제1편 생물약제학과 약물속도론
1.생체막(B)
*막수송(물질투과) : 물질이 세포막을 통하여 투과하는 현상
①흡수 : 체표면으로부터 세포내부로 물질을 들여보내는 것만이 아니라
물질을 다시 세포외로 방출하여 혈관 또는 임파관으로 들어가
몸의 다른 부분으로 운반하는 것까지 의미한다.
②상피세포 : 흡수를 주된 작용으로 하는 조직세포
1)생체막의 구조(조제학 250쪽 그림2)
ⅰ.상피세포는 인접세포와 밀착결합(tight junction), 유간극결합(gap junction)
및 데스모솜(desmosome)에 의해 서로 밀착되어있으며,
세포사이에는 측세포간극액(lateral intercellular fluid)이 채워져 있다.
ⅱ.세포는 점막측(관강측) 용액에 접하여 있는 정측막(mucosal membrane)과
장막측(혈액측)의 측저막이라는 두가지 비대칭성 막으로 이루어져있다.
측저막(basolateral membrane)은 다시 둘로 나뉘어진다.
α.측세포막(lateral membrane)
β.기저막(basal membrane)
*정측막에서 측저막으로의 수송이 흡수가 되고,
측저막에서 정측막으로의 수송은 분비가 된다!
ⅲ.흡수세포의 관강측 표면에는 미세융모(microvilli)라는 세포질 돌기가 존재하여
소장과 뇨세관등에 미세융모가 정연하게 배열된
쇄자연막(brush border membrane)구조를 취한다.
ⅳ.생체막의 모델이론의 발전
α.단백질을 함유한 지질이중층모델(lipid bilayer model)
β.단위막설(unit membrane hypothesis) : 좀 더 발전된 이론
: 지질분자가 극성기는 외측으로, 무극성기는 내측으로 배열된
이중층에 양쪽으로 단백질층이 완전히 덮은 샌드위치형식
γ.유동모자이크모델(fluid mosaic model)
: 일부 단백질은 지질이중층의 소수부위와 상호작용하여 소수부위속에
깊이 매입되어있든가 막의 양측으로 밀려나와있다.
단백질은 평행으로 이동할 수있다. 지용성이 없어도 통과!
*Glycocalyx : 미세융모의 선단에 부로 대전된 당단백질로서
소화산물을 흡착하여 소화흡수를 용이하게 하고,
소화액에 의한 자기소화로부터 세포를 보호한다.
ⅴ.상피막수송의 경로
α.경세포로(transcellular pathway)
: 미세융모가 형성하고 있는 쇄자연막과 측저막을 통과
막기능은 비대칭성이어서 1차능동수송에 관여하는
Na+/K+-pump는 측저막에만 편재한다.
β.세포간극로(paracellualr pathway) : 농도구배에 따른 수동수송
2)상피세포에 있어서 막투과의 기전 : 에너지 필요여부에 따른 분류
ⅰ.수동수송 : 막 내외의 전기화학적 포텐셜의 차이에 따라서 높은 쪽에서
낮은 쪽으로 이동하는 수송양식
α.단순확산
*의의
ㄱ.생체막에는 지질과 단백질이 거의 같은 비율로 함유되어있어서
지용성이 높은 물질을 투과시킨다.
ㄴ.막표면에 물이 채워진 세공(4Å)이 있어 물분자와
분자량이 작은 수용성 분자가 통과한다.
*특징
ㄱ.약물의 투과는 막의 양측에 있는 물질의 농도구배에 지배되며,
전기화학적 포텐셜의 구배에 역행하여 수송되지 않는다.
ㄴ.투과율은 넓은 농도범위에 걸쳐 일정하다.
ㄷ.약물간에 상호작용이 없는 한, 투과율은 독립적이며
유사화합물이 존재해도 상호간섭하지 않는다.
ㄹ.온도가 저하해도 투과속도는 변하지 않는다.
ㅁ.확산과정은 세포대사와 무관하므로 대사저해제의 영향을 받지
않는다.
*Fick's law : 용액중의 용질이 확산할 때, 확산방향에 수직인
단위면적을 단위시간에 통과하는 용질의 양은
그 장소에서의 농도구배 및 막의 표면적에 비례하고
생체막의 두께에는 반비례한다.
혈액중의 약물농도는 흡수부위농도에 비해 낮다!
*단순확산의 두가지 기전
ㄱ.용해확산 : 세포를 통과(transcellular)
물질이 쇄자연막의 지질막에 분배되므로,
지용성이 높은 것일수록 투과가 잘 된다.
그러나 지용성이 너무 커도 막표면에 존재하는
비교반 수층(unstirred water layer)의 확산이
율속으로 되고, 막과 지나치게 친화하여 안좋다.
▷pH분배설 : 막수송은 pH의존성이어서 약산과 약염기성
약물인 경우 지용성의 비이온형 분자종만이
막을 투과한다!
ㄴ.제한확산 : 수용성 분자가 세공을 통하여 투과하는 기전
세공은 (-)하전이므로 양이온만 용이하게 투과!
▷용매견인(solvent drag) : 막내외의 삼투압차가
구동력이 되어 세공내를 물이 흐를 때, 수용성 분자
가 물의 흐름과 함께 견인되어 이동하는 수가 있다.
세공벽이 -로 하전되어 양이온이 투과하기쉽다.
β.촉진확산(facilitated transport) 또는 단수송(uniport)
*의의 : 특정물질에 대하여 선택적으로 결합하는 담체(carrier)를
매개로 하여 막수송된다.
*특징
ㄱ.농도평형에 도달하는 시간을 촉진하여 단순확산보다 빠르다.
ㄴ.다른 화학반응이나 용질의 흐름과 coupling되어있지 않다.
ㄷ.생체내 대사에너지에는 전혀 의존하지 않는다.
ㄹ.농도구배에 역행하지 않는다.
ㅁ.담체를 매개로 하므로 유사물질이나 대사저해제의 영향을
받을 수있다.
ㅂ.수송의 초기 flux는 Michaelis-Menten식으로 표현된다.
(기질농도가 높아지면 담체포화현상이 나타나고, 1차반응에서
0차반응으로 변한다.)
ⅱ.능동수송(active transport : uphill transport)
α.의의 : 분자량이 크고, 비지용성인 물질을 수송담체에 의해
농도구배에 역행하여 수송하는 것
β.특징ㄱ.전기화학포텐샬에 역행하여 약물이 이행한다.
ㄴ.관여될 수 있는 담체의 양에 한도가 있는 경우
투과량에 포화현상이 나타난다.
ㄷ.구조특이성 및 부위특이성이 있다.
ㄹ.세포내 대사에너지에 의존한다. 따라서 대사저해제에 의해
영향을 받는다.
ㅁ.저온에서도 대사가 억제되어 수송이 억제된다.
ㅂ.유사구조물질에 의해 경합적인 저해를 받는다.
*능동수송저해제 : Dinitrophenol
γ.세포내 대사에너지의 관여방식에 의한 분류
ㄱ.1차성 능동수송 : 물질의 수송량과 ATP분해 사이에 화학양론 적인 관계가 있는 경우의 수송형식
(예)Na+/K+-ATPase, Ca2+-ATPase, H+/K+-ATPase
ㄴ.2차성 능동수송 : 1차성 능동수송에서 생긴 이온(Na+등)의
전기화학적 포텐셜에 의해 형성된 downhill 수송에너지와
공역함으로써 다른 용질이 겉보기상 전기화학포텐샬의
차에 역행하여 uphill로 담체수송되는 경우
①공수송(cotransport or symport)
②역수송(antitransport or counter transport)
ⅲ.막동수송(Cytosis) : 세포막이 동적으로 변형하는 능동수송의 일종이다.
α.Endocytosis : 음세포작용(Pinocytosis) 및 식세포작용(Phagocytosis)
β.Exocytosis
3)막투과를 좌우하는 인자
ⅰ.분자크기ⅱ.지용성 : 분배계수(partition coefficient)
ⅲ.막에 존재하는 각종 수송계에 의한 인식
2.약물의 소화관 흡수(A)
*소화관흡수실험법
①in vivo법
②in situ법
③in vitro법 : 적출반전장관법(everted sac method)
1)위흡수(gastric absorption)
ⅰ.위내의 pH는 1-3.5(공복시에는 1.2-1.8이며 식후에는 3.5-5.0)
α.위액분비를 억제하는 약물 : 아스피린, 항콜린약(아트로핀, 프로판텔린)
β.위의 pH를 상승시키는 약물 : 제산제
ⅱ.위내용배출시간(위내체류시간 : gastric emptying time)
: 음식물이나 약물이 위를 통과하는 데 소요되는 시간
Factor(식이내용과 용량, 점도, 삼투압)
α.위에서 흡수되는 약물은 위내용배출시간이 길수록 흡수량이 많고
β.장에서 흡수되는 약물은 위내용배출시간이 짧을수록 잘 흡수된다.
γ.위내에서 분해되기 쉬운 약물(penicillin G, oxacillin, omeprazole,
erythromycin, rifampicin)은 위내용배출시간과 밀접한 관계를 갖는다
*penicillin G, erythromycin등은 미분화하면 할수록
위흡수가 더욱 감소한다!
ⅲ.위내용배출속도(gastric emptying rate : GER)
α.위배출을 현저히 촉진하는 약물 : metoclopramide
β.위배출을 현저히 억제하는 약물
ㄱ.항콜린약 : Propantheline
ㄴ.해열진통제 : aspirin, salicylamide, acetaminophen, pethidine
ㄷ.정신신경용제 : imipramine, desipramine, amitriptyline
Phenothiazine계(chlorpromazine), pentazocine
γ.위배출속도가 느려야 잘 흡수되는 약물
Riboflavin : 소장상부에 국재하는 특수한 수송계에 의해 흡수되는
관계로 위배출속도가 느려야 흡수부위에 소량씩 이동
하여 그 부위에 포화현상이 일어나지 않는다.
δ.Cyanocobalamine은 intrinsic factor가 있어야 흡수됨!
2)소장흡수(absorption from small intestine)
ⅰ.구조적 특징 : 점막상피쪽은 Kerckring's fold가 있고, 그 주름위로 무수한 융모 가 돌출되어 있는 brush border구조를 취하고 있기 때문에
200㎡의 표면적을 보유하며, 이는 장막측의 600배에 달한다.
ⅱ.소장의 pH는 5-7
ⅲ.장관내통과시간(장내체류시간 : intestinal transit time) : 보통 4-5시간
3)소화관흡수에 영향을 주는 생체측 인자
ⅰ.pH분배가설(pH-partition theory)
: 흡수부위에 있어서 비해리형(지용성)으로 존재하는 분자종이 흡수된다.
α.산성약물은 위에서의 흡수가 장에서보다 크다
β.염기성약물은 위보다 장에서 많이 흡수된다.
ⅱ.막표면pH : 소장의 막표면의 실제 pH는 관강내의 pH보다도 산성으로 되어있으 며 이를 virtual pH(microclimate pH)라고 부른다.
α.미세융모표면의 산성 뮤코다당류를 주성분으로 하는 Glycocalyx가
막표면pH의 생성 및 유지에 관여한다.
β.세포표면은 관강내보다 산성의 미세환경(microclimate)을 유지하며,
이 미세환경은 장관의 유동운동에 의해 충분히 교반될 수없는
비교반 수층(unstirred water layer)이 된다.
*흡수를 위한 최적의 지용성값이 존재한다!
ⅲ.수성세공경로(aqueous pore pathway)
: pH분배가설과 달리 이온형약물이 장관점막에 존재하는 수성의 영역을
통하여 흡수되기도 한다. 아직은 해부학적으로 불명확하다.
ⅳ.용해속도
ⅴ.소화관내 통과시간(배출속도) : 연동운동, 장관의 흡수면적
ⅵ.흡수부위의 혈류속도
ⅶ.물의 흡수와 용매견인
ⅷ.임파흡수 : 지방은 lipase에 의해 가수분해되어 지방산, 모노글리세리드 및
디글리세리드가 된다.
α.단쇄 및 중쇄지방산은 문맥을 거쳐 간으로 이행한다.
β.장쇄 지방산 및 이의 모노글리세리드는 담즙산과 함께 혼합미셀을
만들고 장상피세포에서 트리글리세리드로 합성된 후
Chylomicron을 생성하여 임파로 이행된다.
ㄱ.이 경우 간에서의 초회통과를 회피할 수있다.
ㄴ.Vitamin A, Vitamin B12(intrinsic factor와 complex형성한 것)
등이 임파로 이행하는 물질이다.
ⅸ.뮤신(mucin) 및 담즙성분의 영향
α.뮤신은 점막표면에 존재하는 점성이 높은 뮤코다당류이다.
점성이 높으므로 약물의 확산을 제어하여 흡수를 억제한다.
β.담즙은 Vitamin A, 살리실산, 펜토바르비탈의 흡수를 촉진하고,
대신 카나마이신, 네오마이신, 폴리믹신B등의 흡수를 억제한다.
4)소화관흡수에 영향을 미치는 약물측의 인자
ⅰ.약물의 용해속도
α.입자경 : 작을수록 표면적이 커져 용해속도 증가
β.결정다형 : 준안정형쪽이 용해속도가 크다
γ.무정형 : 용해속도가 크다
δ.용매화 : 무수물이 수화물보다 용해속도가 크다.
ε.염 : 산성약물의 알칼리금속염이나 염기성약물의 강산성염은
용해속도가 크다. Sodium tolbutamide, Sodium phenobarbital.
ⅱ.흡수부위의 혈류속도
α.안티피린 : 혈류증대에 의해 지속적인 혈류율속성을 유지
β.살리실산 : 혈류율속으로부터 막투과율속으로 이행하여 서서히 감소
ⅲ.약물의 pKa와 분자량 및 유수분배계수(온도의 영향 받음)
ⅳ.약물의 흡수수송담체에 대한 친화성
ⅴ.약물의 소화관내 안정성
*정제의 흡수 : 붕해 → 분산 → 용출 → 흡수
이중 일반적인 난용성약물의 경구투여시 정제의 율속단계는 용출속도다!
5)소화관흡수에 영향을 미치는 외적 인자
ⅰ.음식물 : 위내용배출시간을 연장시킨다.
*특히 자몽주스는 소장상피에서의 약물의 대사효소(CYP3A)를 억제하여
Felodipine이나 Cyclosporin의 생체내 이용률을 향상시킨다.
ⅱ.계면활성제 : 내인성(담즙산) 외인성(의약품첨가제)
α.장관 점막에 있는 지질이나 단백질을 용해시켜 투과성 증대
β.비교반 수층의 두께를 얇게 만들어 투과성 증대
γ.막을 손상시킴으로써 흡수촉진
ⅲ.제제의 첨가제로 사용되는 고분자화합물
*폴리에칠렌글리콜4000은 phenobarbital과 복합체를 형성하여 흡수감소
ⅳ.병용약물 : tetracycline은 제산제와 금속킬레이트를 형성, 흡수감소
Al(OH)3와 ephedrine도 흡수감소
ⅴ.흡수촉진제(absorption enhancer)
α.그 자체로는 약리활성을 갖지 않고, 체순환에 이행한 경우에는
신속히 체외로 배설되어야 한다.
β.독성이나 자극성이 없어야 한다.
γ.흡수촉진효과의 발현이 신속하고 적당한 시간 지속되어야 한다.
δ.작용이 가역적이어야 한다.
ε.주약이나 다른 제제첨가제와 물리, 화학적으로 공존이 가능해야 한다.
ζ.대상약물에 대해서만 선택적으로 투과성을 상승시켜야 한다.
6)소화관흡수성의 개선방안
ⅰ.난용성 약물의 가용화
α.수용성 복합체화 : 착화합물, 포접화합물, 분자복합체
β.수용성 고체분산체(solid dispersion) : 공침물(coprecipitate)
γ.공융혼합물(eutectics)
ⅱ.위장관내 분해방지
α.위산에 의한 분해방지 : 장용성 코팅, penicillin V
β.단백분해효소 저해제의 첨가
γ.초회통과효과의 회피
ⅲ.지용성 프로드럭화 : Bacampicillin, Talampicillin
ⅳ.특수수송계를 이용하거나 회피할 수있도록 분자구조를 수식
ⅴ.흡수촉진제의 첨가
3.소화관 이외로부터의 흡수(A)
1)구강흡수
ⅰ.특징 α.간에서의 초회통과효과를 회피할 수있다.
β.위산이나 소화효소같은 가혹한 환경을 회피할 수있다.
γ.적용부위(흡수부위)를 정확히 정할 수있다.
δ.흡수촉진제나 단백분해효소억제제를 사용해도 부위를 한정시킬 수있다.
ε.피부에 비해 구강점막의 투과성이 크므로 고분자약물이 잘 흡수된다.
ζ.약효는 신속히 발현되며, 지속적이다. 또한 이상이 일어나면 곧
제거할 수있고 또 약효가 신속히 사라진다.
η.개체차이가 적다.
ⅱ.구강점막 적용제제
α.설하정(sublingual tablet) : 설하에 투여하여 신속한 전신작용
Nitroglycerin, Isosorbide dinitrate, Isoproterenol,
Dihydroergotoxine mesylate, 치질치료용 정맥총 건조엑스
β.구강정(buccal tablet) : 뺨내 투여
ㄱ.국소작용 : streptokinase
ㄴ.전신작용 : Estrone, Desoxycorticosterone, Methyltestosterone
Morphine
γ.트로키(Troche) : 구강이나 인두에 적용하여 입안에서 천천히 녹여서
국소작용 기대.
δ.구강점막부착제 : 구강점막에 부착
ㄱ.국소작용 : Triamcinolone
ㄴ.전신작용 : Nitroglycerin
*인슐린이나 칼시토닌같은 친유성이 결핍된 펩티드약물의 경우
Sodium glycocholate와 백당지방산에스테르같은 흡수촉진제를 첨가한다.
2)직장흡수
ⅰ.의의α.경구투여된 약물이 흡수가 느려 위, 소장을 그대로 통과해버린 것과
지속성 제제에서는 대장도 흡수부위가 된다.
β.직장상부에서 흡수된 약물은 문맥을 거쳐 간을 통과하지만,
직장의 중하부에서 흡수된 약물은 간을 통하지 않고 직접 전신순환계로 들어간다.
γ.직장의 pH는 약 7.3
ⅱ.특징
α.직장의 중하부에서 흡수될 경우 초회통과효과를 회피할 수있다.
β.흡수기전은 주로 수동수송이며 촉진확산이나 능동수송은 거의 없다.
γ.tight junction이 매우 긴밀하여 소장에서는 분자량 600까지 흡수되나,
대장에서는 분자량 300까지밖에 흡수되지 않는다.
δ.비교반 수층이 얇으며, 상피세포가 지질로 구성되어있어
지용성약물과 비해리형약물이 잘 흡수된다.
ε.소장에 비하여 단백분해효소의 활성이 낮기 때문에
펩티드약물의 적용이 가능하다.
ζ.이동에 따른 희석정도가 적어, 높은 농도구배를 얻을 수있다.
η.소장점막에 비해 흡수촉진제에 대해 높은 감수성을 나타내므로
고농도의 흡수촉진제를 적용시킬 수있다.
*현재 사용되는 흡수촉진제는 소아용 암피실린좌제에 첨가되는
Sodium caprate(중쇄지방산)이다.
ⅲ.직장흡수제제
α.국소작용좌제 : 치질, 변비치료를 위한 항문좌제
β.전신작용좌제 : Tegafur(항종양제) Ampicillin, Ceftizoxime
3)비강흡수
ⅰ.비강흡수의 특징
α.비강하부의 호흡부 점막상피의 아래에는 맥관계가 망상으로 잘
발달되어있고, 흡수에 대한 barrier기능이 다른 부위에 비해 낮아
약물이 신속히 흡수된다.
β.초회통과효과를 회피할 수있다.
γ.친유성이 낮은 폴리펩타이드류에 적합하다
(예)Desmopressin : vasopressin유도체로 요붕증치료제
δ.펩티드호르몬약물의 흡수개선에 응용이 가능하다. 이때
ㄱ.단백분해효소억제제(치메로살, 염화벤잘코늄, EDTA, 중쇄지방 산염)와 병용해야한다.
ㄴ.비점막흡수촉진제(Sodium glycocholate, Cyclodextrin,
Sodium tauro-24,25-dihydrofusidate)와 병용해야 한다.
