ESMO 2018 : 전이성 내성 전립선 암의 새로운 점은 무엇입니까?

[제우스]

독일의 뮌헨 (Munich, Germany) (UroToday.com) 전염병에 걸린 전염성 전립선 암 (mCRPC)의 증가하는 분야에서의 지난 14 년 간 업데이트 된 내용은 Ronald De Wit, MD에 의해 상세히 논의되었습니다

. TAX 327 연구 , docetaxel 화학 요법은 mCRPC 환자의 중간 생존율을 2.9 개월까지 향상시키는 것으로 나타났다. ¹이 중요한 결과는이 연구에서 docetaxel이 다른 효과적인 치료 (mitoxantrone)와 비교되었다는 사실을 포함하여 몇 가지 제한에도 불구하고 입증되었습니다. 또한,이 연구에서는 30 %의 교차가 있었으며, 첫 번째 PSA는 치료 후 6 주째에 검사되었으므로 이상적이지는 않습니다. TAX 427과 거의 동일하게 디자인 된 비슷한 중국 연구에서 도세탁셀은 8 개월의 전체 생존 기간 혜택을 제공했습니다 (21.9 개월 vs. 13.7 개월, 위험 비율 0.63). ²

2004-2016 년 동안 mCRPC 환자를 대상으로 여러 단계 3 시험을 실시하여 분석 된 신규 치료법에 대한 생존의 이점을 입증했습니다 (그림 1).


그림 1 - mCRPC 환자의 2004-2016 년 3 단계 임상 시험 :

지난 7 년 동안 전립선 암 관리에서 세 가지 중요한 패러다임 변화가 발생했습니다.

1. 2011 년 - mCRPC 환자에서 화학 요법 전에 새로운 안드로겐 수용체 제제가 처음 제공되었습니다.
2. 2014 년에 docetaxel이 M1 호르몬 민감 성 질환 (mHSPC)을 나타내는 남성에서 ADT에 추가로 투여되었으며,
3. 2017 년에 abiraterone이 mHSPC를 가진 남성에서 ADT에 추가되었습니다

2018 년 현재 에이전트의 최적의 선택 및 순서는 정의되지 않았습니다. 후속 치료에서 전반적인 생존율은 더 낮을 가능성이 있습니다. 안드로겐 수용체 표적 화제 사이를 교차시키는 데 제한된 효능이있다. ⁽³⁾   과 같은 안드로겐 수용체 표적 화제 및 탁산 사이의 교차 내성을 보여주는 일부 데이터가 있습니다. ⁽⁴⁾ 또한, 데이터 소급 아비 라 테론 다음 도세탁셀의 손상 효과를 증명했다. ⁵ 대조적으로, 데이터가 안드로겐 수용체 표적 제로 처리 동안 진행 한 환자에서 활성화 될 Cabazitaxel를 도시 발표되었다. ⁴ 있는 환자를위한 더 나은 응답 될 것이다 에이전트 알 박사 드 위트는 우리가 탁산 및 안드로겐 수용체를 표적으로 에이전트에 대한 응답 바이오 마커를 필요로한다고 생각합니다.

Fostera는 docetaxel, cabazitaxel 20 mg 또는 cabazitaxel 25 mg 중 하나에 대한 화학 요법없이 mCRPC 환자를 무작위로 추출한 최초의 3 상 임상 연구였습니다. ⁶   생존율은 유의 한 차이 세 아암 중에서 유사 하였다. FIRSTANA 임상 시험에서 abiraterone이나 enzalutamide (<2 %)로 치료받은 환자는 극히 적습니다. 그러므로이 시험은 abiraterone이나 enzalutamide로 치료 한 환자에서 docetaxel에 비해 Cabazitaxel의 효능에 대해 알려주지 않았다. De Wit 박사의 전략은 abiraterone이나 enzalutamide를 복용 한 환자에서 docetaxel으로 치료를받는 첫 3 개월 동안 아무런 이득이 없다면 카바 젝 택셀을 투여하는 것입니다.

TROPIC 연구에서 docaxaxel 치료 후 진행성 질환이있는 mCRPC 환자에서 카바 싸 탁셀 + 프레드니손의 효능과 안전성을 mitoxantrone + prednisone과 비교 하였다. ⁽⁷⁾ 본 연구에서 남성의 74 %는 중 또는 도세탁셀 후 3 개월 이내에 질병의 진행을했다. 이 환자들의 전반적인 생존 평균치는 13.8 vs 10.9 개월이었고 위험 비는 0.7이었으며 카바 틴 택셀을 선호했다. ⁷

12 개월 이상의 응답 시간을 가진 환자 ADT 및 도세탁셀에, 합리적인 옵션은 안드로겐 수용체 될 동안은 치료를 목표로. 대조적으로 응답 기간이 12 개월 미만인 경우, De Wit 박사에 따르면 다음 선택은 카바 지 탁셀이어야합니다. Cabazitaxel에 대한 자료는 2 ^번째 줄로, 3 ^번째 줄 요법은 2 ^번째 줄에서 전체 생존 기간의 중앙값이 20 개월 인 반면 3 ^번째 줄에서는 전체 생존 기간이 12.5 개월이라는 것을 보여 주었다.

