 분자 인자의 비정상적인 발현을 나타냅니다 [54].
일관되게,
인간 내후각 피질의 단일 핵 시퀀싱과
후속 유전자 세트 농축 분석은
AD 환자 신경세포의 특정 하위 집단에서
미토콘드리아 호흡 복합체 서브 유닛을 코딩하는 유전자의 하향 조절 경향을 보여줍니다 [60].
AD 환자와 연령이 일치하는 건강한 피험자의 뇌 조직을 사용하여
후대상성상교세포의 전사체를 수행했을 때에도
유사한 전사적 징후가 관찰되었습니다 [61].
이러한 데이터는
뉴런뿐만 아니라 신경교세포도 AD 관련 과정과 관련된
미토콘드리아 옥포스 결함의 결과로
대사 스트레스를 경험할 수 있음을 시사합니다.
Using isobaric labeling for quantitative proteomics, it was shown that significant changes in Complex I subunits as well as a few additional components of other respiratory complexes can be detected in postmortem brain tissues (medial frontal gyrus) of AD patients compared to aged-matched non-demented women [62]. As these defects in Complex I were observed in individuals aged 68 years, it is nevertheless difficult to conclude if these changes were due to the loss of long-lived postmitotic neurons or to compensatory processes that are linked to age-related hypometabolism or other pathogenic events (e.g., neuroinflammation) associated with AD. Consistent with the idea that mitochondria defects may be considered early signatures and possibly used as biomarkers of AD [63], widespread alterations of the mitochondrial proteome have been detected by independent proteomic analyses. These changes seem to be significant in the brain cortex, cerebrospinal fluid and serum of patients with mild cognitive impairment (MCI). Conversely, a very recent proteomic comparison has shown that substantial changes of the mitochondrial proteome are detectable only in brain tissues of advanced AD patients, while only a few mitochondria proteins were upregulated in early-stage AD [64]. Taken together, these experimental data indicate a strong association between aberrant mitochondrial bioenergetics and AD, although its precise contribution to the development of the disease requires further mechanistic evidence.
정량적 단백질체학을 위한
등압 라벨링을 사용하여,
연령이 일치하는 비치매 여성에 비해
AD 환자의 사후 뇌 조직(내측 전두엽)에서
복합체 I 하위 단위와 다른 호흡 복합체의 몇 가지
추가 구성 요소의 상당한 변화를 감지할 수 있음이 밝혀졌습니다 [62].
그럼에도 불구하고
복합체 I의 이러한 결함은
68세의 개인에게서 관찰되었기 때문에
이러한 변화가 수명이 긴 사후 뉴런의 손실로 인한 것인지 아니면
노화와 관련된 저대사 또는
AD와 관련된 기타 병원성 사건(예: 신경 염증)과 관련된 보상 과정으로 인한 것인지
결론을 내리기는 어렵습니다.
미토콘드리아 결함이
초기 징후로 간주되어 AD의 바이오마커로 사용될 수 있다는 생각에 따라[63],
미토콘드리아 단백질체의 광범위한 변화가
독립적인 단백질체 분석에 의해 감지되었습니다.
이러한 변화는
경도인지장애(MCI) 환자의
뇌 피질, 뇌척수액 및 혈청에서
중요한 것으로 보입니다.
반대로,
최근의 프로테옴 비교에 따르면
미토콘드리아 프로테옴의 상당한 변화는
진행성 AD 환자의 뇌 조직에서만 감지할 수 있는 반면,
초기 단계의 AD에서는 소수의 미토콘드리아 단백질만 상향 조절되는 것으로 나타났습니다 [64].
이러한 실험 데이터를 종합하면
미토콘드리아 생체 에너지 이상과
AD 사이에 강력한 연관성이 있음을 알 수 있지만,
질병의 발병에 대한 정확한 기여도는
추가적인 메커니즘적 증거가 필요합니다.
Conclusions and perspectives
This perspective aims to survey the currently available data obtained from recent studies of subjects at risk of AD as well as postmortem assessments of tissues from healthy and cognitively impaired donors. We recognize the impressive advances in the field, despite the substantial limitations in current detection methods and the availability of properly collected postmortem samples. We cover studies of the last decade and report the most convincing data suggesting a correlation between the expression changes of mitochondrial components and the progressive age-related development of AD. On purpose, we did not review the abundant literature on transgenic mice and other in vivo and in vitro experimental models, from which we learnt how modulation of mitochondrial behaviors can influence several aspects of Aβ and tau pathology. Despite the uncertainty about the contribution of mitochondria in AD, we think that altered glucose and oxygen metabolism may develop first and become a prominent signature during the course of aging. Due to circulatory and/or other risk factors, the diminished supply of substrates would then undermine mitochondrial bioenergetics and lead to energy production defects, ROS generation, aberrant intracellular signaling and impaired mitochondrial biosynthetic activities. In such a pathological scenario, defective mitochondria would compromise even further the resilience mechanisms of neurons and neural circuitry that, in aging, could become more susceptible and vulnerable to injuries [27, 65,66,67]. Rather than an upstream event in AD pathogenesis, aberrant mitochondrial bioenergetics may occur as a result of age-related metabolic dysfunction, with consequent defects in mitochondrial outputs that would reinforce a vicious loop undermining neuronal survival (Fig. 1). We look forward to future studies that are able to conclusively define the temporal participation of mitochondria to AD pathogenesis as well as the conditions by which modulation of mitochondrial bioenergetics may be of benefit in AD.