4)질흡수(C)
5)경피흡수
ⅰ.피부의 구조와 흡수경로 α.표피 : 각질층, 투명층, 과립층, 유극층, 배아층
β.진피 : 모세혈관이 발달
ⅱ.특징α.초회통과를 회피할 수있다.
β.장시간 투여가 가능하다.
γ.부작용 발현시 즉시 제거가능하다.
ⅲ.경피흡수기구 : 각질층의 투과가 율속과정이다.
α.경피부흡수(transcellular absorption)
ㄱ.세포내경로 : 각질의 실질세포를 통과하는 경로
ㄴ.세포간경로(intercellular pathway) : 친유성domain을 통과
β.경부속기관흡수(transappendix absorption)
모공과 땀샘, 피지선을 통과하나 전체의 0.1%에 불과하다.
ⅳ.경피흡수를 지배하는 요인
α.약물의 물리화학적 성질 : pKa, 분배계수, 농도, 화학구조
β.제제의 물리화학적 성질 : 방출특성, 제제구성, 흡수촉진제
γ.피부상태 : 부위, 온도, 외상이나 질병, 수화여부
*ODT법(밀봉포대법 : occlusive dressing technique)
- 기제를 도포한 후, 셀로판등으로 도포부위를 덮어 쒸우는
것으로 피부의 수화를 이용하여 흡수를 촉진하는 방법이다.
ⅴ.경피흡수의 개선
α.흡수촉진제
ㄱ.수용성 유기용매 : 알코올류, 다가알코올류(PEG)
- 의약품의 용해도를 높인다.
ㄴ.각질층 보습연화제 : hyaluronic acid, 요소유도체, 피롤리돈
ㄷ.비프로톤용매 : 디메칠포름아미드, 디메칠설폭시드
- 각질층의 고차구조를 느슨하게 한다.
ㄹ.유지류 및 계면활성제 : 레시틴, 모노테르펜, 글리세린 에스텔
ㅁ.신규 촉진물질 : Azone, Decylmethylsulfoxide, Polycation
β.프로드럭화 수식
γ.이온도입법(Iontophoresis)
ㄱ.정전기적 반발력(electrostatic repulsion)
ㄴ.전기삼투(electroosmosis)기전
: 양이온의 흡수에 의해 생기는 삼투압차 때문에 물이
이동할 때 녹아있는 중성약물분자도 흡수되는 현상.
ⅵ.경피흡수제제
α.막제어형(reservoir형)
ㄱ.backing, reservoir(약물저장층), 방출제어막, 점착층
ㄴ.Transderm-NitroⓇ, Transderm-ScopⓇ(키미테)
β.매트릭스제어형
ㄱ.backing, matrix(점착약물저장층)
ㄴ.NitrodurⓇ
6)경폐흡수(pulmonary absorption)
ⅰ.폐포상피세포의 특성 : 폐표면활성물질이 폐포구조 유지
α.상피세포의 한 층이 모세혈관과 접하여 있는데,
상피세포와 모세혈관을 합한 두께가 0.5-1㎛로 매우 얇다.
(소장의 경우 약 40㎛다)
β.총면적은 200㎡로 소장의 그것에 필적한다.
ⅱ.경폐흡수기구
α.수동수송 : 세포내경로 및 세포간극경로
β.지용성물질의 투과가 신속하지만, 공경이 다른 3종의 세공도 존재하여
지용성이 낮거나 분자량이 큰 약물도 비교적 잘 흡수된다.
γ.Phenol은 폐에서 60%가 대사된다(폐초회통과효과)
ⅲ.경폐흡수의 제어
α.약물의 지용성과 분자량을 고려한다.
β.제제의 입자경을 1-2㎛로 조절해야 폐포까지 도달한다.
ⅳ.경폐흡수제제
α.일정량흡입제(MDI : metered dose inhaler)
: 고체인 약물을 용액으로 만든 후 작은 방울로 분무
β.건조분말흡입제(DPI : dried powder inhaler)
: impeller라는 추진날개를 써서 흡입
7)안점막흡수(ocular absorption)
ⅰ.각막의 구조와 안점막흡수의 특징
α.각막상피세포는 인지질로 되어있어 지용성 약물이 잘 흡수된다.
β.각막실질층은 해리형약물이 잘 통과되고 지용성 약물의 이행을 제한
γ.따라서 각막은 지용성과 친수성의 두가지 성질을 갖는 약물이
잘 투과한다.
ⅱ.안점막흡수제제
α.점안액
β.안연고제 : 무균제제
γ.Ocusert Pilo 20Ⓡ(녹내장치료제)
- pilocarpine이 들어있는 sodium alginate matrix를 2장의
방출제어막 사이에 끼어놓은 제제로 약효가 1주일 지속된다.
8)주사로부터의 흡수
ⅰ.주사방법 : 정맥주사, 근육주사, 피하주사, 동맥주사, 피내주사, 복강주사...
ⅱ.주사제로부터의 흡수를 지배하는 요인
α.약물측 인자 : 분배계수, 분자량, 용해도, 용량
β.제제측 인자 : 용제의 종류, 용량, pH, 삼투압
γ.생체측 인자 : 단백결합, 혈류속도
ⅲ.특수 주사제
α.수계현탁주사제 : 약물을 현탁액 형태로 근육내 또는 피하에 주사하여
혈중농도를 지속시키는 제제
현탁입자의 크기는 150㎛이하라야 한다.
β.유성현탁주사제 : 고체입자가 기름에 분산되어있는 제제
입자크기는 7㎛이하라야 한다.
*단 현탁주사제는 척수강내 주사로는 안쓴다.
γ.임파계로의 타게팅용 주사제
ㄱ.고분자 carrier제제 : Mitomycin C-dextran결합체
ㄴ.미립자 carrier제제 : multiple emulsion제제
4.약물의 체내분포(A)
1)조직분포
ⅰ.분포과정의 개요
α.혈액중에서 혈구나 혈장단백질 등의 혈액성분과 결합되어있지 않은
비결합형의 유리약물만이 모세관벽을 통과한다.
β.모세혈관의 내피세포간의 결합은 강고한 것이 아니고,
다공성막의 상태를 나타내고 있다.
γ.혈관내피세포의 간극을 통과한 비결합형 유리약물은
조직세포 외액으로 이행한 후,
δ.세포내로 이행하고, 장기에 따라 대사되거나 배설된다.
*총수분 = 체중의 58%(혈장4%, 조직간액13%, 세포내액41%)
ⅱ.조직분포를 지배하는 요인
α.조직에 공급되는 혈류량
ㄱ.혈류량이 많은 조직 : 뇌, 심장, 간장, 소화관, 신장
ㄴ.혈류량이 적은 조직 : 피부, 근육, 지방
β.모세혈관 내피세포에 존재하는 소공의 크기에 따른 투과성
(모세혈관의 3대구성요소는? - 모세혈관의 내피세포, 기저막, 외막
이중 투과성을 좌우하는 요소는? 내피세포!)
ㄱ.연속내피(반경30-45Å의 소공) : 폐, 피부, 근육
ㄴ.유창내피(반경300Å의 창을 가지고 있어 저분자의 투과는
그다지 제한되지 않는다) : 소장, 신장
ㄷ.불연속내피(0.1㎛, 즉 1000Å의 열린 틈인 sinusoid로서 고분자
도 비교적 자유롭게 투과한다) : 간장, 비장, 골수
γ.혈장단백질과의 결합성
ㄱ.혈장단백의 종류
albumin(약산성) α2-globulin, β-globulin, γ-globulin
α1-acid glycoprotein(치료농도에서도 포화를 일으킨다)
ㄴ.단백결합이론의 가정
①혈장단백질과 약물분자의 결합은 질량작용의 법칙에
따르는 가역반응이다.
②1개의 단백분자에 약물이 결합하는 방법은 1가지이다.
③결합점이 몇 개라고 하여도 각 결합점이 한 약물과
결합하는 친화력은 같다.
④어떤 결합점이 점거된 후에도 다른 결합점에
영향을 주지 않는다.
ㄷ.단백결합을 나타내는 기본식(조제학 292쪽)
①Langmuir type : [PfX]/[P]=γ=nK[X]/(1+K[X])
②양역수플로트(double reciprocal plot)
1/γ=1/n + 1/(nK[X])
③Scatchard plot : γ/[X]=nK-γK
④Sandberg/Rosenthal plot : [PfX]=nK[P]-K[PfX]
ㄹ.단백결합의 결합양식 : 이온결합, 수소결합, Van der waals결합
ㅁ.단백결합이 약물의 생체내 동태에 미치는 영향은?
①혈장단백질과 결합한 약물은 생체막을 투과할 수없다.
②단백결합은 비결합형의 약물농도를 감소시키기 때문에
약물의 조직으로의 이행속도를 지연시켜
약효의 발현을 느리게 한다.
③단백결합능이 큰 약물은 대사부위로의 확산과 배설이
지연되어 생물학적 반감기가 길어진다.
*Phenylbutazone은 근육주사시 단백결합이 많아
경구투여쪽이 흡수도 빠르고 약효도 신속하다.
ㅂ.단백결합의 치환
혈액중에서 어떤 약물이 단백결합되어있을 때, 단백결합성이 보다 강한 다른 약물을 병용하면, 두 약물간에
단백질에 대한 경쟁적 결합이 일어나 결합성이 약한 약물의 유리형 비율이 높아져 부작용을 초래한다.
*Tolbutamide(당뇨병환자)에
설파제(sulfaphenazole, sulfisoxazole)
Phenylbutazone을 병용하면 저혈당위험
*Warfarin에
Phenylbutazone, Aspirin, Indomethacin
Clofibrate병용하면 출혈위험
ㅅ.단백결합의 측정법
전기영동법, 초원심법, 평형투석법, 분광광도법
δ.조직세포막 투과성
ㄱ.수동확산 : 단순확산, 여과, 용매견인(solvent drag)
ㄴ.특수수송 ①담체수송 : 능동수송, 촉진확산
②Endocytosis : 음세포작용(pinocytosis), 식세포작용
*조직세포막 투과성을 지배하는 약물측 인자는?
약물의 pKa, 약물비해리형의 지용성, 특수수송계에 대한 친화성
ε.조직세포외액과 조직세포내액의 pH차
ㄱ.조직세포외액은 보통 혈장과 같은 pH 7.4라고 생각되지만,
ㄴ.조직pH는 조직의 종류에 따라 다르며, 대개 pH 7이다.
*이 pH차에 의해 약물의 해리형 비율이 조직내외간에 다르게 되고,
조직내외간 약물농도의 차이가 생기게 된다.
ζ.조직세포내 성분과 약물의 결합성
ㄱ.리간딘 : 브로모설포프탈레인의 간세포내 결합물질(Y단백질)
ㄴ.DNA : Doxorubicin(adriamycin)의 조직분포는
핵함량에 의해 지배된다.
ㄷ.Tubulin : 분자량 53-56kD의 단백질
항종양작용이 있는 Vincristine, Vinblastine의 조직
분포는 각 조직세포중의 tubulin농도로 예측할 수있다
ㄹ.골격근내 단백질(FractionⅡ)
근육의 50%균등질액의 105000g상청을 Sephadex G-75로
분획하여 얻은 fractionⅡ에 대한 결합능이 furosemide,
Phenylbutazone, sulfadimethoxine에서 밝혀졌다.
ㅁ.산성 인지질, 특히 Phosphatidyl Serine
약염기성 약물(propranolol, imipramine, quinidine)
2)조직내 저류 : 지용성이 높은 약물은 중성지방에 용해하여 축적된다.
지방조직은 비만이 극히 심한 사람에서는 체중의 50%에 달하며,
기아상태에서도 10%를 점유한다.
ⅰ.Thiopental의 정맥주사
α.수분이내에 혈액, 중추신경계와 그밖의 조직으로 이행하여 최면작용은
즉시 나타나지만, 혈중농도, 조직내농도는 급속히 저하하여 작용시간은
짧다. 치오펜탈의 지용성이 커서 지방조직으로 축적되기 때문이다.
β.다량 사용하면 지방에 축적되어 서서히 방출됨으로써 뇌로 이행하므로
최면작용이 연장된다.
*Dibenamine, Dieldrin, DDT, PCB등도 지방조직에 잘 저류된다.
ⅱ.항말라리아제인 Quinacrine
조직과 강하게 결합하는 성질이 있으므로 생체내 변환을 받기 어렵고,
배설이 되지 않아, 생물학적 반감기가 1주일에 이른다.
3)임파이행(B)
ⅰ.임파계의 구성
α.임파구
β.임파기관
ㄱ.1차임파기관 : 임파구를 생산하는 흉선, 골수
ㄴ.2차임파기관 : 비장, 임파절, 장파이엘판
ⅱ.임파액의 흐름
α.임파관은 말초조직의 모세임파관에서 시작하여 임파절에서 집합하고,
더욱 굵은 임파관으로 된다.
β.보다 큰 임파절에 집합하는 것을 반복하여 최종 임파절의 수출관인
임파본간에 달한다.
ㄱ.상반신 임파류는 우임파본간을 거쳐 우정맥각으로
ㄴ.하반신 임파류는 대부분 흉관에 모인 후, 좌정맥각에서
혈관계로 유입하여 재순환한다.
*임파관, 임파절, 임파본간, 정맥이라고 하는 한 방향만의 흐름을 갖는 것은
밸브가 있기 때문이다.
ⅲ.임파류가 생기는 기전
α.조직간극과 모세임파관 사이에 유체동력학적 압력차가 생길 때는
모세혈관으로부터 삼출된 혈장을 주성분으로 하는 임파류가 생기며
β.한편 임파관 자체가 능동펌프적인 거동을 한다.
ⅳ.임파절의 기능
α.임파액으로부터 항원을 여과
β.세포의 흐름을 멈추게 하는 폐색장소로 되어 면역학상 중요한 역할
γ.암전이의 주요 경로
ⅴ.임파액과 혈액사이의 주된 물질이동부위
α.주로 모세혈관과 모세임파관이 함께 존재하는 말초조직
β.흉관 → 쇄골하정맥경로
γ.임파절
ⅵ.조직간극으로부터 임파관계로의 이행(근육주사, 피하주사시)
α.분자량 5000이하의 것은 혈관계로, 그 이상은 임파관계를 선택한다.
분자량이 증대할수록 임파이행성이 높아진다.
β.따라서 약물의 임파지향성을 증대시키는 방법은
ㄱ.약물을 고분자로 수식하거나
ㄴ.직경 수㎛수준의 미립자를 제제화하면 된다.
: liposome, 미립구(microsphere)
ⅶ.경구투여시의 소장으로부터 임파관계로의 이행
α.소장에는 어떤 특정물질에 대하여 선택적으로 임파관계로 운반하는
기구가 있다.
*C10이상의 장쇄지방산과 이의 글리세리드, 콜레스테롤
- 장쇄지방산과 모노글리세리드가 담즙에 의해 미셀화되어
상피세포내로 이행하면 조면소포체에서 트리글리세리드로
재합성되고, 여기에 리포단백질, 콜레스테롤, 인지질이
짜넣어져 Chylomicron이 형성되면, 그 크기로 인해
혈관계로 이행하기 어려워 임파관을 선택한다.
β.그밖에 Vitamin A도 해당되며
γ.흡수촉진제가 첨가되었을 때의 일부 고분자물질도 이에 해당된다.
*사람 선유아세포인터페론(분자량20,000)
4)뇌로의 약물분포(A)
ⅰ.혈액-뇌관문(Blood brain barrier : BBB)
α.뇌모세혈관의 내피세포로서 약물의 체내분포를 조절하는 관문중
가장 치밀한 관문이다.
β.수용성 물질에 대해서는 치밀한 세포간극(tight junction)이 이행을 제한
γ.지용성 물질에 대해서는 내피세포막에 존재하는 배출수송계인 P-gp
ⅱ.맥락총에 있는 능동적 배출수송계가 신속히 뇌밖으로 약물을 송출한다.
- Iodopyracet, p-aminohippuric acid
5)태아로의 이행(A)
ⅰ.태반관문(placental barrier) : 약물의 대부분은 단순확산으로 태반을 통과한다.
α.비해리형의 지용성 약물이 투과도 증가.
β.분자량 1000이상은 투과도 감소.
γ.albumin과의 단백결합이 영향을 준다.
ⅱ.최기형성
α.Thalidomide사건 : 신생아 단지증
β.aminoglycoside(난청) warfarin(코기형) phenytoin(언청이, 손가락이상)
5.약물의 생체내 변환
1)약물대사와 약리효과(C)
ⅰ.Phenacetin : Acetaminophen과 p-Phenetidine으로 대사
α.Acetaminophen은 더욱 글루쿠로니드와 황산포합체로 된다.
N-acetyl-p-benzoquinoneimine의 독성으로 간괴사!
β.p-Phenetidine은 신장에서 활성이 높은 prostaglandin endoperoxide
합성효소에 대하여 친화력이 높아 benzoquinoneimine을 생성함으로써
핵산, 단백질 등 생체고분자와 결합, 독성을 나타낸다.
N-hydroxy-p-phenetidine은 변이원성도 갖는다.
ⅱ.Prontosil : 그 자체로는 항균성이 없지만 생체내에서 Sulfanilamide로 되어
박테리아감염증에 효과를 나타낸다.
ⅲ.Prodrug : 어떤 약물을 화학적으로 수식한 것이 생체내에 들어가 효소적,
화학적으로 변화를 받아 원래의 약물로 돌아옴으로써 약리활성을
나타내도록 한 것
α.Chloramphenicol palmitate : 쓴 맛의 은폐
β.Erythromycin stearate & Erythromycin estolate : 위산분해의 감소
γ.Talampicillin : 흡수의 증대
δ.Betamethasone valerate : 피부흡수의 증대
ε.Testosterone propionate : 작용의 지속화
ζ.Tegafur : 작용부위에의 약물이송
2)약물대사의 양식(B)
ⅰ.제1상 생체내변환(관능기의 도입반응)
α.산화(oxidation)
ㄱ.방향환의 수산화
acetanilide → acetaminophen
phenobarbital → p-hydroxyphenobarbital
salicylic acid → gentidinic acid
ㄴ.알킬측쇄의 수산화(ω또는 ω-1산화)
pentobarbital → pentobarbital alcohol
ㄷ.N-탈알킬화
aminopyrine → 4-aminoantipyrine
ㄹ.O-탈알킬화
phenacetin → acetaminophen
codeine → morphine
ㅁ.S-탈알킬화
6-methylthiopurine → 6-mercaptopurine
ㅂ.N-oxidation & S-oxidation
ㅅ.Deamination
amphetamine → phenylacetone
ㅇ.Desulfuration
parathione → paraoxon
β.환원(reduction)
ㄱ.aldehyde reduction
chloral hydrate → trichloroethanol
ㄴ.Carbonyl reduction
ㄷ.Azo reduction
Prontosil → sulfanilamide
ㄹ.Nitro reduction
Nitrobenzene → aniline
γ.가수분해(hydrolysis)
ㄱ.ester의 가수분해
prodrug인 chloramphenicol palmitate는 장내에서
가수분해되어 chloramphenicol을 유리한다.
ㄴ.amide의 가수분해
procainamide
ㄷ.hydrazide의 가수분해
isoniazid → isonicotinic acid
ⅱ.제2상 생체내변환(포합반응)
α.글루쿠론산포합(glucuronidation) : UDP-glucuronosyltransferase
β.황산포합(Sulfate conjugation) : Sulfotransferase
*글루쿠론산포합을 받는 약물이나 내인성 물질의 다수는
황산포합도 받기 때문에 기질에 대하여 경합할 가능성이 있다!
일반적으로 Sulfotransferase에 대한 Km값이 낮으므로,
저용량에서는 황산포합이 우선하고, 고용량에서 황산포합이
포화되면 glucuronide의 생성비율이 높아진다.
γ.아미노산포합 : Amino acid N-acyltransferase
δ.아세틸화(acetylation) : N-acetyltransferase
*Kupffer cell이나 세망내피조직세포(reticuloendothelial cell)에서
ε.메칠화(methylation) : methyltransferase
*다른 포합반응과 달리 극성이 적은 생성물로 변화시켜
체외배설을 곤란하게 만든다!
ζ.글루타치온포합(glutathione conjugation) : Glutathione-S-transferase
3)약물대사효소(C)
ⅰ.Cytochrome P450
α.분자상 효소를 이용하여 유기화합물을 산화하는 효소로서
간소포체에서 활성이 높다.
β.Heme단백질 : 철이 2가인 경우 산소나 CO에 강한 친화성.
γ.NADPH가 있어야 한다.