현재까지 이러한 데이터를 요약하면 여러 가지 옵션과 시퀀스가 ​​있습니다. mHSPC 초기 taxane / abiraterone 또는 늦은 taxane 또는 abiraterone에서 모든 가능한 옵션입니다. mCRPC에서 abiraterone은 도세탁셀 전후에, 그리고 카바지탁셀 전후에 투여 될 수 있습니다. 마지막으로 Radium 223은 abiraterone / enzalutamide, 화학 요법 전후에 투여 할 수 있습니다. 추가로 연구해야 할 새로운 방법으로는 PSMA 유도 요법, 분자 표적 요법 및 면역 요법이 있습니다.

177-Lutetium -PSMA 표적 치료가 다음 주제로 논의되었습니다. PSMA는 전립선 암의 공격적 변이체에서 발현되는 transmembrane protein입니다. ADT는 그것을 조절하고 2 세대 안드로겐 수용체 표적 치료를 촉진합니다. 68 Ga 및 177 Lutetium-PSMA와 같은 라디오 접합 PSMA 길항제는 세포막 PSMA 수용체에 결합하여 내부화를 겪습니다. 세포 내재화 후 베타 또는 알파 단위는 종양 DNA에 독성 효과를 발휘합니다. 현재 루테튬의 효능에 관한 무작위 데이터는 없습니다. ASCO 2018 회의에서 PSMA avid mCRPC 환자의 50 명의 환자를 포함하여 기존의 치료법으로 진행된 2 단계 임상 시험 인 초록이 발표되었습니다. 이 환자들은 6 주마다 최대 4주기의 Lutetium-PSMA를 받았고, PSA 감소의 1 차 평가 항목은 50 % 이상 감소했습니다. 이 환자의 62 %에서 12 개월의 전체 생존 평균을 얻었습니다. ⁽⁸⁾ 이 90 %의 환자는 이전에 84 %가 이전에 처리 된 도세탁셀, 아비 라 테론 또는 enzalutamide로 처리하고, 48 %는 이전과 도세탁셀 cabazitaxel 처리 하였다.

Lutetium 치료 후 PSMA 스캔의 큰 개선에도 불구하고 전반적인 중앙 생존율은 12 개월이었다. 이러한 불일치를 설명하기 위해 Dr. De Wit은 전립선 암에 PSMA 음성 및 PSMA 음성 클론이 모두 포함되어 있다고 제안합니다. 따라서 Lutetium은 질병의 일부를 겨냥하고있을뿐입니다 (PSMA 음성 클론은 도망 갈 수 있습니다).

다음 주제는 mCRPC 환자에서 액체 생검의 역할이었습니다. 액체 생검의 경우 순환 종양 세포 (CTC) 또는 무 세포 DNA (cfDNA)를 사용할 수 있습니다. 이 두 가지 다른 테스트를 비교하는 간결한 테이블이 표시되었습니다 (표 1). De Wit 박사는 실제 임상 응용 분야에서 아직 액체 생검 검사를 사용하는 것이 중요하지 않다고 생각합니다.


표 1 - 순환하는 종양 세포와 무 세포 DNA의 비교 :

마지막 주제는 mCRPC 설정에서 면역 요법의 새로운 역할이었습니다. Keynote-199 연구는 post-docetaxel mCRPC 환자에 대한 Pembrolizumab의 역할을 분석했습니다. ¹⁰ 연구 디자인은 세 계획 코호트, PD-L1 양성 종양 하나가 있었다는 것을 보여주는도 2에 도시 된 경우에만, PD-L1 부정적인 종양, 뼈 전이 및 PD-L1 상태로 제 코호트 하나. PD-L1 양성 환자와 PD-L2 음성 환자 모두 PSA 반응을 보였다. 환자의 10 %는 기준선에서 30 %에서 100 % 사이의 PSA 감소를 보였습니다. 3 가지 코호트 모두를 병용 할 때, 11 %의 환자는 PSA가 50 % 이상 감소했다. 방사선 학적 반응을 분석 할 때, PD-L1 양성 집단에서 환자의 2 %는 완전한 반응을 보였으 나 4 %의 환자는 부분 반응만을 보였다. PD-L1 음성에서는 개체군이 0 %의 완전한 반응을 보이는 비슷한 결과가 나타났습니다. 결과를 요약하면, pembrolizumab은 매우 적은 비율의 환자에서 항 종양 활성을 보여 주었고 PD-L1 상태만으로는 반응하지 않은 사람과 반응하지 않은 사람을 구별하지 못하는 것처럼 보였다.


그림 2 - 기조 연설 199 시범 디자인 :

그의 자세한 이야기 ​​인 De Wit 박사는 mCRPC 환자에게 안드로겐 수용체 표적 치료법으로 탁 산과의 병용을 권장했습니다. 지금까지 어떤 종류의 조합을 사용해야하는지에 대한 승인 된 표준이 없으며 임상 시험의 일부로 만 발생합니다. 이미 결과를 발표 한 몇 가지 흔적이 있었으며


그림 3 에서 볼 수 있듯이 현재 몇 가지 조합을 평가하는 여러 가지 진행 단계 1-2 재판이 있습니다. 그림 3 - 조합을 평가하는 몇 가지 결론적 인 진행 단계 1-2 재판 탁산 및 안드로겐 수용체 표적 치료의 :

요약하면, mCRPC의 관리는 크게 지난 14 년 동안 진화하고있다. 많은 새로운 약제가 치료 전략의 일부로 통합되었으며 이러한 약제의 적절한 순서 및 조합에 대한 몇 가지 질문이 남아 있습니다.


발표자 : Ronald De Wit, MD, Ph.D., 교수, Rotterdam, Netherlands