이 관점은
알츠하이머병의 위험에 처한 피험자에 대한
최근 연구와 건강하고 인지 장애가 있는 기증자의 조직에 대한
사후 평가에서 얻은 현재 이용 가능한 데이터를 조사하는 것을 목표로 합니다.
현재 검출 방법의 상당한 한계와
제대로 수집된 사후 샘플의 가용성에도 불구하고
이 분야에서 인상적인 발전이 이루어지고 있음을 잘 알고 있습니다.
우리는 지난 10년간의 연구를 다루며
미토콘드리아 성분의 발현 변화와
알츠하이머병의 진행성 연령 관련 발병 사이의 상관관계를 시사하는
가장 설득력 있는 데이터를 보고합니다.
일부러 형질전환 생쥐 및 기타 생체 내 및 체외 실험 모델에 대한 풍부한 문헌을 검토하지 않았으며,
이를 통해 미토콘드리아 행동의 조절이
Aβ 및 타우 병리의 여러 측면에 어떻게 영향을 미칠 수 있는지 알아냈습니다.
알츠하이머병에서
미토콘드리아의 기여에 대한 불확실성에도 불구하고,
우리는 포도당과 산소 대사의 변화가 먼저 발생하여
노화 과정에서 두드러진 징후가 될 수 있다고 생각합니다.
순환계 및/또는 기타 위험 요인으로 인해
기질의 공급이 감소하면
미토콘드리아의 생체 에너지가 약화되고
에너지 생산 결함,
ROS 생성,
세포 내 신호 이상 및 미토콘드리아 생합성 활동 장애로 이어질 수 있습니다.
이러한 병리학적인 시나리오에서
미토콘드리아의 결함은
뉴런과 신경 회로의 회복력 메커니즘을 더욱 손상시켜
노화 과정에서 부상에 더 취약하고 취약해질 수 있습니다[27,65,66,67].
비정상적인 미토콘드리아 생체 에너지는
AD 발병의 업스트림 이벤트가 아니라
노화와 관련된 대사 기능 장애의 결과로 발생할 수 있으며,
결과적으로 미토콘드리아 출력에 결함이 생겨
신경세포의 생존을 저해하는 악순환을 강화할 수 있습니다(그림 1).
우리는
미토콘드리아가
알츠하이머병 발병에 시간적으로 관여하는 방식과
미토콘드리아 생체 에너지 조절이
알츠하이머병에 도움이 될 수 있는 조건을 결정적으로 정의할 수 있는 향후 연구를 기대합니다.
Fig. 1: AD results from a complex interplay of various factors associated with aging.
As such, a range of genetic, epigenetic and environmental factors (identified as RF1 to RF6 in the schematic) may promote neurodegenerative processes that ultimately cause cognitive impairment. Alterations of mitochondria have been detected in brains of AD patients. These mitochondrial changes may depend on various upstream and/or modifying processes (depicted as risk factor 1 and 2), which could cumulatively compromise mitochondrial function. While severe mitochondrial lesions may be sufficient to trigger a neurodegenerative cascade, it is also possible that additional factors (indicated here as risk factor 3 and 4) are required to irreversibly undermine neuronal survival. Created with Biorender.com.
따라서
다양한 유전적, 후성유전적, 환경적 요인(모식도에서는 RF1 ~ RF6으로 표시)이
신경 퇴행성 과정을 촉진하여
궁극적으로 인지 장애를 유발할 수 있습니다.
알츠하이머병 환자의 뇌에서
미토콘드리아의 변화가 발견되었습니다.
이러한 미토콘드리아 변화는 미
토콘드리아 기능을 누적적으로 손상시킬 수 있는
다양한 상류 및/또는 변형 과정(위험 요인 1 및 2로 표시됨)에 따라 달라질 수 있습니다.
심각한 미토콘드리아 병변만으로도
신경 퇴행성 연쇄를 유발하기에 충분할 수 있지만, 신
경세포의 생존을 비가역적으로 손상시키기 위해서는
추가적인 요인(여기서는 위험 요인 3과 4로 표시)이 필요할 수도 있습니다. Biorender.com에서 제작.
References