ⅱ.Flavin(FAD)함유 monooxygenase
4)초회통과효과(A)
ⅰ.정의 : 경구투여된 약물이 임파액으로 이행하는 일부를 제외하고 대부분
문맥, 간장을 거쳐 체순환혈로 들어가는 과정에서,
소화관점막과 간장을 통과할 때 그곳에서 대사를 받아 체순환혈에
나타나는 약물량이 감소하는 현상.
ⅱ.주로 간에서 초회통과효과를 받는 약물
alprenolol, propranolol, lidocaine, isosorbide dinitrate
ⅲ.주로 소장점막에서 초회통과효과를 받는 약물
isoproterenol, chlorpromazine, salicylamide,
levodopa(소장의 decarboxylase에 의해 탈탄산, 생체내이용률이 30-40%) 5)약물대사에 영향을 주는 인자(A)
ⅰ.연령 α.태아나 신생아는 성인에 비하여 약물에 대한 감수성이 높고,
간 microsome의 약물대사효소활성이 극히 낮기 때문에
약효가 보이지 않고 독성이 강하게 나타나는 수가 많다.
β.노인은 약물대사효소활성이 저하함과 동시에 신장기능이 저하하므로
약용량에 주의를 요한다.
ⅱ.종차 : 동물의 종에 따라 약물대사효소의 활성에 큰 차이가 있다.
ⅲ.개체차 및 계통차
α.개체(사람)에 따라 약물대사효소활성에 차이가 큰 약물
- bishydroxycoumarin, phenytoin, phenylbutazone
β.인종차가 큰 약물
ㄱ.spartein(자궁수축약) : 덴마크인의 7.3%가 poor metabolizer
(P450보다는 Km값의 차이 때문)
ㄴ.Isoniazid & hydralazine : N-acetyltransferase의 활성에 차이
아메리카인은 활성이 높은 경우가 50%
동양인은 활성이 높은 경우가 90%
ⅳ.성차
α.약물에 대한 감수성은 암컷이 수컷보다 높다.
β.약물대사효소활성은 수컷이 암컷보다 높다.
ⅴ.질병 : 간장해가 있는 경우 간대사가 감소
ⅵ.식사 : 자몽주스(grape juice)는 CYP450 3A4의 활성을 낮춤으로써
경구투여된 Cyclosporin A같은 약물의 생체내 이용률을 높인다.
ⅶ.투여경로
isosorbide dinitrate는 경구투여하면 간에서 대사되어 생체내이용률이
3%에 불과하므로 설하정으로 투여해야 한다.
ⅷ.병용약물
α.효소유도(enzyme induction)에 의한 대사촉진
- 항전간제(phenytoin, phenobarbital, carbamazepine)
chlorpromazine, meprobamate, rifampicin,
aminopyrine, phenylbutazone, tolbutamide, probenecid, 흡연
β.효소억제(enzyme inhibition)에 의한 대사저해
ㄱ.약물에 의한 효소저해의 분자적 기구
①같은 P450분자종에 대한 상경적 저해
②P450와 대사물이 복합체를 만드는 경우
*triacetyloleandomycin, oleandomycin,
erythromycin은 체내에서 탈메칠화되면
nitrosalkane을 형성하여 P450의 Fe2+와
비해리성의 복합체를 형성하며, CYP3A4저해.
*Ethinylestradiol도 CYP3A4의 heme부분에 공유
결합하여 저해.
③약물이 P450의 heme부분에 배위하는 경우
*cimetidine의 imidazole ring에 있는 질소가
P450의 heme철에 배위하여 3A4와 2D6 저해.
*Azole계의 ketoconazole, itraconazole도
P450의 heme철에 배위하여 3A4를 저해.
ㄴ.효소억제약물의 예
①allopurinol : xanthine oxidase를 억제하여 요산의
생성을 저해, 통풍치료제
②lovastatin : 체내에서 가수분해되면,
β-hydroxy-β-methylglutaric acid가
mevalonate로 변환되는 과정을 저해하여
콜레스테롤합성 억제
6)약물대사를 조절하여 약리작용을 수식하는 방법
ⅰ.약물의 화학구조를 일부 수식하여 대사를 늦추어 작용을 연장하는 방법
α.procain → procainamide(가수분해의 억제)
β.tolbutamide → chlorpropamide(방해할로겐화)
γ.estradiol → ethinylestradiol
δ.testosterone → methyltestosterone & testosterone propionate
ε.hydrocortisone → prednisolone
ⅱ.투여량과 제형을 선택하는 방법
α.투여량
ㄱ.salicylamide는 주로 수산기가 글루쿠론산포합과 황산포합을
받아 소실되는데, 약의 투여량을 늘려가면, PAPS의 고갈과
Km값의 차이로 인해 황산포합에 포화가 일어나고,
glucuronide생성비율이 늘어난다.
ㄴ.Aspirin의 투여량을 늘려가면 salicylic acid농도는 비례하여
증가하나 salicyluric acid는 glycine포합포화로 일정하다.
β.제형
Salicylamide를 용액, 현탁액, pellet으로 투여하면,
고형제제로 갈수록 요중에 회수되는 sulfate의 양이 늘어난다.
이것은 고형제제일수록 약물의 용출과 흡수에 시간이 걸려
황산포합이 덜 포화되기 때문이다.
ⅲ.약물상호작용을 이용하는 방법
α.β-lactam항생제(penicillin, cephaolsporin)를 경구투여하면,
장관내 미생물이 생산하는 β-lactamase에 의해 가수분해되어
항균력이 상실된다.
*이때는 Clavulanic acid를 첨가하여 항균력을 지속시킨다.
Clavulanic acid는 β-lactam항생제와 구조가 유사하여
β-lactamase에 불가역적으로 결합함으로써 저해한다.
β.항결핵제인 Isoniazid(INAH)를 투여할 때, p-aminosalicylic acid(PAS)
를 병용하면, PAS가 acetylation되면서 INAH의 acetylation을 억제하여
INAH의 혈중농도가 단독투여시에 비해 월등히 높아진다.
6.약물의 배설
1)신배설(B)
ⅰ.신장의 구조
α.신장은 복강 뒤쪽의 좌우에 1개씩 있고, 두 개 합쳐 300g이다.
β.신장의 무게는 체중의 1%에 못미치지만,
신혈류량은 심박출량의 20-25%를 점하고 있다.
ⅱ.네프론 : 신장의 최소기능단위로 양쪽에 약 200만개가 존재한다.
신소체(사구체 + Bowman's capsule)로부터 시작하여 집합관에 이르는
하나의 가느다란 관강을 형성
사구체 → 근위세뇨관 → Henle's loop → 원위세뇨관 → 집합관
→ 신우 → 수뇨관 → 방광 → 요도
2)약물의 네프론에서의 신배설기구(A)
ⅰ.사구체(glomerulus)
α.사구체에서의 여과기전 : 가압여과(평균여과량 131±22ml/min)
*유효여과압=모세혈관압-(교질삼투압+Bowman낭내압)=35mmHg
β.사구체에서 여과되는 양은 1일량으로 180L에 달하지만,
대부분 재흡수되므로 뇨량은 1일 1-1.5L이다.
γ.사구체여과속도(Glomerular filtration rate : GFR)의 측정에 사용되는
물질은 내인성 Creatinine 또는 Inulin이다.(분자량 5,500 15Å)
δ.유리약물과 달리 혈장단백이나 혈장단백과 결합한 약물이 사구체에서
여과되지 않는 이유는?
ㄱ.이전에는 사구체모세관 기저막에 존재하는 소공의 크기에 제한 이 있으므로 단백질은 통과하지 않는 것으로 설명했다.
*소공의 크기는 직경 70-100Å
ㄴ.그러나 현재는 기저막 및 상피막을 구성하는 sialic acid가
풍부한 당단백질의 음전하에 의한 전기적 반발 때문에
마이너스로 하전된 혈장 단백의 통과를 저지한다고 설명된다.
ⅱ.세뇨관분비(tubular secretion) : 분비되는 약물은 혈중농도가 높아지면
신클리어런스가 감소하는 경우가 많다
α.유기음이온류
ㄱ.내인성물질 : 담즙산, Hippuric acid
ㄴ.약물 : p-aminohippuric acid(PAH) salicylic acid,
cephalosporin, furosemide, probenecid
β.유기양이온류
ㄱ.내인성물질 : acetylcholine, choline, dopamine, epinephrine,
histamine, N-methylnicotinamide
ㄴ.약물 : atropine, cimetidine, hexamethonium, morphine,
neostigmine, TEA
γ.P-glycoprotein(P-당단백질)의 기질이 되는 물질들
- Digoxin, Quinidine, Cimetidine
δ.약산성(phenylbutazone, tolbutamide)염기성(tolazoline, hexamethonium)
ⅲ.세뇨관재흡수(tubular reabsorption0
α.혈액의 pH는 거의 7.4지만, 뇨의 pH는 4.5-8.5의 변동성이 있다.
β.세뇨관의 쇄자연막(BBM)에 Na+/H+대향수송계 및 H+-pump 때문에
4.5-8.5를 유지할 수있다.
*능동수송되는 물질 : glucose, amino acid
3)약물의 신배설에 영향을 주는 요인(A)
ⅰ.단백결합
ⅱ.뇨의 pH와 뇨의 량(주로 재흡수에 영향)
ⅲ.병용약물 : probenecid같은 음이온계 수송계를 통해 분비되는 약물은
같은 음이온 수송계를 통해 분비되는 penicillin의 분비를 저해한다.
ⅳ.약물대사 : 일반적으로 약물은 대사에 의해 수용성이 증가하기 때문에
세뇨관재흡수가 저하하고 신배설되기가 쉬워진다.
*Sulfadimethoxine처럼 acetylation되어 수용성이 감소하고
요로결석을 일으키는 경우도 있음!
ⅴ.신질환 : 뇨배설의 감소(C)
α.신클리어런스(renal clearance)
: 신장이 혈장중의 여러 약물을 제거하는 능력을 나타내는 지표
C = UV÷P
(C는 신클리어런스, U는 뇨중의 약물농도, V는 1분간의 뇨량,
P는 혈장중의 약물농도)
: 즉 단위시간당의 뇨중 약물배설량을 혈장중 농도로 나눈 값이다.
β.클리어런스비(Clearance ratio : CR)
: 신클리어런스의 표준물질인 Inulin의 사구체 여과속도에 대한 비를
취하고 이를 클리어런스비라고 한다.
4)신배설을 느리게 하여 약물의 혈중 체류시간을 연장하는 방법(A)
ⅰ.약물의 겉보기 싸이즈를 크게 해준다.
α.거대분자 또는 미립자성 제제로 만든다.
(SOD에 PEG를 붙인다!)
β.단백결합성이 커지게끔 약물의 분자구조를 수식한다.
ⅱ.뇨의 pH를 조절한다.
뇨의 pH를 높이면 산성약물의 재흡수는 억제되고
염기성 약물의 재흡수는 증가한다. 단 실용성은 별로 없음!
α.알칼리뇨에서 배설 : acetazolamide, probenecid
β.산성뇨에서 배설 : imipramine, meperidine
ⅲ.Dicumarol은 능동수송기구에 상호작용하여 Chlorpropamide의 신배설을 저하!
5)약물의 신독성(B)
ⅰ.Aminoglycoside계 항생물질
α.Aminoglycoside계 항생물질은 체내에서 대사를 받지 않고 신장으로부터
배설된다. 그중 5-8%가 근위세뇨관으로부터 endocytosis에 의해
재흡수된다. 이 과정에서 근위세뇨관의 상피세포에 축적되어
근위세뇨관에 장해를 준다.
β.독성크기 : Neomycin > Gentamycin > Tobramycin > Netilmicin
> Amikacin > Kanamycin > Astromicin
ⅱ.β-lactam항생물질(세팔로리딘)
ⅲ.Carbapenem계 항생물질
ⅳ.항종양제
α.Cisplatin : 근위 및 원위세뇨관에 괴사를 일으킨다.
*100ml/hr의 뇨량이 확보되면 신독성을 경감시킬 수있다.
β.Methotrexate : 대량치료(15mg/kg)에서 심한 신독성을 나타낸다.
*독성을 경감시키려면 이뇨와 뇨의 알칼리화가 불가결하다.
6)담즙배설(B)
ⅰ.장간순환(enterohepatic circulation)
α.담즙은 십이지장으로 분비된다는 점에서 소장에서 재흡수됨으로써
다시 문맥으로부터 간장으로 되돌아오는 소장-간장-담즙 간의 싸이클을
형성한다.(분석시 peak하나가 더 나온다)
β.다음과 같은 약물들은 글루쿠론산포합체등의 대사물로서 담즙중으로
배설되지만, 장관내의 β-glucuronidase에 의해 분해되어 다시
원래의 약물로 되돌아간 후 경구투여시와 마찬가지로 다시 흡수된다.
Stilbesterol, Indomethacin, Morphine, Glutethimide, Rifamycin
Chloramphenicol, Diphenylhydantoin, Warfarin, Digitoxin,
ⅱ.담즙의 생성
α.과정 : 간장의 실질조직인 간소엽내의 간세포에 있는 분비과립에서
생성되어 모세담관막(bile canalicular membrane)을 거쳐
모세담관으로 분비된다.
일단 담낭에 저장된 후 식후 등 필요한 때에 총담관으로부터
십이지장으로 분비된다.
β.담즙산
ㄱ.1차담즙산 : 간에서 직접 콜레스테롤로부터 생합성되는 것
cholic acid, chenodeoxycholic acid
ㄴ.2차담즙산 : 장관내에서 세균의 작용으로 C-7의 OH기를
잃어버린 것 deoxycholic acid, lithocholic acid.
ⅲ.약물의 간이행
α.간세포막의 투과기구 : 수동수송과 능동수송
β.간유동막투과에 관여하는 대표적인 수송담체
ㄱ.유기양이온류 : OCT1
ㄴ.유기음이온류 : OATP1
ㄷ.담즙산류 : NTCP
γ.모세담관막투과에 관여하는 대표적인 수송담체
ㄱ.유기음이온류 : cMOAT
ㄴ.담즙산류 : cBAT
ㄷ.MDR의 기질들 : 항암제(vincristine, vinblastine, adriamycin)
bulky한 소수성 화합물들.
ⅳ.약물의 담즙배설을 좌우하는 요인들
α.약물의 분자량 : 분자량threshold설(사람의 경우 분자량 500이 역치)
할로겐기(Br, I)를 도입하면 분자량증가로 담즙배설률 상승
β.극성, 지용성, 종차, 대사, 단백결합, 노화,
7)기타배설(C)
ⅰ.타액으로 잘 배설되는 약물
: Lithium, Procainamide, Sulfanylamide, Theophylline
ⅱ.유즙중 농도가 혈장중 농도와 비슷하거나 더 높은 약물
: Erythromycin, Ethanol, Isoniazid, Meprobamate, Propylthiouracil
Sulfanilamide, Sulfapyridine, Thiopental, Thiouracil
7.약물속도론(A)
1)정의 : 약물의 흡수, 분포, 대사, 배설과정을 속도론적 입자아에서 해석하고자 하는 학문
2)선형1-컴파트먼트모델
ⅰ.컴파트먼트 : 약물의 동태가 같은 장기의 집합
생체를 극단적으로 단순화시켜 그 컴파트먼트안에서의 약물분포는
속도론적으로 균일하다고 가정한 모델이다.
α.선형컴파트먼트 : 흡수, 분포, 대사 및 배설의 속도과정이 1차속도과정
으로서 각 과정에 용량의존성이 없는 경우
β.비선형컴파트먼트 : 상기한 속도과정에서 용량의존성이 있는 경우
ⅱ.체내반감기 : 혈중 혹은 혈장중 농도가 반으로 감소하는데 소요되는 시간
소실속도정수로부터 구한다.
*정맥주입시 반감기는 0.693/K
ⅲ.분포용적 : 약물의 분포를 나타내는 지표
α.AUC(area under the curve) : 0차곡선하면적
혈중농도-시간 곡선의 면적이다.(CL과 흡수속도정수 구한다)
β.사다리꼴(trapezoidal)공식 : AUC를 구하기 위해 사용하는 면적계산법
γ.AUMC(area under the first moment curve) : 1차곡선하면적
혈중농도곱하기시간-시간 곡선의 면적이다.(분포면적 구한다)
*약물동태의 해석은 조제학교과서참조
3)반복투여시의 약물동태 : 실제로 약물요법이 1회투약으로 끝나는 경우는 드물다.
ⅰ.반복투여함수 : 반복투여시의 약물동태는 반복투여함수를 각 지수항에
곱함으로써 얻을 수있다.
ⅱ.축적률(accumulation factor)
약물을 반복투여했을 때 약물이 체내에 축적되어가는 정도를 나타내는 지표
1회투여시의 농도와 정상상태에서의 농도비다.
ⅲ.약물을 경구로 반복투여할 때 처음에는 유지량의 2배를 투여한 후,
반감기마다 유지량을 투여하면 처음부터 유효혈중농도에 도달시킬 수있다.
4)생리학적 약물속도론
ⅰ.정의 : 생체내의 생리학적 또는 해부학적 이론을 도입한 모델에 의해
약물의 체내동태를 해석하고자 하는 이론
ⅱ.클리어런스(clearance)
α.정의 : 체액중 약물농도에 대한 약물량의 소실속도의 비율
조직으로 운반된 혈액이 단위시간당 정화되는 용적
β.약물량의 소실속도 = 클리어런스 × 체액중 약물농도
ⅲ.조직클리어런스참값
α.조직클리어런스(장기클리어런스)는 조직으로 들어가는 혈중농도를
기준으로 했다는 점에서 겉보기 파라미터에 불과하다.
β.참값 : 실제로는 조직내에서 비결합형약물만이 대사, 배설되므로
체액중 약물농도 대신 조직중 비결합형약물농도를 대입해서 계산
ⅳ.초회통과효과 : 경구투여된 약물이 전신순환혈중으로 들어가기전에
소장상피세포 및 간에서 소실되어 생체이용률이
1보다 작게 감소하는 현상
ⅴ.평균체류시간(MRT : mean resident time)
투여부위로부터 혈중으로 들어가는데 걸리는 시간
+ 혈중에 도달한 후 소실되는데 걸리는 평균시간
5)임상시험과 약물속도론
ⅰ.전임상시험 : 주로 여러 종류의 동물을 사용하여 약물의 흡수, 배설을 검토
방사성동위원소로 표식된 약물을 투여하여 조직분포성을 측정.
ⅱ.임상제1상시험
α.건강한 성인을 대상으로
β.환자에게 투여할 예정인 동일한 제제를 동일한 투여경로로 투여
γ.혈중약물농도의 시간적 변화, 뇨중 배설량, 부작용 발현을 관찰
ⅲ.임상제2상시험 및 임상제3상시험
실제 환자에게 약물을 투여하여 치료효과 및 안전성을 검토
*환자에 대한 약물체내동태의 연구가 갖는 문제점
α.환자의 병태가 서로 달라 분류, 정리가 어렵고 일정한 법칙이 없다.
β.환자로부터 혈액등 많은 수의 시료를 채취할 수없어
속도론적 파라미터를 정확히 산출할 수없다.
ⅳ.생체이용률
α.정의 : 약물이 소화관으로부터 유효한 형을 유지한 채 흡수되어
체내의 순환혈류에 도달하는 양과 속도
*extent of bioavailability(EBA)
시험제제투여시의 AUC ÷ 정맥주사시 AUC
*comparative bioavailability
시험제제로부터 체순환혈에 들어간 양 ÷ 표준제제로부터의 양
β.평가 : 유효성분이 흡수되어 작용부위에서 이용되는 양과 속도를
척도로 평가
γ.평가척도 : 혈중농도-시간곡선, 소변배설량, 최고혈중농도(Cmax),
최고혈중농도에 이르는 시간(Tmax), AUC(가장 중요)
MEC이상의 농도가 지속하는 시간.
δ.생체이용률을 측정해야 하는 약물
ㄱ.안전역이 좁은 약물 : 항전간약, 항부정맥약
ㄴ.난용성 약물
ㄷ.유효혈중농도를 유지해야 치료효과가 있는 항생물질
ㄹ.소화관내에서 불안정한 약물
ㅁ.능동수송으로 흡수되는 약물
ㅂ.신속하게 충분한 약물농도로 상승할 것이 요구되는 약물
: 혈당강하제, 혈관확장제, 진통제, 항생물질
ⅴ.생물학적 동등성 시험(Bioequivalence test)
α.의의 : 비슷한 조건 아래에서 같은 용량(화학적 동등성을 갖는 제제)을 투여했을 경우, 혈중약물농도나 뇨중 배설량 등으로 측정된
각 제제의 흡수의 양과 속도가 유의성있는 차이를 보이지 않는 경우를 생물학적으로 동등하다고 한다.
화학적, 제제학적, 생물학적, 임상적으로 동등해야 한다.
β.피험자 : 임상제1상시험처럼 건강한 성인을 대상으로 한다.
γ.투여량 및 투여방법 : 1투여단위로 투여하며, 가능한 한
피험자의 식사, 절식 등의 조건을 같게 한다.
δ.시험계획 : 피험자를 무작위로 2군으로 분류한다.
ㄱ.제1회시험 : 1군에 시험약, 2군에 기존의 대조약을 투여
ㄴ.제2회시험 : 반대로 교차시험
ε.검체채취 : 혈액을 채취하여 혈중약물농도를 측정.
ζ.휴약기간 : 유효성분 반감기의 적어도 3배 이상의 휴약기간을 둔다.
η.분석대상 : 혈중 또는 뇨중의 유효성분 또는 비례관계가 성립한 대사물
θ.데이터해석 : 사다리꼴공식으로 AUC계산
ι.통계처리 : 평균치가 대조약의 20%범위내에 들고, 유의수준 0.05-0.1
두 제제의 평균치가 유의한 차이를 나타내지 않으며,
검출력 1-β≧0.8인 경우 동등하다고 평가한다.
6)임상약물속도론
ⅰ.TDM(therapeutic drug monitoring)대상약물
α.순환계작용약 : Digoxin, Disopyramide, lidocaine,
procainamide, propranolol, quinidine
β.항생물질 : amikacin, gentamicin, tobramycin, chloramphenicol
γ.항정신병약 : amitriptyline, desipramine, imipramine, nortriptyline, Li,
δ.항경련약 : carbamazepine, ethosuximide, phenobarbital, phenytoin,
primidone, valproic acid
ε.기관지확장약 : theophylline
ζ.항종양약 : methotrexate
ⅱ.투여계획의 수정
투여량=초기투여계획의 투여량×(원하는 혈중농도÷실측한혈중농도)
제2편 제제설계
1.프리포뮬레이션의 목적은?(C)
필요한 신약물질의 물리화학적 변수, 물리적 성상, 반응속도, 통상의 부형제들과의 혼합성을 규명하는 것.
2.물리화학적 파라미터(A)
1)pKa와 용해도
ⅰ.이온화되는 물질의 경우 pKa구하는 법
α.외삽법 : Henderson-Hasselbalch식을 이용하여 절편을 구한다.
pH = pKa + log(A-/A)
β.적정법 : 물을 적정한다
γ.유기용매사용방법 : 물에 녹지않는 경우 에탄올을 함유한 용매에서 적정
ⅱ.이온화되지 않는 물질의 경우 : 용해도는 유전상수와 관련이 있다.
ⅲ.용출 : Noyes-Whitney equation
ⅳ.다형
α.정의 : 하나의 화합물이 때때로 하나 이상의 결정형으로 존재하는 현상
이때 하나의 형은 다른 형보다 물리적으로 안정하다.
ㄱ.양쪽바뀜 : 증기압이나 용해도, 온도에 따라
두 가지 형태 사이에서 전환된다.
ㄴ.외쪽바뀜 : 불안정형의 융점이 안정형의 융점보다 낮다
β.검색법 : 열분석법과 X선회절법
2)분배계수
K = C1/C2
P(%) = Coil/Cwater at equilibrium
3.제제에 있어서 분자간의 상호작용(C)
1)Van der Waals force
ⅰ.분자의 쌍극자에 기인한 결합력
ⅱ.다른 분자간 결합력에 비해 약하다(0.5-2kcal/mol)
2)수소결합
3)이온결합
4)소수결합(hydrophobic bond)
5)전하이동(charge transfer)
전자가 공명구조로 이동하여 전하이동착체를 형성한 것
4.킬레이트화합물과 포접복합체(B)
1)Chelate화합물
ⅰ.정의 : 질소, 산소 등의 전자공유성 원자가 2개 존재하는 배위자(ligand)와
금속과의 사이에 형성되는 화합물이 Chelate화합물이다.
ⅱ.예α.Tetracycline류를 Calcium염 등의 제산제나 우유 등과 함께 복용하면
Tetracycline과 Calcium사이에 Chelate화합물이 생성되어
Tetracycline류의 흡수가 현저히 억제된다
β.Chinoform중독환자의 혀나 뇨중에는 Chinoform과 철의
Chelate화합물이 발견된다.
2)포접복합체(Inclusion compounds : Cluster) - 난용성 약품의 가용화방법
ⅰ.정의 : 바구니형, 통형 또는 층상의 격자 중에 다른 분자가 둘러싸인 고형복합체
Van der Waals force
ⅱ.구성α.Host molecule : 포접격자를 만드는 분자
*Cyclodextrin은 포도당이 환상으로 결합한 구조의 Host분자다
β.Guest molecule : 포접되는 분자(예 : Prostaglandin)
3)미셀(Micelle)
ⅰ.정의 : cmc(critical micelle concentration)이상의 농도로 분자가 회합하여
생성되는 분자집합체
ⅱ.형성 : 계면활성제처럼 분자내에 친수성기와 소수성기를 함께 가지는 분자는
수용액의 농도가 일정이상이 되면 다수의 소수성기들이 서로 분자간
힘으로 회합하여 친수성기를 바깥으로 소수성기를 안쪽으로 하는
분자집합체를 형성한다.
ⅲ.구조
α.구상모델 : 계면활성제의 농도가 비교적 낮을 때
β.원통상모델과 층상모델(액정) : 농도가 비교적 높아졌을 때
5.복합체의 제제학(B)
1)복합체 형성에 따른 용해도의 증가
ⅰ.복합체의 예 : Vitamin B12-Nicotinamide, Caffeine-Sodium benzoate
ⅱ.착체형성정수(Formation constant) : K
A + B ⇄ AB(A는 난용성약물, B는 용해보조제)
K = [AB]/[A][B]
2)미셀의 가용화 : 계면활성제의 미셀을 이용하여 물에 난용성인 의약품을 용해시킨다.
3)약물과 고분자간의 결합
ⅰ.예 : Povidone-Iodine
PVP(polyvinylpyrrolidone)와 요오드의 복합체
ⅱ.단백질결합의 식
Df + M ⇄ DMK = [DM]/[Df][M]
(Df는 약물로서 반투막을 통과하지만,
고분자M이나 결합형인 DM은 통과못한다)
ⅲ.Double reciprocal plot
α.Warfarin과 인혈청Albumin의 결합
Warfarin과 Phenylbutazone이 Albumin분자의 동일결합부위를 경쟁
β.따라서 두 약품을 동시에 복용하면 Phenylbutazone이 결합부위를
빼앗아 Warfarin이 유리되어 혈중에 존재함으로써 출혈이 일어난다.
6.상평형(Equilibrium phase) : C
1)공융혼합물(eutectic mixture) : 다른 물질과 섞일 때 그 다른 혼합물의 융점을
낮추는 것(menthol, thymol, camphor, phenol)
2)흡습평형
ⅰ.조해(deliquescence) : 고체약품이 보존중에 수분을 흡수하여 끈적끈적하게 된다
ⅱ.풍해(efflorescence) : 결정수를 가진 약품이 보존중에 결정수를 상실하고 미분화
7.의약품의 분해와 변질(B)
1)의약품의 분해
ⅰ.자동산화(Autoxidation)
α.유기화합물의 공유결합이 공기중의 산소 또는 용존산소에 의해서
완화한 조건에서 서서히 절단되는 것
Homolytic reaction & Heterolytic reaction
β.자동산화를 받기쉬운 의약품
- Vitamin D2, D3, E, K, Epinephrine, Isoproterenol, Neoarsphenamine
γ.산화촉진성물질(pro-oxidant)
- 중금속, 과산화물, 산화효소
ⅱ.가수분해(Hydrolysis)
α.에스테르결합이나 아마이드결합을 갖고있는 의약품들은 가수분해를
받기 쉽다(Aspirin, Acetaminophen, Procainamide, Thiamine)
수소이온 또는 수산이온에 의해 촉매되는 특수산염기촉매반응과
Broensted-Lowry의 Proton donor, Proton aceptor사이에 촉매되는
일반산염기촉매반응이 있다.
β.pH에 민감하다!
ⅲ.광분해(Photodecomposition)
α.광의 양(강도×광노출시간)에 비례하므로 장시간 노출을 피해야한다
특히 290-450nm의 활성선(acting ray)이나 열선(heat ray : 적외선)을
피해야 한다
β.광분해를 받기 쉬운 의약품
: Alkaloid, Thiamine, Riboflavin, Cyanocobalamine, Phenol, Nifedipine
γ.광증감제(Photosensitizer) : 광분해를 촉진하는 물질
- Methylene blue, Chlorophyll
2)분해의 속도론
ⅰ.0차반응 : 현탁액의 경우 적분형속도식 [A]o-[A]=kt
반감기 t½=[Ao]/2k
ⅱ.1차반응 : 대부분의 의약품
α.적분형속도식 [A]=[Ao]e-kt
반감기 t½=0.693k
β.겉보기1차반응 : 실제로는 2차반응이지만 외견상 1차반응인 경우
에스테르의 가수분해반응
3)반응속도에 영향을 미치는 인자
ⅰ.온도 : Arrhenius' equation
α.의약품의 가수분해활성화에너지는 보통 10-30kcal/mole
확산이나 광분해반응의 경우는 약 2-3kcal/mole
β.그래프의 외삽에 의해 실온부근의 분해속도정수를 예측할 수있다.
ⅱ.pH
ⅲ.이온강도
ⅳ.용매
4)제조공정에 있어서의 분해
ⅰ.분쇄 : 기계적 충격이나 마찰열, 습한 상태에서의 부착
ⅱ.연합, 조립 또는 건조공정 : 수분에 의한 가수분해
ⅲ.타정 : 높은 압력
ⅳ.코팅α.당의정코팅 : 침강탄산칼슘이나 단미시럽 등 수용액에 의한 가수분해
또는 지나친 건조로 인한 균열
β.필름코팅 : 유기용매의 잔류
ⅴ.시럽제 : 백당의 가열로 인한 전화당의 생성
ⅵ.주사제 : 멸균공정에서 주약의 분해
ⅶ.살균등의 조사 : 광분해
5)제제의 변화
ⅰ.온도의 영향
α.고온 : 과립제와 정제에서 젤라틴이 경화되어 붕해시간 지연
아스코르빈산당의정의 경우 가스발생으로 코팅층 균열
주정제는 휘발성 약품이 휘산
연고제는 성분이 분리되거나 수분의 증발로 고화한다
에어로솔제는 압력증가로 폭발위험
유제는 에멀젼이 파괴된다
β.저온 : 액상제제의 동결로 인한 유리용기의 파괴
용해도감소에 의한 침전의 석출 또는 콜로이드상태의 변화
유제는 동결에 의해 에멀젼 파괴
항독소제제는 활성을 잃는다
ⅱ.습도의 영향
α.흡습에 의해 분해, 발효, 곰팡이와 세균의 증식으로 안정성 저하
β.캅셀제의 최적보관조건은 30-50% RH(relative humidity)
γ.당의정의 경우 흡습하면 갈라지며
비등정은 습기에 의해 탄산가스를 발생하고 붕괴한다.
ⅲ.광의 영향 : 색소의 퇴색
ⅳ.기타 : 미생물오염이나 탄산가스의 흡수
8.의약품 제제의 안정화(A)
1)유효성분의 안정화방법
ⅰ.착체형성에 의한 안정화
α.Procaine, Benzocaine, Tetracaine의 에스테르결합이 가수분해되는 것을
막기위해 Caffeine이나 1-ethyltheobromine을 첨가
β.알칼리성 용액중의 Riboflavin의 가수분해를 막기위해 Caffeine첨가
ⅱ.포접복합체형성
의약품을 공동(cavity)을 갖는 화합물에 포접시켜 안정화
독성이 적은 Cyclodextrin이 주목되고 있다.
ⅲ.계면활성제에 의한 미셀형성 : Benzocaine의 가수분해 억제
ⅳ.화학구조의 수식 : Prodrug(예- 항생제 Hetacillin → Ampicillin)
ⅴ.안정화제의 첨가
2)첨가제
ⅰ.항산화제(Antioxidant) : 제제성분의 자동산화를 방지
α.환원성 항산화제 : 의약품보다도 더 산화되기 쉬운 물질
ㄱ.친수성항산화제 : 아황산나트륨, 아황산수소나트륨,
피로아황산나트륨, 아스코르빈산,
치오글리콜산, 롱가리트(rongalite)
ㄴ.친유성항산화제 : 토코페롤
β.금속을 고정하는 항산화제 : 인산삼나트륨(Na3PO4)
헥사메타인산나트륨(Na6P6O18)
ⅱ.보존제(Antimicrobial preservatives) : 미생물에 의한 제제오염, 변질을 방지
α.알코올류 : 클로로부탄올, 벤질알코올
β.페놀류 : Phenol(0.5%) Cresol
γ.유기산 : 안식향산(pH 4이하)
δ.유기수은화합물 : Thimerosal, Phenylmercuric acetate
ε.양이온성계면활성제 : 염화벤잘코늄, 염화벤제토늄
ζ.파라벤류 : 파라옥시안식향산의 알킬에스테르류
메틸파라벤, 프로필파라벤
9.안정성시험(A)
1)가혹시험(Severe test) : 실온에서 광선, 온도, 습도 등에 관해 비교적 가혹한 조건을
설정하고 실험한다. 크로마토그래피도 행한다
2)장기보존시험(Long term storage test)
ⅰ.3개 로트 이상에 대해 실온에서 2년 이상에 걸쳐 시험한다.
ⅱ.시험개시때와 매6개월마다 시험항목별로 3회 이상 실시하여 평균치로 한다
3)가속시험(Accelerated test)
ⅰ.40(±1)℃, 75(±5)%의 RH 및 실온에서 6개월 이상 보존한다.
ⅱ.시험개시때와 매2개월마다 측정하고 4시점 이상 관측한다.
10.제제의 보존(A)
1)용기 : 대한약전 “용기라 함은 의약품을 넣어두는 것이며 용기를 막는데 쓰이는 것들도
용기의 일부로 본다“
ⅰ.종류α.밀폐용기(well-closed container)
"일상의 취급 또는 보통 보존상태에서 고형의 이물이 들어가는 것을 방지하고 내용의약품이 손실되지 않도록 보호할 수 있는 용기“
(종이상자, 종이봉투, 코르크마개병)
β.기밀용기(tight container)
"일상의 취급 또는 보통 보존상태에서 액상 또는 고형의 이물 또는
수분이 잘 침입하지 않고, 내용의약품을 손실, 풍해, 조해 또는 증발 로부터 보호할 수 있는 용기“(유리병, 플라스틱병, 캔)
γ.밀봉용기(hermetic container)
“일상의 취급 또는 보통의 보존상태에서 기체 또는 미생물이
침입할 염려가 없는 용기“(앰플, 바이알)
δ.차광용기(light-resistant container) : 갈색병
ⅱ.소재α.유리 : 가장 우수하다
β.플라스틱 : 폴리에칠렌, 폴리프로필렌, 폴리염화비닐
수액용플라스틱용기시험법
γ.금속제용기 : 산성의약품에는 주석(Sn)이 좋고 철은 불가하다
알루미늄튜브는 내면을 에폭시페놀수지로 코팅한다
δ.마개 : 수액용고무마개시험법
ⅲ.사용 α.밀폐용기 또는 기밀용기 : 분립체제제, 성형제제
β.기밀용기 : 용액제제, 분산제제, 반고형제제, 침출제제
γ.밀봉용기 : 수액용플라스틱용기(주사제)
2)포장
ⅰ.분포포장(One-dose package) :병원약국에서 행하는 포장
α.구라신지+폴리에칠렌라미네이티드지
β.백색롤지+폴리에칠렌라미네이티드지
ⅱ.SP(strip package) & PTP(press-through package) : 메이커가 행하는 포장
3)환경조건
ⅰ.냉소(cold place) : 따로 규정이 없는 한 15℃이하
ⅱ.냉암소(dark cold place) : 온도와 광 양측으로부터 영향을 받는 의약품
ⅲ.자동산화를 받는 의약품은 밀봉용기에 넣어 진공 또는 N2, CO2 gas하에 충전
ⅳ.훈증제(fumigant) : 생약의 경우 클로로포름, 이황화탄소, 사염화탄소 등의
증기에 노출시킨다(단 충란이 부화한 후)
4)유효기한(expiration date) : 적절한 조건하에 보존할 때 의약품의 품질, 강도가 당해의
규격조건을 만족시키는 것이 기대되는 기한 또는 기간
11.제제설계 및 최적화(C)
1)배합변화시험
2)약물의 용출과 제형 - 생물약제학적 측면
3)제제설계(dosage form design) - 생물약제학
4)의약품의 처방화 및 공정의 최적화
12.의약품의 포장(C)
1)서론
2)경구고형제제의 포장(B)
ⅰ.포장, 안정성, 유효기간
α.유효기간을 설정하기 위하여 짧은 시간에 가능한 고온에서 가속시험과
확인목적의 실제시간시험을 해야한다. 또 과대포장으로 제품단가가
상승하지 않도록 해야한다.
β.EMC(equilibrium moisture content : 평형수분함량)는
상대습도의 함수로 결정된다.
ⅱ.용기와 마개 - 플라스틱용기에 대한 3단계 저지시험
α.화학적 검사 : 물, 에탄올, 헥산에 추출
β.분광학적 검사
γ.수증기침투시험
ⅲ.상부의 잔여공간은 약용코일(솜)로 충전하여야 한다.
ⅳ.건조제 : Calcium chloride, Silica gel
ⅴ.마개α.CR(Child resistance) : 어린이들이 개봉하지 못하도록 한 마개
β.TE(tamper evidence) : 개봉이 되었는 지 알 수있게 만든 마개
ⅵ.일회용량포장
α.비등정(발포정)같이 수분에 민감한 제형 또는 경구피임약처럼
환자의 순응성을 높여야할 의약품
β.Blister포장이나 Strip포장을 많이 한다.
Blister포장은 열가공법으로 투명한 플라스틱거품을 만드는 방법(TE)
3)주사제와 안과용 제제의 포장(B)
ⅰ.용기α.유리 : 불활성이며 안정한 것이 장점이나,
물 또는 수용액과 접촉하면 용출되고 침식되는 것이 단점
ㄱ.Hot-end조작 : Lehr(용융)앞에서 이루어지는 조작
ㄴ.Cold-end조작 : Lehr뒤에서 이루어지는 조작
β.플라스틱 : vinyl chloride, acrylonitrile, styrene, benzene 등의
약물과의 상호작용, 용출에 주의
ⅱ.마개의 기계적 성질에 대한 검사
α.입자(고무가 벗겨져서 입자가 제품안으로 들어가는 여부)
β.coring(바늘에 의해 구멍이 나지않고 바늘을 관통시키는 탄성체의 정도)
γ.밀봉보전(고무가 바이알의 목에서 열을 차단하고 무균을 유지하는가)
δ.관통도(표준바늘로 탄성체를 관통하는데 필요한 힘)
ε.재밀봉성(바늘이 관통한 후 고무가 재밀봉되는가)
4)기타제형의 포장(C)
제3편 분립체 및 성형제제
1.분립체제제(C) : 보통 입자의 직경이 0.1-100㎛의 입자집합체를 분체(粉體)라 하고,
100㎛이상의 것을 입체(粒體)라고 한다.
분립체 제제는 밀폐용기 또는 기밀용기에 보존한다.
1)분립체제제의 종류 : 산제, 세립제, 과립제, 정제용과립, 펠렛, 마이크로캅셀
ⅰ.산제(powder) : 의약품을 분말상으로 만든 것
ⅱ.세립제(Fine granule) : 의약품을 세립상으로 제제화한 것
ⅲ.과립제(Granule) : 의약품을 입상으로 제제화한 것
ⅳ.펠렛(pellet) : 입자경이 250-2000㎛정도의 구형의 소립자집합체
ⅴ.마이크로캅셀 : 고분자물질(벽막물질 : 젤라틴, 폴리비닐알코올, 에칠셀룰로스)의
박막내부에 의약품을 봉입한 소립자의 집합체
2)분립체의 입도구분
ⅰ.산제 : 20호체(840)를 통과하고 35호(500)체에 잔류하는 것이
전체량의 5%이하이고 나머지는 다 35호체를 통과하는 것이 산제다.
ⅱ.세립제 : 20호(840)체를 통과하고 35호(500)체에 잔류하는 것이
전체량의 5%이하이고 그중
200호체(74)를 통과하는 것이 전체량의 10%이하이면 세립이다.
ⅲ.과립제 : 12호(1860)체를 통과하고 14호(1410)체에 남는 것이
전체량의 5%이하이고 또
45호(350)체를 통과하는 것이 전체량의 15%이하이어야한다.
3)분립체의 특징 및 장단점
ⅰ.일반적 특징
α.액상제제에 비하면 약용량의 채취와 복용이 용이하다
β.성형제제와 비교하여 흡수면에서 유리하다.
γ.약용량이 커서 성형제제로 하기 어려운 고형약품의 제형으로 적당하다
δ.화학변화나 미생물오염에 대하여 안정하다
ε.다른 약과 배합변화가 적다
ⅱ.세립제의 특징
α.비산성이나 부착성이 적고 취급하기 쉽다.
β.산제에 비해서 복용하기 쉽다.
γ.타 분체 제제와 비교적 균일하게 혼화된다.
ⅲ.과립제의 특징
α.산제에 비해서 비산성이 작고 유동성이 좋다.
β.입도가 균일하기 때문에 스푼으로 취한 양이 정확하다
γ.비표면적이 작으므로 보존성이 좋다.
δ.대량으로 내복하는 의약품의 형태로서 적당하다.
*과립제에는 일반시험법의 붕해시험법이 적용된다.
ⅳ.마이크로캅셀의 특징
α.약물의 고미를 은폐할 수있고, 위장자극을 억제한다
β.약물작용을 지속할 수있다.
γ.배합변화를 피한다.
δ.의약품의 산화, 분해를 방지한다
ε.약품의 취급과 제제화를 용이하게 한다
2.분립체의 단위조작(A)
1)분쇄(Milling)
ⅰ.분쇄의 목적
α.약품의 표면적을 증대시켜서 용해를 촉진한다.
β.약품의 흡수를 신속하게 하여 약품의 복용을 용이하게한다.
γ.약품의 분산을 용이하게 한다. 즉 다른 약과의 혼화를 치밀하게 하여
균일성을 향상시킨다.
δ.약품을 피부에 부착하기 쉽게한다.
ε.생약의 침출을 촉진한다.
ⅱ.분쇄방식(87쪽)
α.시료공급방식에 따라 : 회분방식, 연속방식(개회로, 폐회로)
β.분쇄조건에 따라 : 습식분쇄, 건식분쇄, 저온분쇄, jet기류분쇄
γ.분쇄메카니즘 : 절단력, 충격력, 마찰력, 압축력 등 기계적 외력
δ.분쇄용 기계
ㄱ.Hammer mill : 충격, 건식, 연속개회로
ㄴ.Ball mill : 충격과 마찰, 건식, 회분방식
*최적 Ball mill 속도!
ㄷ.Fluid energy mill : 충격과 마찰, 저온, 건식, 연속개회로
jet분쇄, 초미분쇄용!
ㄹ.Colloid mill : 마찰, 습식, 연속개회로
ㅁ.Roller mill : 마찰과 압축, 습식, 연속개회로
ⅲ.분쇄의 에너지법칙
α.Kick의 법칙 : 파쇄에 필요한 에너지는 쇄료와 파쇄물과의 입자경의
비의 대수에 비례한다.(큰 입자에 적용)
β.Rittinger의 법칙 : 분쇄에 요구되는 에너지는 파쇄물의 비표면적의
증가에 비례하고 입자의 직경에 반비례한다.
(미분쇄영역에 적합)
γ.Bond의 법칙 : 중간적 입장. 파쇄물의 입자경의 평방근에 역비례
2)분급(Size classification) : 분쇄되어 뒤섞인 입자나 과립등의 중간품을 입도에 따라서
입자군으로 하는 조작
ⅰ.사별분급(sieve screening) : 비교적 큰 입자의 분급.
약전체로 치거나 사별기(sifter)를 이용한다.
ⅱ.건식기류분급(air current classification)
: 200호체 이하의 미립자를 분급한다.
- 중력식(관내상승기류) 관성식(기류방향변경) 원심식(Cyclone)
3)혼합(Mixing)
ⅰ.혼합에 영향을 주는 요인
α.분체의 물성 : 입자도, 밀도, 형상, 부착응집성, 유동성, 표면상태
β.혼합조건 : 혼합물의 용적비, 무게비, 혼합성분의 수,
혼합기의 형식과 크기 및 회전속도, 원료장입률, 혼합시간
ⅱ.고체와 고체의 혼합
α.기하학적 희석법(geometric dilution)
- 소량의 약품과 대량의 약품을 혼합할 때,
처음에 소량의 약품에 같은 양의 대량약품을 혼합하고,
계속해서 대량약품을 혼합해나간다.
β.용매방식에 의한 혼합
- 주약과 부형제의 물성에 차이가 있을 때는 주약을 적당한 용매에
녹인 것을 일부의 부형제와 섞고, 건조하여 분쇄한 다음 다시 혼합
γ.용기회전형혼합기 : 원통형, V형, 이중원추형, S형
δ.용기고정형혼합기 : 리본형, 유동화형
ⅲ.고체와 액체의 혼합(연화)
α.연합의 4단계
ㄱ.Pendular역 : 액체가 분체입자에 불연속적으로 부착하여
입자의 접점의 부분에 개개적으로 독립하여 점재하는 형
ㄴ.Funicular역 : 액체가 좀 더 증가하여 분체, 액체, 공기가
모두 연속되는 상태
ㄷ.Capillary역 : 더욱 더 액체가 많아져 흐물흐물한 상태
ㄹ.Slurry역 : 걸쭉한 상태
β.연합기 : 수평식(kneader) 수직식(pony mixer) 나선식
4)조립(Granulation) : 거의 균일한 크기의 형태로 립을 만드는 조작
ⅰ.건식법(Dry granulation) : 강타(slug제조) → 분쇄 → 조립
α.의의 : 원료분말을 그대로 또는 분말상의 결합체와 혼합하여 강압에
의해 slug 또는 sheet상 물질을 형성하고 과립을 만드는 방법
β.대상약품 : 수분이나 열에 불안정한 약품
γ.기계 : 강타기(slug정제기), Chilsonator
ⅱ.습식법(Wet Granulation)
α.메카니즘 : 모세관력, 표면장력, 결합제의 사용
수분이 마르면서 다공성이 되어 비표면적이 커진다!
원료물질의 물성에 따라 조립물의 성질이 달라진다.
β.조립기의 종류
ㄱ.압출조립(Screw압출기, 원통형조립기, Oscillator조립기)
ㄴ.전동조립
ㄷ.파쇄형조립(tornado mill)
ㄹ.유동층조립(air suspension method)
: 기류로서 유동층으로 만들고 액체를 분무
혼합, 조립, 건조를 한번에 하며 soft한 과립을 대량생산!
ㅁ.압축조립(건식법)
ㅂ.분무건조조립 : slurry상의 원료를 노즐에 의해 미소액적으로 분무하고 열풍으로 건조
5)건조(Drying) : 시료의 증기압이 주위의 증기압보다 높을 때 시료에서 수분이 낮은 쪽 으로 이동함으로써 일어난다.
ⅰ.건조속도
α.항률건조(constant rate of drying)
건조초기단계에서 시료의 표면가까이에 자유수분이 많아서
건조속도는 시료에 도달하는 열량으로 정하여지고,
그것이 현열과 잠열로서 겹쳐지는 수분이 증발한다.(환기 필요)
β.감률건조(Falling rate of drying)
시료표면의 자유수분이 건조하고 나서 시료내부의 수분이 증발.
시료의 두께를 엷게하는 것이 바람직하다.
ⅱ.건조과정 그래프(100쪽 4-17)
α.임계함습량 : 항률기에서 감률기로 변하는 순간의 함습량
β.평형함습량 : 건조속도가 0이 되는 순간의 함습량
ⅲ.건조기의 종류 : 열풍건조기, 전열가열건조기, 동결건조기
3.분립체의 물성
1)입자경(A)
ⅰ.표현방법
α.3축경 : 단경, 장경, 두께
β.투영상에 의한 입자경 : 보이는대로
γ.상당경(equivalent diameter)
: 입자와 동일부피, 표면적 혹은 침강속도를 가진 구의 직경
δ.모달(modal)경 : 평균입자경의 표현방법으로서
빈도분포곡선의 정점에 상당하는 경
ⅱ.입자경측정법
α.현미경법
β.사과법 : mesh
γ.Coulter counter법 : 세공통과법에 의해 전기저항의 증대를 일으켜
체적구상당경 측정
*물에 불용성이면서 쉽게 현탁되는 약물의 입자경 측정
δ.침강법
ㄱ.Andreasen's pipette
ㄴ.Stoke식 : 입자를 기체나 액체중에 낙하시키면
입자의 침강속도가 입자경에 비례한다.
ε.비표면적법
ⅲ.Griseofulvin은 용출속도를 증가시켜 흡수성을 향상시키기 위해
미분화해야 한다.
2)표면적(A)
ⅰ.비표면적 : surface area/unit wt or volume of material(g or ml)
ⅱ.측정법
α.투과법(permeation method) : Kozeny-Carman식
: 분체를 충전시킨 층에 기체나 액체를 통과시켜 그 흐름에 대한
분체층의 저항으로부터 표면적을 구한다.
β.흡착법(adsorption method) : Langmuir 또는 BET식(109쪽)
: 분체는 비표면적이 크다. 분체는 그것이 접하고 있는 기체나
용질분자를 그곳에 농축하려는 흡착성이 있다.
*흡착등온선
3)입도분포
ⅰ.종류
α.개수분포 : 현미경법이나 Coulter counter법(세공통과법)
β.중량분포 : 체법(사과법) 침강법
ⅱ.표시방법
α.빈도분포곡선 : 분체의 각 입자경구분에 포함된 입자경을 나타낸 것
그 정점(peak)에 상당한 경이 모달경(modal diameter)
β.누적분포곡선 : 어떤 입자경보다 크거나 혹은 작은 입자량과의 관계
그 중앙치(50%)에 상당한 경이 메디안경(median diameter)
ⅲ.입도분포식
α.정규분포 : 산술평균경과 표준편차에 의해 표현
β.대수정규분포 : 기하평균경과 기하표준편차
4)분체밀도(B)
ⅰ.진밀도(true density)
물질 그 자체의 밀도로서 결정격자내에 분자 또는 원자의 용적 이상의
큰 공극은 없는 것으로 한 경우의 밀도
ⅱ.입자밀도(particle density)
입자내부의 공극이나 표면의 것이라도 움푹 패이거나 틈이 갈라진
모관공극으로 밀도측정용 유체가 침투할 수 없는 공극을 가진 입자의
체적을 측정하여 계산한 밀도
ⅲ.부피밀도(bulk density) : 입자군의 물성, 눈금실린더(입자간 공극도 포함)
5)충전성(B)
ⅰ.겉보기비용적(apparent specific volume)
: 단위중량의 분말이 충전되어 차지하는 용적
α.최소충전비용적 : 가장 성글게 충전한 경우
β.최밀충전비용적 : 가장 조밀하게 충전한 경우
ⅱ.겉보기밀도(apparent density) : 겉보기비용적의 역수
ⅲ.공극률(porosity) : 분체가 점유하고 있는 전용적(겉보기비용적)중에
공극의 용적이 어느 정도 있는 지를 나타내는 수치
*입자간공극(interparticle void) 입자내공극(intraparticle void)
ⅳ.충전성표시법
α.부피밀도 : 단위부피체적당의 질량
β.공극률 : 분체층중 공극의 체적비율
γ.충전율 : 분체층중 입자의 체적비율
δ.배위수 : 1개의 입자에 인접해있는 입자수
ε.겉보기비용적 : 단위중량당 부피용적
ζ.공극비 : 입자의 고체 그 자체의 체적에 대한 공극의 체적비
ⅴ.충전성평가(A) : Tapping전후의 부피변화
6)유동성(B)
ⅰ.분류
α.자유유동성분체(까칠까칠) : 비산성은 크고 부착성이 작다.
β.점착성분체(축축한 느낌으로 다루기 어려움) : 비산성 작고 부착성 크다
ⅱ.유동성 측정법
α.안식각(Angle of repose)
: 정지한 분체퇴적층의 자유표면이 수평과 이루는 각도
: 안식각에 영향을 미치는 인자는 입자경, 분체함수량, 습도, 미분혼입
*유동성을 증가시키려면 입자경을 크게하고, 건조시키고,
미분말(활택제)을 첨가하면 된다!
β.유출속도
γ.내부마찰계수
: Coulomb식 - 전단(shear)에 의해 미끄러지기 시작할 때
그 전단면에 걸리는 수직응력 및 전단응력의 관계
*내부마찰계수나 응집력이 작을수록 유동성이 크다.
7)습윤성(B)
ⅰ.접촉각(contact angle) : 습윤성의 지표 - Young식
ⅱ.확장계수(spreading coefficient)= Wa-Wc
Wa : 부착의 일(work of adhesion)
Wc : 응집의 일(work of cohesion)
ⅲ.습윤의 정도
α.확장습윤(spreading wetting)
β.침적습윤(immersional wetting) : 0°<θ<90°
γ.부착습윤(adhesional wetting) : 90°<θ<180°
ⅳ.접촉각의 측정법
α.직접법 : 분체를 압축성형한 후 표면상에 액적을 형성시켜 측정
β.모관상승법 : Washburn식
습윤속도의 비교에 응용한다.
8)흡습성(B)
ⅰ.흡습평형곡선(moisture equilibrium curve)
일정온도와 일정습도하에서는 분말의약품의 흡습량은 평형치를 가지므로
여러 가지 습도하에서 평형흡습량을 측정하여 습도와 흡습량의 관계를
그래프에 나타낸 것(습도는 상대습도를 사용한다)
ⅱ.임계상대습도(critical relative humidity0
어떤 상대습도까지는 흡습은 거의 일어나지 않고,
그 이상으로 되면 급격히 다량의 흡습이 일어나는 습도.
4.산제의 조제(B)
1)산제의 조제순서 : 칭량, 혼화, 분할, 분포, 포장
ⅰ.칭량
α.소량인 것을 먼저 달고, 마약은 제일 나중에 단다.
β.칭량용 종이(weighing paper)를 사용한다.
γ.100mg미만의 극히 미량인 의약품을 칭량할 때에는 독약용천평,
전자천평, 화학천평을 사용해야 하지만,
배산을 사용하면 천평저울을 사용하여 신속하게 칭량할 수있다.
ⅱ.혼화(혼합연화) : 유발, 유봉, 약스푼 등을 사용한다.
ⅲ.분할 및 분포 : 처방전에 기재된 수의 약포지에 분할배분하는 것.
목측법과 합시법이 있다.
*중량오차의 한도는?
분포한 것은 중량편차가 변동계수로서 10% 이하,
전체량에 대해서는 2% 이하여야 한다.
ⅳ.포장
α.자동포장기를 사용한다.
β.포장재질 : polyethylene, polyethylene laminate, 모조지, 파라핀지
외용제는 적색지, 조합산제는 백색과 청색을 조합
2)배산
ⅰ.장점 : 약용량이 극히 적은 의약품에 예비조제해둔 적량의 배산을 첨가하면
독약용천평을 사용함이 없이 조제용천평으로 신속하게 칭량할 수있다.
ⅱ.주의점
α.주약이 부형제중에 균등히 혼화되도록 주의해야 한다.
β.특히 독극약의 경우에는 혼화를 확인하기 위해 소량의 색소를 가한다.
ㄱ.독약은 청색, 극약은 적색으로 착색한다.
*아트로핀은 독약인데, 배산하면 극약이 된다.
ㄴ.착색유당의 조제법 : 유당일부와 색소를 먼저 균등혼화하고,
유당을 계속 소량씩 가하면서 혼화
*이때 결정유당은 사용하지 않는다!
ⅲ.배산조제예시 : 페노바르비탈, 스코폴리아엑스, 멘톨을 10배산으로
클로르페니라민은 100배산으로.
3)조제시 주의를 요하는 산제
ⅰ.비산성이 크고 부피가 큰 의약품이 배합된 산제
ⅱ.정제, 캅셀제, 과립제 등이 배합된 산제
ⅲ.배합에 의해 임계상대습도가 저하됨으로써 습윤 또는 액화되는 산제
ⅳ.배합에 의해 변색되는 산제
(예)INAH+유당, MgO+대황가루
4)조합산제의 정의 : 변화를 일으키는 어느 한 쪽의 의약품을 백색약포지에 싸고
다른 한 쪽을 청색약포지에 싸서 청백교대로 조합해서 약봉투에 넣고 양자를 동시에 복용하도록 명기해서 투여하는 산제
ⅰ.배합하면 습윤액화하는 산제의 조제에 이용한다.
ⅱ.예 : ethosuximide+trimethadione, 중조+구연산, 중조+아스피린
*비등산 : 산성약품과 알칼리성약품이 혼합되어 CO2 gas를 발생하는 산제
중조(청색지)+주석산(백색지)
5)산제 조제시 주의 사항
ⅰ.잔존의약품이 다음에 조제되는 의약품을 오염시키지 않도록하고
조제실에 공기조절장치와 먼지제거장치를 한다.
ⅱ.의약품을 약병에 충전시킬 때는 충전오차를 줄이기 위해 주의해야 한다.
6)산제 투약시 주의 사항
ⅰ.약제를 교부할 때 먼처 처방전과 약봉투를 비교하여 환자의 성명과 용법이
바르게 기재되어있는가를 확인하고 교부한다.
ⅱ.장마철, 여름철 등 습기가 많은 계절에는 조금이라도 습윤성이 있는 의약품은
방습약포지로 포장하고 보존방법에 대해 자세히 복약지도한다.
ⅲ.조합산제는 반드시 백색 및 청색으로 포장하여 하나의 약봉투에 같이 넣어
교부하고 반드시 같이 복용하도록 지도한다.
ⅳ.정제, 캅셀제 등을 별도로 포장한 경우 용기나 약봉투에 복용방법을 표시하고
구두로 설명해야 한다.
ⅴ.설파제, 항생제, 혈압강하이뇨제, 경구용당뇨병치료제 등은 복용시간을
준수하도록 한다.
ⅵ.철함유제제를 복용할 때는 커피나 차 등 탄닌함유음료수를 피하도록 하고,
Tetracycline은 우유, 유제품, 제산제를 복용하지 않도록 하며,
설파제나 키노펜을 복용할 때는 요도결석이 생기지 않도록 다량의 물을
복용하라고 지시한다.
ⅵ.Silver nitrate, INAH, Vitamin C에는 금속제 숟갈을 사용하지 않는다.
ⅶ.산제로 조제하면 안되는 것 : Chloral hydrate, Sodium iodide
{성형제제}
5.정제(A)
1)특징
ⅰ.복용하기 쉽다.
ⅱ.투여량이 정확하다.
ⅲ.기술적으로 작용 양상을 조절하는 것이 가능하여
enteric 또는 delayed-release product같은 것에 좋다.
ⅳ.제피를 함으로써 오미, 냄새, 자극성 등의 교정이 가능하고,
모든 경구용 dosage form중에서 가장 가볍고 compact하다.
ⅴ.특히 coating되어있을 때, 너무 빨리 붕해되지만 않는다면
위장 윗부분에서 hang up을 최소화하고 쉽게 삼킬 수있다.
ⅵ.적절한 포장으로 변질이나 오염을 방지하고 장기간 품질유지가 가능하다.
ⅶ.최고의 chemical, mechanical and microbiologic stability를 갖는다.
ⅷ.대량생산 스케일에 알맞아 모든 oral dosage form중에서 가장 저렴하다.
*단점 : amorphous nature 또는 flocculent, low-density 특성 때문에
dense compact로 압축하는 데 저항할 수있다.
poor wetting이거나 용해가 안되면 성형이 어렵다.
쓴 맛이나 거북한 냄새가 있을 경우 압축전에 encapsulation이 필요하다.
*필요조건 : 주약의 함량이 표시량의 허용범위 이내로 보증되어야하고
제제설계된대로 주약이 방출되어야하며
보통 저장조건에서 물리화학적으로 안정하며
제조공정중, 수송 또는 취급중 파손되지않도록 물리적 강도가 있어야하고
capping 또는 미생물에 의한 오염이 없어야한다.
*시험
중량편차시험 : 20개 취하여
0.12g미만(±10%) 0.12-0.3g(±7.5%) 0.3g이상(±5%)
붕해시험 : 물에서 30분, 제피정은 물에서 60분,
환제는 제1액(60분) 제2액(60분)
장용정 제1액(120분) 제2액(60분)
설하정은 물에서 2분!
2)종류와 용도
ⅰ.당의정(sugar-coated tablet) : 당의에 의해 불쾌한 냄새나 맛을 피한다.
ⅱ.필름코팅정(film-coated tablet) : 폴리머의 엷은 막으로 피복(코팅시간은 짧다)
ⅲ.장용정(enteric-coated tablet) : 위액에 저항하고 장에서 붕해, 작용지속화
Pancreatin은 반드시 장용정으로.
ⅳ.내복정(peroral tablet) : 나정(plain tablet)
ⅴ.설하정(sublingual tablet) : 혀밑에 넣는 정제(니트로글리세린,20℃이하 차광보존)
ⅵ.구강정(바칼정, buccal tablet) : 뺨 안쪽에 삽입하는 약물(스테로이드호르몬)
ⅶ.저작정(chewable tablet) : 유아들이 씹어먹는 정제(항생물질)
ⅷ.조제정(dispensing tablet) : 극소량의 독극약을 칭량의 수고를 덜기 위해 만든 것(황산아트로핀)
ⅸ.다층정(multilayered tablet) : 지속성제제, 식별용이
Spantab : 서방출성 과립과 속방출성 과립을 별개의 층으로 하여
2,3층으로 한 다층정.
ⅹ.유핵정(press-coated tablet) : 장용성, 지속성제제, 배합변화 회피
Lontab : 서방출성 과립을 내핵정으로 하고 속방출성 과립을 외층으로 함.
Extentab : 서방출성 과립을 핵정으로 타정한 다음,
속방출성 과립을 함유하는 층으로 코팅한 정제
ⅺ.비등정(effervescent tablet) : 탄산수소나트륨과 유기산(구연산) 배합(청량감)
ⅻ.질정(vaginal tablet) : 질내에 삽입
ⅹⅲ.용해정(solution tablet) : 외용제를 조제하기 위한 것
ⅹⅳ.주사정(hypodermic tablet) : 주사용수에 녹여 주사하는 습제정제
ⅹⅴ.이식정(pellet) : 무균으로 피하에 이식
ⅹⅵ.감응정 : 세균의 약제에 대한 감수성을 빨리 시험하기 위한 진단의 보조제.
ⅹⅶ.Spacetab : 서방출성 과립과 속방출성 과립을 혼합타정한 제제
3)첨가제
ⅰ.부형제(Diluents) : 주약의 희석, 증량
α.water soluble : lactose(유당), mannitol, sorbitol, sucrose, dextrose,
β.water insoluble : Starch, Avicel(microcrystalline cellulose)
Calcium(sulfate, phosphate, carbonate)
단, Ca은 tetracycline흡수억제
☞Diluents for direct compression(직타용부형제)
lactose(분무건조유당, 주사정에 쓴다) Avicel(결정셀룰로오스)
Emcompress(unmilled dicalcium phosphate dihydrate) 인산일수소칼슘
ⅱ.결합제(Binder) : 정제의 분말원료에 결합력 부여
Starch(전분풀액), Gelatin, 포도당시럽, PVP(포비돈), Acacia, PEG6000,
Methyl cellulose, Ethyl cellulose, sodium CMC, HPMC,
ⅲ.붕해제(Disintegrants) : 붕해성을 촉진
α.Starch, Avicel, sodium CMC, Calcium CMC, cross-linked PVP
β.첨가방법
ㄱ.분말원료에 붕해제 전체량을 가하여 과립 혹은 그대로
압축하여 정제로 만드는 방법과
ㄴ.붕해제 일부를 분말원료에 가하여 과립으로 만들고
타정시 나머지양을 과립에 혼합하는 방법
ㄷ.붕해제를 과립중에 가하지 않고 타정시 혼합하는 방법
ⅳ.활택제(Lubricants)
α.좁은 의미의 Lubricant
: 분립체 상호간의 마찰, die와 punch사이의 마찰을 감소시키고,
정제의 압축과 die에서의 배출을 용이하게 한다.(Mg Stearate)
*붕산은 용혈작용이 있어 내용에 안쓰고 주사정에 씀!
β.Glidant(유동화제) : 분립체의 유동성을 좋게하여 die에서의 충전성 향상
Talc, Starch, Cab-O-Sil, Mg lauryl sulfate,
γ.Antiadherent : 압축성형할 때 die와 punch에의 점착을 방지
Talc, Corn Starch, Cab-O-Sil(colloidal sillica), SLS,
*Water soluble : PEG6000, Sodium lauryl sulfate, Mg lauryl sulfate, NaCl
*Water insoluble : Talc, Mg stearate, Stearic acid, Starch
Talc는 위장점막을 자극하므로 과용하면 안된다!
ⅴ.흡착제(adsorbents) : 액체의 약품을 흡수하여 정제로 만들 수있게 하는 것
α.식물정유나 지용성비타민 유동엑스제를 만들 때 쓴다
β.흡착성이 높고 비표면적이 큰 것을 선택해야한다.
(콜로이드성의 이산화규소, 규산염류)
ⅵ.보습제(Humectants)
α.과건조에 의한 수분의 부족을 방지하기 위하여 흡착성의약품에 가한다
β.글리세린, 프로필렌글리콜, 소르비톨
ⅶ.Film-coating materials
α.nonenteric : MC, EC, HEC, HPC, HPMC, PVP,
Eudragit(methacrylic acid copolymer)
β.enteric : CAP(cellulose acetate phthalate), PVAP, HPMCP, Eudragit
*습식제피 시행시의 산포제 : 탄산칼슘
ⅷ.제어방출첨가제
α.친수성 : HPMC, PVP, PEG, Eudragit(폴리아크릴산)
β.소수성 : 백납, 카르나우바납, 파라핀, 경화식물유
γ.pH의존성 : 쉘락, Zein, HPMCP(프탈산하이드록시프로필메칠셀룰로스)
CAP
4)제정법(287쪾)
ⅰ.직접분말압축법(직타법 : direct compression)
α.시간 및 인원이 절약되는 process다.
재현성 있는 bulk drug properties가 요구된다.
β.직타용 부형제가 필요하다.
γ.aspirin, ascorbic acid
*개량법 : 세미직접분말압축법
ⅱ.과립압축법
α.건식과립압축법(dry granulation)
: 저속타정기나 roller compactor를 이용하여 강타
ㄱ.granule의 particle size distribution을 최적화한다
ㄴ.granule의 density를 최적화한다.
ㄷ.aspirin, ascorbic acid
β.습식과립압축법(wet granulation)
ㄱ.granule의 particle size distribution을 최적화한다
ㄴ.granule의 density를 최적화한다.
ㄷ.moisture content를 control한다.
*정제용과립의 조건 : 250-500㎛
5)정제기
ⅰ.종류 : 단발식, 로타리식,
특수정제기 : 다층정제기, 유핵정제기(Killian형, Manesty형)
ⅱ.주요구성 : Hopper, Die, Feed shoe
Upper punch(타정압조절) Lower punch(중량조절)
ⅲ.타정공정 : 3단계(충전-압축-소취)
6)타정시의 장해
ⅰ.종류
α.Capping : 정제의 상부가 모자 모양으로 박리
β.Laminating : 정제가 층상으로 박리
γ.Sticking : 펀치의 표면에 분말이 부착하여 정제표면에 흠이 발생
ㄱ.chipping : 정제가 파괴된 파편을 동반하는 경우
ㄴ.picking : 정제표면에 요철상의 반점이 생기는 경우
δ.Binding(Die friction) : 정제와 die의 마찰이 증가하는 현상
ε.Crumbling : 타정시 압축압력이 적어 정제가 잘 부서지는 현상.
ⅱ.원인
α.Capping & Laminating의 원인
ㄱ.미분말과 활택제의 혼입과잉
ㄴ.결합제의 부족
ㄷ.과립의 과건조
ㄹ.압축압과 압축속도의 과대
β.Binding의 원인
ㄱ.과립의 수분과 결합제의 과잉
ㄴ.미분말의 과잉
ㄷ.활택제의 부족
γ.picking & sticking의 원인 : 수분과다(적정수분은 2-4%)
ⅲ.대책
α.Capping & Laminating의 원인
ㄱ.사과하여 미분말을 제거하고, 활택제의 양을 줄이며
ㄴ.결합제를 늘린다.
ㄷ.소량의 물을 분무하거나 1-2% 글리세린을 첨가하여
과도한 건조를 막는다.
ㄹ.압축압력을 작게하고 압축속도를 줄인다.
β.Binding의 대책
ㄱ.과립을 건조하고
ㄴ.활택제를 증가시킨다.
7)이식제(Implants : pellet)
ⅰ.직경 2-3mm, 길이 5-8mm의 원주상 또는 난형의 무균제제
ⅱ.성호르몬, 항전간제 등을 피하조직 또는 근육내에 이식하여 장기간 작용
6.트로키제(Troche) : B
1)의의 : 구중정 - 의약품을 백당, 아카시아, 전분을 가하여 일정한 형상으로 만든 것으로 입안에서 서서히 녹여 구강점막, 인두점막에 작용시킴으로써
국소작용기대
2)종류
ⅰ.Pastilles : 습제성형법으로 만든 연질트로키(미놀)
ⅱ.Bacilli : 소아용으로 원통상의 캔디로 만들어 복용하기 쉽게한 것(홀스)
3)첨가제 : 습윤제(ethanol) 결합제(tragacanth)
연합시 점착을 막는 것(전분)
4)중량편차시험 : 20개를 취하여 평균무게와의 편차가
10%를 넘는 것 2개 이하, 20% 넘는 것이 없으면 적합
7.캅셀제(Capsule)
1)특징
ⅰ.장점α.약물이 젤라틴으로 싸여있어 불쾌한 맛이나 냄새를 없애고,
쉽게 연하시킬 수있다(단 유아는 어렵다)
β.복용후 5분 이내에 젤라틴이 용해하여 약물방출이 신속하다
γ.다량의 첨가제가 필요없으므로 작게 만들 수있다.
δ.고형약품(분말, 과립)뿐만 아니라 액상의약품도 충전할 수있다.
ε.착색이 가능하여 감별, 확인이 용이하다
ⅱ.단점α.습도의 영향을 받기 쉽다
*충전과 보존은 RH 30-50%를 유지해야한다.
β.젤라틴을 용해하거나 투과하는 약품은 만들 수없다.
γ.젤라틴이 수분을 함유하므로 가수분해되기 쉬운 의약품은 안된다.
*젤라틴외곽을 포르말린증기 처리하면 장용성이 된다!
- Glutoid capsule
2)종류
ⅰ.경질캅셀(hard capsules)
α.젤라틴으로 만든 몸체(body)와 캡(cap)으로 구성,
분말상이나 과립상의 의약품을 충전한다.
β.정규캅셀(regular capsule)의 크기 : 0-5호
*대한약전 : 메페남산캅셀, 인도메타신캅셀
ⅱ.연질캅셀(soft capsules) : 단위는 minim(1ml=16.23minim)
α.경질캅셀보다 조금 두꺼운 외곽으로 약품을 구상 또는 난형으로
피포, 성형한다. 유성약물이나 현탁액을 봉입할 수있다.
β.젤라틴에 글리세린, 소르비톨 등의 다가 알코올을 가소제로 쓴다.
*대한약전 : 클로피브레이트캅셀, 비타민A유캅셀
ⅲ.특수캅셀
α.Spansule : 지속성 캅셀(서방출성과립+속방출성과립)
β.Rectal capsule : 좌제용 과립
γ.Cachet(카시에) : Oblate낭제로서 전분의 얇은 종이 2장 사이에 약물을
넣고 점착시켜 나쁜 맛을 은폐한 것
δ.Microcapsule : 고분자화합물피막을 입힌 1-200㎛의 구형캅셀.
약전 제제총칙상으로는 캅셀제가 아니다!
3)제조
ⅰ.경질캅셀제의 제조
α.공캅셀의 제조 : 차가운 stainless제형(mold)을 따뜻한 젤라틴액에
침적시켜 꺼낸다. 000호(젤 큰 것)-5호
*캅셀의 두께는 젤라틴액의 점도 및 형의 침적속도에 의해 조절
막의 품질은 건조조건, 특히 건조속도에 따라 좌우된다.
β.약품의 충전
ㄱ.분말약품의 충전 : 압입하는 방법, 흘려넣는 방법
ㄴ.유상약품의 충전 : 뷰렛, 피펫을 이용한다.
외부에 묻은 기름은 에탄올등으로 닭아내고 봉함한다.
ㄷ.자동충전방식 : 원료분체의 유동성에 따라 4가지 방식
①Höfliger&Karg DOS형 : auger에 의해 밀어넣는다
②Höfliger&Karg ST형 : plunger로 찔러넣는다.
2가지를 비교적 유동성이 좋은 분체에 사용
③disc식 : 원료를 흘려넣는다 - 자유유동성인 분립체
④Zanasi : 충전튜브를 원료분체에 찔러넣어 plunger로
다져서 slug만들고 충전 - 응집성 강한 분체
ⅱ.연질캅셀제의 제조 : 성형과 봉입이 동시에 이루어진다.
α.평판법(plate process) : 수동적으로 압축
β.로타리법(rotary die process) : 자동적으로 연속하여 대량생산
γ.적하법(drip method) : 이음새가 없는 seamless capsule제조
ㄱ.낙하할 때 표면장력에 의해 구형으로 된다.
ㄴ.봉입된 약물은 액상이어야 한다.
*연질캅셀제의 가소제 : flexibility를 주는 polymer. Shell의 hardness결정
- glycerin(액상) sorbitol(고형)
8.환제(B)
*제제총칙상 0.1g
*주로 환제로 복용하는 약물 : Creosote
1)첨가제
ⅰ.부형제 : 유당, 전분, 생약분말(감초, 겐티아나)
ⅱ.결합제 : 시럽글리세린액(1:1) 젤라틴액, CMC액
α.키나철환의 결합제 : 물엿
β.디기탈리스환의 결합제 : 무수글리세린,
탈수라놀린(배당체 가수분해방지)
ⅲ.붕해제 : 라미나리아, 한천, 약용효모
ⅳ.환의제 : 조제된 환제의 상호점착, 곰팡이발생, 수분증산을 방지하기 위해 쓴다
전분, 감초가루, 계피가루, 석송자(위점막자극성)
ⅴ.습윤제 : 글리세린
2)환제의 제조 : 환괴 → 환주 → 환제주 → 절환 → 성환
ⅰ.전동식조립법
α.일반적인 방법으로 환제괴를 이용한다.
β.절환기(환제기 : pill machine)
γ.성환기(전환기 : pill rounder) - 둥근 모양을 만든다.
ⅱ.액중적하식 조립법
α.용해한 유지를 냉각액에 적하한다
β.일부 환제에만 국한해서 사용
ⅲ.자동제환법 : 롤러를 이용하여 기계적으로 제조
3)붕해시험 : 제1액(60분) 제2액(60분)
9.코팅(A)
1)목적
ⅰ.의약품의 나쁜 맛을 차단한다
ⅱ.제제를 환경인자(산소, 수분, 빛)로부터 보호한다.
ⅲ.제제로부터 약물의 방출을 제어한다(서방화)
ⅳ.약물의 체내에서의 방출부위를 조절한다(장용화)
ⅴ.제제중의 성분간의 반응을 방지한다(다층정)
ⅵ.분립체의 표면물성(유동성)을 개선한다
ⅶ.제제의 외관과 사용감을 개선한다
2)코팅제
ⅰ.당의(sugar coating) : 피막두께 0.5-1.0mm, 백당시럽, 쉘락(방수)
*Shellac은 고봉과 장용피제를 겸할 수있다!
ⅱ.필름코팅제(피막제) : 307쪽
α.장용성 : CAP, PVAP, HPMCP, Eudragit L&S
*반드시 장용성으로 해야하는 약물 : KCl, Hexylresorcinol
β.비장용성 : MC, EC, HEC, HPMC, PVP
ⅲ.서방화코팅제 : EC, Carnauba wax, Eudragit, 고급지방산
ⅳ.가소제 : PEG, 프로필렌글리콜, 식물유
ⅴ.광택제 : 밀납, 목납
3)코팅의 방법
ⅰ.팬코팅법 : coating pan에서 회전시키면서 코팅제용액을 분무
ⅱ.유동층코팅법 : 원통형장치에서 코팅액을 분무해가면서 코팅
α.팬코팅에 비해 건조가 효과적이고 과립이나 분말도 가능하다.
β.작은 입자의 비산이 일어나고, 정제에서는 매끈한 표면이 얻어지지
않는 것이 단점이다
ⅲ.압축코팅법(건식코팅) : 유핵타정기로 작은 정제를 핵으로 하여 압축성형
α.물이나 유기용매에 대한 영향을 고려하지 않아도 되며,
중량편차가 적다.
β.조작이 간단하며 배합변화가 있는 약제를 동일한 정제로 할 수있다.
4)정제의 코팅
ⅰ.당의코팅 : 두껍고, 외관이 좋지만, 숙련된 기술과 시간을 요한다.
α.고봉 또는 밀봉(sealing) : 원체에 수분이 이행하지 않도록 방수성 소재 로 밀봉하는 방수코팅. 쉘락이 쓰인다
β.선피(subcoating) : 정제의 각진 부분이 적당히 둥그런 층이 되도록하여
안정성, 붕해성에 영향을 준다. 산포제를 가한다
γ.중피(smoothing) : 정제가 더욱 둥그런 모양을 갖게하고 매끄럽게
희박한 시럽에 결합제나 현탁성분말을 가한다.
착색당의인 경우에는 색소를 가한다.
δ.마무리(finishing : 본피) : 소량의 시럽을 가해서 팬을 장시간 회전
ε.시광(광내기, polishing) : carnauba wax, 파라핀 등을 가한다
ⅱ.필름코팅 : 얇고, 빠르다.
α.제피의 양이 적게 들고,
β.경제적이며
γ.정제의 강도가 증가하여
δ.피막이 벗겨지기 어렵고
ε.정제의 착색과 글자의 각인이 용이하다
ⅲ.장용코팅(enteric coating) : 약물이 위내에서 방출하지 않고, 장관을 통과할 때
방출되도록 의도한 필름코팅.
α.대상약물 : 호르몬제, 항생물질, 아스피린
β.코팅제 : CAP, PVAP, HPMCP, Eudragit L(아크릴산계의 공중합체)
γ.위액중에서는 안정하다가 pH 5-8의 장액중에서 프탈산의 카르복실기가 해리되어 녹는다.
ⅳ.중층코팅(laminated coating)
α.핵정의 외측에 약물을 함유한 피막을 중층으로 피복하여
β.속효정으로 할 때는 외층을 약물을 함유한 당의로 하고
γ.지속성 제제로 할 때는 EC, CAP, 지방등의 비수성 용액에
약물을 용해 또는 현탁시킨 것을 써서 피복한다.
5)마이크로캅셀화(Microencapsulation)
ⅰ.의의 : 고분자물질(벽막물질)의 박막 내부에 의약품을 봉입한 소립자의 집합체
ⅱ.목적
α.약물(예 : bacampicillin)의 고미를 은폐한다
β.위장자극을 억제한다(aspirin)
γ.약물작용을 지속화한다
δ.의약품의 산화, 분해를 방지한다
ε.약품의 취급과 제제화를 용이하게 한다.
ζ.배합변화를 피한다
ⅲ.구성
α.피캅셀화물질 : 용액이나 현탁액 등 액체로부터 단일 또는 혼합고체까지 폭넓게 이용할 수있다.
β.벽막물질(wall material) : 젤라틴, 에칠셀룰로스, 폴리비닐알코올
ㄱ.양호한 필름형성능력을 갖고 있어야하고,
ㄴ.피캅셀화물질에 대해 불활성이며
ㄷ.생체에 작 적합해야 한다.
ⅳ.방법
α.기계적 물리적 방법 : 기중현탁피복법, 정전합체법,
분무조립법(분무건조법, 분무응고법)
β.물리화학적 방법 : 상분리법(coacervation을 이용)
ㄱ.염류의 첨가(염석효과)
ㄴ.고분자의 용해도를 감소시키는 비용매(nonsolvent) 첨가
ㄷ.coacervate적은 피캅셀화물질을 핵으로 성장하여 표면피복
γ.화학적 방법 : 계면중합법
10.성형제제의 품질시험(C)
1)성형제제는 일반시험법의 중량편차시험법에 적합해야한다.
각 제제의 중량을 측정한 후 판정치를 계산할 때 규정된 허용범위내에 속하는가?
2)제제1개중 함유된 주약함량의 균일성이 요구되는 품목
(주약의 작용이 격렬하며 단위제제당 함량이 적은 것)에 대해서는
일반시험법의 함량균일성시험법에 적합해야한다.
3)물리적 강도 : 경도(hardness)와 마손도
4)정제, 환제 및 캅셀제 등은 일반시험법의 붕해시험법에 적합해야한다.
ⅰ.물에 쉽게 용해되는 약품을 주로 함유한 정제는 표면으로부터 서서히
용해되므로 붕해제의 효과가 없는 반면
ⅱ.물에 난용성인 아스피린을 함유한 정제는 수분이 전분같은 붕해제입자로
연결된 통로를 따라 정제내부까지 침투하게 된다.
5)정제와 환제, 좌제, 캅셀제에 대해 일반시험법의 용출시험법이 적용된다.
제4편 분산제제
1.입자의 침강(B)
1)Stoke의 법칙
*Stoke's equation : ν=2(ρ1-ρ2)gr2/9η
(ρ1은 입자의 밀도, ρ2는 분산매의 밀도, η는 점도)
ρ1>ρ2(w/o)이면 분산입자는 침강
ρ1<ρ2(o/w)이면 입자는 부상한다.
ρ1=ρ2이면 creaming이 생기지 않는다.
*따라서 응집이 없는 계에서는 큰 입자는 빠르게, 작은 입자는 천천히 침강한다.
극히 작은 입자를 포함하면 브라운운동이 가해져서 상징액이 명료하지 않게된다.
2)현탁액중에서 응집입자와 비응집입자
ⅰ.응집입자
α.입자는 엉성한 덩어리를 형성한다
β.침강속도는 빠르고 floc으로서 침적한다
γ.침적체는 cake를 형성하지 않고 용이하게 재분산된다.
δ.현탁액의 외관은 좋지않으며 상징액은 명료하다.
ⅱ.비응집입자
α.입자는 독립하여 존재한다
β.침강속도는 느리고, 입자는 별개로 침적한다.
γ.침적체는 cake를 형성하며 재분산되지 않는다.
δ.현탁액의 상태는 양호하며 비교적 장기간 현탁상태에 있다
2.분산제제의 처방설계(B)
1)입자의 분산
입자를 분산매에 습윤하여야한다.
계면활성제(HLB 7-9)등의 습윤제를 써서 입자표면과 물과의 접촉각을 줄여야한다
습윤제는 되도록 적게 써야한다.
2)응집성의 조절
전해질을 첨가하면 입자간의 전기적 반발력을 감소시키고 응집성 현탁액 특유의
floc을 형성하게 된다.
3.콜로이드(B)
1)분산계(dispersed system)
ⅰ.의의 : 어떤 물질이 다른 물질의 상(phase)중에 입상으로 산재하는 계
α.분산매(dispersion medium) : 분산계의 매질을 이루는 상
β.연속상 또는 분산상(disperse phase) : 분산매중에 산재하는 물질의 상
ⅱ.종류
α.진용액(true solution) : 입자직경<1nm, 입자는 투석하는 이온.
β.콜로이드분산(colloidal dispersion) : 입자직경 1nm-0.1㎛
*브라운운동 : 불규칙하게 열운동하는 분산매의 분자가
입자에 충돌해서 지그재그 운동을 한다.
γ.조분산(coarse dispersion) : 입자직경>0.1㎛ 광학현미경으로 보인다.
*진용액과 콜로이드용액은 육안적으로 균일하게 맑은데 비해,
조분산(유탁액, 현탁액)은 불균일한 계이다.
2)제제에 있어서의 콜로이드
ⅰ.Hydrosol : 물에 푼 것
α.친수콜로이드의 분산상 : 졸은 표면장력은 작고 점성이 크다.
ㄱ.수용성고분자(hydrophilic polymer)
- 단백질(젤라틴, 카제인) 다당류(아라비아고무, 펙틴)
*콜로이드입자의 바깥쪽에는 입자표면의 전하에 대해
반대이온(counter ion)이 같은 수로 생성되고,
계면에 전기이중층 형성. 전기영동을 할 경우,
계면전동현상에 기여하는 것은 입자표면의 Stern potential이
아니고, Shear plane의 바깥 가장자리전위인
Zeta potential(ζ)이다.
ㄴ.미셀(Micelle) : 분자내에 친수성기와 소수성기를 함께 가지는 분자
ㄷ.친수성의 고형미립자 : 건조하여도 물을 가하면 다시 졸로 돌아가는
가역성 콜로이드
β.소수콜로이드 : 입자와 물과의 사이에 친화성이 작은 콜로이드
표면장력이나 점성은 물과 큰 차이가 없다.
*응결(coagulation) : 소량의 전해질을 첨가,
졸의 콜로이드입자가 모여서 침전
ⅱ.오르가노졸 : 물에 불용성인 셀룰로오스유도체(HPMC,EC)는 유기용매중에
콜로이드상으로 분산된다.
ⅲ.겔(Gel) : 분산계 전체가 젤리상태로 고체화된 것
3)콜로이드의 안정성
ⅰ.친수콜로이드의 안정성
친수성콜로이드의 분산상 입자는 수화층에 둘러싸여 있으므로 안정하다.
여기에 다량의 염류, 에탄올, 프로필렌글리콜, 마크로골이 첨가되면
응결하는데, 일종의 염석이다.
*Coacervation : 친수콜로이드에 다른 물질(에탄올,프로필렌글리콜)을 첨가하 거나 온도를 변화시킬 때 콜로이드가 풍부한 액상이
콜로이드가 부족한 액상과 분리되는 현상.
ⅱ.소수콜로이드의 안정성
소수콜로이드는 소량의 전해질첨가만으로도 응결하지만, 친수콜로이드를 가하 면 안정화된다. 이 친수콜로이드를 보호콜로이드(protective colloid)라 한다.
4.계면현상(interfacial phenomena) : B
*액체는 일반적으로 그 표면을 가능한한 작게하려고하는 경향을 갖고 있다.
단위 표면적당 계면자유에너지가 최소로 되는 방향으로의 변화이다.
1)정의
ⅰ.계면장력 : 액체-액체, 고체-액체, 고체-고체간의 계면에 작용하는 장력
ⅱ.표면장력(surface tension) : 액체나 고체의 표면에 작용하는 장력. 한쪽은 기체.
*측정법 : 단위는 dyne/cm
α.모세관법(capillary rise method)
β.적하법(drop method)
γ.원환법(pendant ring method) - 백금선의 링을 이용
ⅲ.습윤에 있어서의 접촉각(contact angle : θ)
α.θ=0이면 액체가 고체를 완전히 적신다.
β.0<θ<90이면 다소 습윤된다.
γ.θ>90이면 습윤되기 어렵다.
2)계면활성제(surfactant) : 액체에 용해해서 그 표면장력을 현저히 저하시키는 물질
한 개의 분자내에 친수성기와 소수성기를 함께 가지고 있다.
ⅰ.작용 : 비누분자는 친수성이 강한 COO기가 표면의 물분자에 끌어당겨지고,
소수성의 탄화수소쪽이 물의 표면으로부터 밀려나는 상태로 펼쳐져
응축막을 형성한다.
*특성 : 유화성, 분산성, 습윤성, 가용화성, 기포성, 침투성
ⅱ.분류
*음이온성계면활성제
α.비누류 : 가용성비누, 금속비누, 유기아민비누(stearyl triethanolamine)
medicated soap
β.황산화물 : SLS
γ.설폰화물(sulfonate) :
*양이온성계면활성제 : 제4급암모늄화합물(염화벤잘코늄, 염화벤제토늄)
invert soap
*염화벤잘코늄은 살균작용까지 있다.
*양성계면활성제 : 음이온기와 양이온기를 모두 보유
α.아미노산형양성계면활성제
β.베타인형양성계면활성제 : Lecithin
*비이온성계면활성제
α.다가알코올고급지방산 : 모노스테아린산글리세린
β.소르비탄에스테르(sorbitan ester) : Span류(w/o)
γ.폴리소르베이트(polysorbate) : Tween류(o/w)
*계면활성제의 builder : CMC
ⅲ.성질
*친수-친유발란스(hydrophilic-lipophilic balance ; HLB)
: 물과 기름중 어느 것과 더 잘 섞이는 가? 친수성일수록 HLB값이 크다.
α.15-18 : 가용화제
β.8-18 : o/w형 유화제
γ.3-6 : w/o형 유화제
*계면활성제 혼합물의 경우 HLB계산은 51페이지 참조!
*임계미셀농도(critical micelle concentration ; cmc) - 미셀이 형성되는 농도
- CMC는 carboxymethyl cellulose
*온도에 대한 거동
α.Kraft point : 온도를 저온에서부터 올려가면서 비누 등 계면활성제를 물에 용해시키면 어느 온도 이상에서 용해도가 급격히 증가β.Cloud point(담점) : 비이온성계면활성제 용액의 온도를 올리면 어느 온도에서는 용해도가 급격히 감소하여 용액이 백탁이 된다.
5.분산제제의 종류와 특징(C)
1)유제(emulsion)
ⅰ.의약품을 액중에 미세균등하게 유화하여 만든 액상 제제
액상의 의약품을 유화제와 정제수를 넣어 적당한 방법으로 유화한다.
수중유형(o/w)의 경우 미생물이 증식하기 쉬우므로 보존제를 첨가해야한다
ⅱ.종자유제(seed emulsion) : 종자속에 지질, 고무질, 단백질을 함유하여
유화제가 따로 필요없는 경우
ⅲ.초유제(primary emulsion) : 기름, 유화수 및 유화제를 4:2:1로 가하여
유화음(cracking sound)이 날 때까지 신속하게
교반해 만든 농조한 균등분산체
*필요한 양의 물만 섞으면 곧 균질한 유제를 얻을 수있다.
2)현탁제(suspension)
ⅰ.의약품을 액중에 미세균등하게 현탁하여 만든 액상제제
고형의 의약품을 현탁화제 또는 적당한 첨가제와 정제수, 기름을 넣고 현탁
ⅱ.방치하면 입자가 침강하므로 사용할 때 진탕하여 분산시켜야한다.
3)리니멘트제(liniments)
ⅰ.액상 또는 니상으로 만든, 피부에 문질러 발라쓰는 외용제
ⅱ.유탁형, 현탁형, 용액형이 있다.
ⅲ.대한약전수재 : 디펜히드라민, 페놀, 아연화리니멘트, 아연화페놀
4)로오숀제(lotions)
ⅰ.의약품을 수성의 액중에 용해 또는 미세균등하게 분산시켜 만든
피부에 바르는 외용제. 현탁성 및 유탁성이 있다.
ⅱ.유동성은 리니멘트에 비해 크고 사용할 때 진탕하여 쓴다
5)에어로솔제(aerosol)
ⅰ.의약품의 용액, 현탁액 등을 동일 용기 또는 다른 용기에 충전한
액화가스 또는 압축가스의 압력에 의하여 쓸 때 분출하여 쓰도록 만든 제제
ⅱ.피부, 구강, 인두점막, 폐 등에 적용하며, 품질이 장기적으로 유지된다.
6)스프레이제(spray) : 약액을 분무기에 넣어 사용할 때 안개상으로 분산시키는 제제
6.유화제제(B)
1)구성 :분산매를 외상(external phase), 분산상을 내상(internal phase)이라고 한다.
ⅰ.수중유형(o/w) : 기름이 내상이고 물이 외상인 경우
ⅱ.유중수형(w/o) : 물이 내상이고 기름이 외상인 경우
*Bancroft법 “보통 유화제가 녹기쉬운 액상이 외상이 된다.”
ⅲ.Coalescence(합일) : 기름을 물에 넣고 흔들어 섞으면 기름은 물속에 작은
구상으로 미세하게 분산되지만, 가만히 방치하면 기름방울이
합쳐져 하나의 상이되고 전체적으로 물과 기름의 두 층으로
분리된다. 유제의 액적이 하나의 상으로 합해지는 것을 합일
이라고 하며 자유에너지가 최소로 되는 방향의 변화이다.
*생성된 액적의 합일을 막아서 분산계를 안정화시키는 보조제가 바로
유화제(emulsifying agent, emulsifier)이다.
2)유화
ⅰ.유화제
α.계면활성제 : 물-기름 계면에 흡착해서 분자 또는 이온의 단분자막, 즉
응축막을 만든다. 그 결과 계면의 자유에너지가 크게
감소하고 액적의 합일이 방해된다.
β.수용성고분자(아라비아고무, 젤라틴)
; 수화하여 친수콜로이드가 되고, 분산된 유적의 계면에 다분자적인
막을 형성하여 유적의 합일을 강하게 방해한다.
γ.고형미립자(실리카겔, 산화마그네슘)
; 물과 기름 양쪽에 습윤하는 성질
ⅱ.유화법
α.유발(mortar)과 유봉(pestle) : 소량의 유제를 만들 때
β.수중유화제법(emulsifier-in-water method)
- 유화제를 수상에 용해시켜 교반하면서 유상을 수용액에 가한다.
o/w형 유제가 생성되지만 기름의 양이 많아지면 w/o가 된다.
γ.유중유화제법(emulsifier-in-oil method)
- 유화제와 유상을 혼합한 후 수상에 가하면 o/w가 생성된다.
수상을 혼합물에 가하면 w/o형이 된다.
δ.비누형성법(soap method)
- 비누의 원료가 되는 지방산을 유상에 용해시키고, 비누의 알칼리
부분을 수상에 용해시킨 후, 두 상을 혼화하면 계면에 비누가 생성,
o/w or w/o형 유제를 얻을 수 있다.
ε.교호첨가법(alternate addition method)
- 유화제를 두배 중량의 물과 연화하여 점성이 있는 액을 만든다.
여기에 소량의 기름을 가해서 점조액이 될 때까지 연화하여
초유제(primary emulsion)로 한다. 소량의 물을 가해서 교반하면서
나머지 기름, 유화제 및 물을 첨가한다.
ⅲ.유화용 기기 : electric mixer, agitator, homogenizer, colloid mill,
ultrasonic device
3)유제의 성질
ⅰ.외관 : 농도가 증가할수록 유제는 불투명도가 높아진다.
α.o/w형 유제는 우유모양, w/o형 유제는 유백색 왁스모양
β.투명한 경우
투명유제(transparent emulsion) : 내상과 외상의 굴절률을 같게.
Microemulsion : 입자가 내경 0.05㎛이하로 작아질 경우
ⅱ.점성 : 내상 입자가 작을수록 표면적이 커지고 내부마찰력이 증가하여 점성높다.
ⅲ.제품에서의 o/w 및 w/o구별법
α.희석법(dilution test) : 물과 기름에 가하여 본다
β.색소법(dye solubility test)
- 지용성색소(SudanⅢ) 수용성색소(methylene blue, methyl orange)
γ.전기전도법(electrical conductivity test)
δ.현미경에 의한 초점이동법
ⅳ.유제의 안정성
α.전상(phase inversion) : w/o형에서 o/w형으로(또는 반대)반전하는 현상
이때의 온도가 전상온도(phase inversion temperature ; PIT)
*농도가 낮은 올레인산나트륨액중에 광유(mineral oil)가 분산된
o/w형유제에 Ca2+, Mg2+등의 금속이온을 가하면(1가→2가)
염류가 나트륨비누와 당량이 될 때까지는 점성이 저하하지만,
과잉이 되면 점성이 증가하는 동시에 유제는 w/o형으로 반전한다.
→ 친유성의 금속비누가 형성되었기 때문이다. (그림2-12참조)
β.Creaming : 유제를 가만히 방치하여 두면 분산상이 액적상태를 유지하 면서 액면 가까이 부상하거나 액밑으로 침강하여 층을 이룬 다. 가역적이어서 흔들면 다시 처음의 유제로 된다.
☞안정한 유제의 입자크기 : 0.1-10㎛
☞유제의 안정화에 영향을 주는 인자
a.계면장력을 저하시킨다
b.계면에 막을 형성시킨다
c.계면에 전하를 발생시켜 입자를 상호반발시킨다
d.농도(상용적비)를 조절한다
e.점도를 조절한다 : 외상의 점도를 높인다.
f.분산입자(액적)를 미소화한다(0.1-10㎛)
g.pH를 조절한다.
h.양상의 비중차를 적게한다.
7.현탁제제(suspension) : B
- 내복용현탁제, 현탁형로오숀제, 현탁형리니멘트제, 현탁주사제, 현탁점안제
1)장점
ⅰ.최근에 개발된 의약품중에는 소수성으로 용해도가 낮은 것이 많은데,
현탁제로 하면 액상제제로 만들 수있다.
ⅱ.주약의 자동산화나 가수분해가 적다.
ⅲ.약물의 나쁜 맛을 교정하기 쉽다.
ⅳ.정제나 캅셀의 복용이 어려운 노인이나 소아에게도 투여가능하다.
ⅴ.근육주사용의 수성현탁주사제의 경우 약효를 지속화할 수있다.
2)현탁입자의 거동
ⅰ.표면자유에너지 : 현탁제제에 처방되는 의약품은 소수성이고, 접촉각이 커서
습윤이 어려우며, 분말을 물에 가하면 수면상에 부유하는
경향이 크다. 계면활성제를 가하면 소수성기가 입자표면에
흡착하고, 친수성기는 수화하므로 습윤과 분산이 이루어진다.
ⅱ.입자간의 인력과 척력 : DLVO이론(62쪽 그림 2-14)
α.총에너지 VT = VR + VA
VR은 입자간의 척력(repulsive force)
VA는 입자간의 인력(attractive force)
β.분산입자간의 상호작용은 정전기적 척력과 van der Waals인력의
대수의 합이다.
ⅲ.입자의 침강 : Stoke's equation
α.입자경이 클수록, 입자와 매질간의 밀도차가 클수록 침강속도가 빠르다
β.NSD(nonsedimentation diameter; 비침강입자경)
- 현탁계의 밀도(입자, 매질)와 점도가 적당하다면 어떤 직경 이하의
입자는 브라운 운동을 하기 때문에 침강하지 않는다.
70% 글리세린에서는 밀도 1.3 직경 7㎛이하이면 침강하지 않는다.
3)현탁제제의 안정화(A)
ⅰ.입자의 분산 : 먼저 소수성입자를 물에 분산시켜야한다.
HLB 6-9의 계면활성제(습윤제)를 사용한다.
ⅱ.입자의 응집(flocculation)
α.현탁제의 입자가 모여 해면상이 되는 것이 응집이다.
β.침강용적(sedimentation volume) : F
- 현탁제의 전체용적에 대한 평형후의 응집체가 차지하는 용적
침강용적을 크게해야 고화(caking)되지 않는다
γ.분산입자의 제타전위가 높으면 입자는 서로 반발, 응집하기 어렵다.
제타전위의 저하를 조절하고 입자를 적당한 응집상태로 두는 것을
조절응집(controlled flocculation)이라고 한다.
ⅲ.부형제의 역할
매질(부형제)로서 고분자물질의 점성용액을 사용함으로써 매질의 점성을
높이면 입자의 침강이 억제된다. 현탁제 입자의 분산을 돕거나 침강을
방지할 목적으로 사용되는 부형제를 현탁화제(suspending agent)라 한다.
- CMC(carboxymethylcellulose) MC, 아라비아고무, 벤토나이트
4)현탁제제의 조제
ⅰ.침전법 : 매질 중에서 입자의 침전을 생성시켜 현탁제로 하는 방법
ⅱ.분산법 : 분말 입자를 분산시켜 현탁제로 하는 방법
8.로오숀제(B)
1)정의 : 의약품을 수성의 액중에 용해 또는 미세균등하게 분산시켜 피부에 도포하도록
만든 액상제제. 필요에 따라 방향제를 넣을 수있다.
2)종류
ⅰ.현탁형 로오숀제 : 칼라민로오숀(Zinc oxide, 현탁화제는 벤토나이트),
황캄파로오숀
ⅱ.유제형 로오숀제 : 유백색, 분산입자 0.2-25㎛
안식향산벤질로오숀
(트리에탄올아민과 올레인산이 반응, 비누형성)
3)피부에 자극을 주지 않는 로오숀제의 pH범위 : 4-8
9.에어로솔제
1)서론(C)
ⅰ.정의 : 대한약전 “의약품의 용액, 현탁액 등을 동일용기 또는 다른 용기에
충전한 액화가스 또는 압축가스의 압력에 의하여 쓸 때
분출시켜 쓰도록 만든 제제“
α.압축충전제제(pressurized packaging)
β.기체중에 액체 또는 고체의 미립자가 분산되어있는 연무질 또는 기교질
ⅱ.분류
α.액화가스시스템
ㄱ.2상계시스템 : 분사제, 공간용(살충제나 공기정화제) 표면용
ㄴ.3상계시스템 : 유층과 수층, 기체로 나뉘어져있음
분무제, 외용제나 화장품, 피임제
ㄷ.현탁시스템(프레온) : 분무제, 흡입제나 외용제
β.압축가스시스템
ㄱ.가용성가스시스템(탄산가스) : 분무제, 화장품
ㄴ.불용성가스시스템(질소가스) : 파스타제, 치약, 식품
2)포장재료(A)
ⅰ.밸브(valve) ; stem에 장착된 단추가 눌러지면 가스켓고무로 닫혀있던 구멍이
내부와 통하도록 된다.
α.공기구멍밸브(vapor tap valve)
β.정량밸브(metering valve) : 한번 누르는 압력으로 일정량만 분사
ⅱ.누름단추(button)
ⅲ.용기(container) : 밀봉용기
α.내압성(13kg/㎠이상에 견디는) 및 내약품성이 요구된다.
β.재질은 함석 또는 알루미늄
내용적이 100ml이하이면 표면을 수지피복한 유리나 플라스틱이 허용됨
3)제조방법과 제제시험법(C)
ⅰ.제조방법
*액화가스계 에어로솔제 제조법
α.용기의 세정 : 청정한 압축공기로 먼지를 제거
(먼지는 밸브 및 노즐의 폐색 원인)
β.원액의 충전 : 개방상태에서 일정량씩 충전
γ.밸브의 장착(crimping)
내부공기가 분사제압입시 과잉압이 되므로 크림핑 직전 감압한다
δ.분사제의 충전 : 통상 Line식 충전장치
ㄱ.under cup식 충전에서는 탈기, 충전, 밸브장착이 한 단계로
ㄴ.냉각충전방식도 있으나 별로 이용안함
ε.온수조테스트 : 내용물의 누출여부 검사
ζ.마무리 : 온풍건조, 충전량검사, 분사테스트, 캡장치 및 포장
ⅱ.제제시험법
α.내압 : 시료를 항온수조중에 30분 이상 완전히 침적한 후
폴돈관압력계를 기밀하게 꽂아 넣어 측정
β.내용액의 용량 : 내용액중량을 비중으로 나누어 구한다
γ.분사량(g/sec) : 항온수조중에 30분 이상 침적한 후 10초간 분사
δ.용기내압 : 용기내를 물로 치환한 후 압력을 가하여
압력저하나 변형이 없는 것을 적합으로 한다.
ε.제제분석 : 분사제분석, 주약의 분석
4)분사제(B)
ⅰ.액화가스분사제
α.불화탄화수소류(fluorohydrocarbon) : 프레온(freon) 비중>1
- 의약품등의 필요한 제제는 사용이 허용되어있다.
오존층을 파괴하는 단점이 있다.
β.액화석유가스류(liquefied petroleum gas) : 프로판, 부탄, 이소부탄
- 가연성이지만, 싸고, 저독성, 저비중이 장점
γ.디메칠에텔(DME)
ⅱ.압축가스분사제
5)분사특성(B)
ⅰ.입자경(particle size)
α.외용제 : 표면분사제의 입자경은 50㎛
(10㎛이하의 입자는 분무기류와 더불어 비산하고 흡입부작용
3-6㎛인 경우 폐까지 도달하며
0.5-3㎛이면 폐포에 침착된다!)
β.공간용제 : 10-20㎛
ⅱ.부착률과 분무형상(Pick-up efficiency and spray pattern)
: 표면분무제의 부착률은 크게 하는 것이 효과상 바람직하지만,
이것은 적당한 범위로 균등하게 부착되는 양호한 분무형상을 토대로 해야
하며, 상호간에 상반되는 조건을 가지고 있다.
α.부착률 : 농도를 알고 있는 색소함유시료를 유리판에 분사하고
적당한 용매로 회수, 비색정량
β.분무형상 : 색소함유시료를 사용해서 분사거리에서 반영된 분무형상
6)연소성(C)
ⅰ.폭발성시험 : 폭발농도(g/l)
α.구분 : 불연성(3이상) 난연성(1이상) 미연성(0.25이상)
약연성(0.13이상) 강연성(0.13미만)
β.강연성과 약연성은 인체에 사용해서는 안된다!
ⅱ.인화성시험 : 화염길이(cm)
α.구분 : 불연성(0) 난연성(5미만) 미연성(25미만)
약연성(45미만) 강연성(45이상)
β.가연성원액의 조성이 커질수록 화염길이가 길어진다.
7)특수제형(C)
ⅰ.포말제
ⅱ.흡입제 : 휴대용, 응급성, 완전밀폐용기와 정량밸브 사용.
*정량밸브의 1회분출용량은 0.05-0.2ml
제5편 반고형제제
1.반고형제제총론(C)
1)종류와 특징
ⅰ.연고제(ointment) : 적당한 조도의 전질이 고른 반고형상으로 만든 피부에
바르는 외용제(국소적용 외용제중 가장 많이 사용)
ⅱ.안연고제(ophthalmic ointment)
: 결막낭에 적용하는 무균으로 만든 연고제로서 멸균된 기밀용기에 보존
ⅲ.경고제(plaster) : 보통 상온에서는 고형으로 헝겊, 종이 또는 플라스틱으로 만든
필름등에 펴서 피부에 점착시켜 쓰는 외용제
ⅳ.파스타제(pastes) : 보통 의약품의 분말을 비교적 다량 함유하게 만든
연고제와 같은 외용제로서 피부에 잘 부착하여
환부의 분비물 흡수, 건조, 보호 등의 역할을 한다.
ⅴ.카타플라스마제(cataplasma)
: 보통 의약품의 가루와 정유성분을 함유하는 것으로 니상으로 만들거나
포상에 전연성형하여 만든 습포에 쓰는 외용제
ⅵ.크림제(cream) : 쉽게 피부에 도포할 수 있는 의약품을 함유한
유중수형 또는 수중유형의 농조한 액상 또는 반고형 유제인
외용제로서 피부의 분비물과 잘 혼합된다.
ⅶ.유제(油劑 : oleates) : 찐크유(미세한 분말의 산화아연과 식물유를 연화한 것)
또는 찐크유에 다른 약물을 배합시킨 유성니상의 외용제
ⅷ.좌제(Suppositories) : 구강 이외의 체강에 삽입하여 환부에 적용하는 성형된
외용제. 항문좌제, 질좌제, 요도좌제.
2)연고제의 조제
ⅰ.연합(kneading, incorporation)
:대량의 고체와 소량의 액체혼합물, 또는 높은 점성의 혼합물을
균일한 상태로 혼화하는 조작
α.연고판과 연고칼(spatula)에 의한 방법 : 소량 제조
β.유발과 유봉을 사용하는 방법
γ.연합기를 사용하는 방법 : 롤러혼합기, 포니연합기
ⅱ.용융(fusion) : 기제를 조제할 때 또는 기제중에 주약과 첨가물을 혼화할 때
멸균을 겸할 수있다는 점이 장점이다!
α.소량조제 : casserole을 사용, 수욕상에서 용융
β.다량조제 : 가열식 연합기
ⅲ.분산(dispersion)
α.유화 : homomixer, colloid mill, 초음파유화기
β.현탁화
경고제의 조제법 : 일반적으로 지방, 지방유, 지방산염, 납, 수지, 플라스틱,
정제라놀린, 고무 또는 이들의 혼합물을 원료로 하든가
이들을 기제로 하여 의약품을 고르게 섞어서 조제한다
(1)지방산염경고제
(2)점착테이프제 : 용제법, 전연법
3)반고형제제의 구성(A)
ⅰ.연고기제(ointment base) : 물리화학적 성상에 따라(USP와 비교할 것)
*Water number : 연고기제 100g이 20℃에서 보유할 수 있는 물의 최대g수
라놀린이 가장 크다!
가수라놀린(정제라놀린에 물을 가한 것)
α.유지성(油脂性)기제 : 소수성 기제, 요즘은 잘 안씀
ㄱ.장점 : occlusiveness(밀봉성)이 우수하다.
피부연화작용(emolient)이 있어 건조성 질환에도 적용된다.
ㄴ.단점 : 산패하기 쉬우며, 수세가 곤란, 약물침투에 한계(피상성)
ㄷ.종류
단미연고(simple ointment : 밀납 + 식물유
유화제나 정제라놀린을 함유안하므로
수용액의 배합이 잘 안된다)
백색연고(white ointment, 단순히 황강홍연고기제로만 사용)
= 백납 + 백색바셀린 + Sorbitan Sesquioleate(Aracel80)
백색바셀린(황색을 정제한 것 : 피상성)
파라핀(점도↑) 유동파라핀(점도↓전연성↑)
정제라놀린(흡수성이 좋은 Wool fat)
식물유, 경화유(식물유가 포화된 것, 반고형, 고형)
Wax(벌집→yellow밀납→백납) 경납(고래기름)
β.수용성기제 : 액상 폴리에틸렌글리콜400+고체 폴리에틸렌글리콜4000의
동량혼합물(Carbowax)
ㄱ.장점 : 물에 가용성이므로 수세가 용이하다.
환부로부터 분비물을 흡수하기 쉽다.
ㄴ.단점 : 보존중에 흡습하기 쉽다.
밀봉성이 약하고 약물방출도 약하다.
페놀류, 요오드화합물등과 복합체를 형성한다.
γ.유제성기제
ㄱ.장점 : 피부와의 친화성이 좋아 사용감이 우수하다.
외관이 좋고 청결감이 있다. 수세가 용이하다.
약품과의 배합성이 좋다.
ㄴ.단점 : 가수분해로 인해 약물의 안정성이 나빠질 수있다.
ㄷ.종류
o/w형 : 친수연고, vanishing cream(전상이 일어난다)
친수연고(백색바셀린 + 프로필렌글리콜 + Steary Alcohol
+ Polyoxyl60hydrogenated Castor oil + Paraben)
w/o형 : 흡수연고, cold cream
흡수연고(백색바셀린+ 백납 + cetyl alcohol + Paraben
+ Sorbitan Sesquioleate + Lauromacrogel + Water)
Cold cream(백납 + Mineral oil + Cetyl ester wax
+ Sodium borate + Water)
δ.현탁성기제(요즘은 잘 안쓴다)
ㄱ.장점 : 수세가 용이하며 취급이 쉽다.
ㄴ.종류 : 벤토나이트연고
ⅱ.보조제 : 계면활성제, 현탁화제
친수연고의 유화제(sodium lauryl sulfate)
ⅲ.첨가제(B) : 용해보조제, 보존제, 보습제, 방향제, 반창고용 첨가제
α.안식향산 돈지의 항산화제 : benzoin
β.식물유를 연고기제로 만들때의 경화제 : beeswax
γ.연화제 : glycerin
Chloramphenicol연고에서는 liquid paraffin
2.유동학(Rheology) : - Bingham(1922년) (B)
1)이상적인 고체와 액체
ⅰ.탄성(elasticity) : 고체에 외부의 힘이 가해지면 그것과 동일하게 내부의 힘이
대항하여 처음의 상태를 유지하려고 하는 성질이 있다.
α.응력(stress) : 단위면적당 내부의 힘
β.변형(strain) : 응력에 의해 변화된 형태의 비율
*이상적인 경우 응력과 변형 사이에는 Hooke의 법칙!
γ.탄성 : 응력을 제거하면 본래의 상태로 회복하려는 성질
ⅱ.점성(viscosity :η)
α.전단응력(shearing stress) : 단위면적에 걸린 응력
β.점도 : 일정한 전단응력을 가했을 때 액체가 어느정도 흐르기 쉬운가?
*단위는 poise, millipoise
대한약전에서는 운동점도(kinetic viscosity)를 이용하며
단위는 stokes, centistokes
*이상적인 액체에서는 전단응력과 전단속도간에 뉴우튼의 점성법칙 성립!
ⅲ.점탄성(viscoelasticity) : 반고형제제가 고체로서의 탄성적 성질과 액체로서의
점성적 성질을 모두 갖고 있는 것.
*Maxwell model & Voigt model
2)비뉴우튼운동(Non-Newtonian flow) 77쪽 그림의 유동곡선 참조!
: 반고형제제와 고분자용액의 대부분은 뉴우튼의 직선적 점성법칙에 따르지 않는다.
ⅰ.소성유동(plastic flow) : 원점을 통과하지 않고 횡축과 교차하는 유동곡선
α.항복치(yield value) : 횡축과의 교차점
β.빙햄체(Bingham body) : 항복치 이하의 전단응력에서는 유동이 보이지
않고 항복치 이상에서 유동하는 것
*항복치 이상의 큰 전단응력이 가해지면 구조가 파괴되어
직선적인 뉴우튼유동이 나타난다.
γ.종류 : 치약, 케찹같은 농후한 현탁계
ⅱ.유사소성유동(pseudoplastic flow) : 전단응력이 증대함에 따라 점도가 감소
α.항복치는 없으며 전단응력이 커지면서 분자의 긴 축이 유동방향으로
정렬, 흐름에 대한 마찰저항이 감소한다
β.종류 :연쇄상고분자용액(Methylcellulose, Sodium alginate, Tragacanth)
ⅲ.Dilatant flow : 전단응력을 증가시키면 점도가 증가하는 현상
(Sheer Thickning현상)
α.항복치는 없으며 응력이 가해질수록 드문드문한 입자배열로부터 밀집된
배열로 변하는 결과 유동에 대한 저항이 증가한다.
β.종류 : 페인트, 연고제, 파스타제처럼 고체성분을 다량 함유하는 제제와
입자간의 결합이 약한 입자로 이루어진 분산계
*요변성(Thixotropy) - Sol과 Gel의 가역적 현상
: 휘저어 섞거나 흔들어 섞으면 점도가 저하되고, 방치하면 점성이 회복되는 현상
요변성의 유동곡선은 하강곡선이 상승곡선과 겹치지 않는 폐곡선으로
Hysteresis loop를 형성한다. (페니실린의 현탁제제나 연고기제)
*Rheopexy : 요변성과 반대로 전단응력을 가하면 겔화하고 그 힘을 제거해도
겔화된 상태가 유지되는 것
(석고분말, 오산화바나듐현탁액, 벤토나이트액, Veegum액)
3.연고제(ointment) : 국소 적용의 외용제중에서 가장 많이 사용되고 있다.
1)조건ⅰ.물리적, 화학적, 세균학적 안정성
ⅱ.도포성
ⅲ.사용성(가소성, 점성, 수세용이성)
ⅳ.제제중에 약품의 균일한 분포
ⅴ.적당한 기제의 선택
2)약효의 분류
ⅰ.상피성(epidermic) : 백색바세린, 황납
ⅱ.내피성(endodermic) : 식물유, 돈지
ⅲ.투피성(diadermic) : 정제라놀린, 유제성 기제
3)연고제의 기제원료(C) 종류는 위에서 언급했음
ⅰ.피부에 대한 자극, 생리변화가 없으며 피부의 생리작용에도 영향이 없어야한다
ⅱ.이물, 불순물의 혼입이 없어야 한다
ⅲ.미생물의 오염이 없으며, 미생물의 발육을 촉진하는 요인이 없어야 한다
ⅳ.안정하며, 외관, 취기 등의 경시변화가 없어야 한다
4)연고제의 균질화(C)
ⅰ.용융
ⅱ.연화
ⅲ.분산 : 연합기, 고속stonemill, 가압노즐식homogenizer, 초음파분산기
ⅳ.유화 : 비누생성법, 수중유화법, 유중유화법, 상호첨가법, 전상유화법
5)연고제의 품질설계(C) - ?
4.안연고제
1)주약
ⅰ.종류 : 항생물질, 항바이러스약, 항염증약, 축동제, 산동제, 각막치료약(C)
ⅱ.고형입자의 크기 : 75㎛(200mesh)이하로 규정(A)
2)기제(B)
ⅰ.안연고기제의 조건
α.속히 균등히 각막면에 분포하되, 흡수되지 않을 것(소수성)
β.무균이며 자극성 없을 것.
ⅱ.바셀린(Vaselinum album)
: 안연고제의 주기제이며,
연화목적의 보조제로 유동파라핀, 정제라놀린을 사용한다
*온도에 따른 조도의 변화가 비교적 큰 것이 단점!
ⅲ.유지성 겔기제 : 온도의 변화에 대해 안정한 조도를 나타내는 것이 장점!
Jelen, Plastibase
3)조제법(C)
ⅰ.사용기기
α.소량제조 : 연고판, 연고칼, 유리유발, 유봉
β.다량제조 : 살균등이 부착된 혼합기
ⅱ.기제의 멸균 : 150-160℃에서 1-2시간 건열멸균
ⅲ.조제 : 무균 조작법
α.주약이 수용성이거나 그 수용액이 안정한 경우
(황산아트로핀, 염산필로카르핀)
- 주약을 가능한 한 소량의 멸균정제수에 용해하여 여과멸균한 후 정제라놀린에 흡수포함시켜 바셀린과 연합하여 조제
- 황산아트로핀안연고 처방
Atropine sulfate + anhydrous Lanolin + white Vaseline
β.주약이 난용성이거나 그 수용액이 불안정한 경우
(항생물질, 부신피질호르몬)
- 미분말화한 주약을 유동파라핀과 연화하여 죽상으로 한 다음
바셀린과 연합하여 조제한다
- 초산코르티손안연고 처방
Cortisone acetate + Liquid paraffin + white Vaseline
(liquid paraffin은 윤활제역할)
4)금속성 이물시험법 : 10개의 접시중에 50㎛이상 금속성 이물이 50개 이하이고
개개의 페트리접시당 8개를 초과하는 것은 1매 이하여야 한다.
5.좌제(A)
1)전신용좌제의 특징
ⅰ.위장장애를 유발할 가능성이 적으며, 경구투여를 거부하는 환자에게 적용가능
ⅱ.맛과 냄새가 나쁜 의약품의 투여에 적당하다
ⅲ.경구투여후 위장관내에서 약효를 상실하거나
또는 주사로 투여했을 때 위험한 의약품의 투여에 적합하다
ⅳ.직장하부의 혈관계는 간장을 통과하지 않으므로 흡수된 약물의 대사율이
경구투여에 비하여 현저히 낮다
2)기제
ⅰ.이상적인 좌제의 기제가 갖추어야할 조건
α.물리화학적으로 안정하며 약물과 반응해서는 안된다
β.실온에서 충분히 경도를 가지는 반고형물질이어야 한다
γ.체내에 적용한 후 약물을 체내에 방출하여야 한다.
δ.체내에 적용했을 때 체온에 의해 연화, 용융, 액화하거나(유성기제)
또는 체액에 의하여 연화, 분산, 용해(유제성, 수용성기제)돼야 한다.
ε.기제 자체의 국소자극성이 없어야하고 흡수되어서는 안된다
ⅱ.기제의 종류
α.유성기제
ㄱ.카카오지(cacao butter) + 콜레스테롤(w/o) 또는 Lecithin(o/w)
*동질이상(polymorphism) : α,β,β',γ의 각각 융점이 다른 4종류의 결정형이 존재한다
*고온에서 급냉하면 과냉각되어 저융점결정형이 되고
융점이 높은 안정형으로 전환되려면 장시간 방치해야
하는 점이 결점이다!(대량생산에 적당하지 않다)
*카카오지의 융점을 상승시키는 것 : 스코폴리아, 질산은
*카카오지의 융점을 저하시키는 것 : 멘톨, 치몰
*정유등의 배합으로 융점저하할 때 사용되는 경화제
: 경납, 백납, 목납
ㄴ.경화유(hard fat)
β.수용성기제
ㄱ.폴리에칠렌글리콜기제(Carbowax)
*흡수성이 크므로 체액을 흡수하여 투여부위를 자극하거나
페놀류와 반응하여 난용성 복합체를 형성하는게 단점!
ㄴ.글리세로젤라틴기제 : 체액에 의해 용해되나 자극성 있고,
환자의 취급이 어렵다!
*배합금기 : Tannic acid, Alum, Mercurochrome, Formalin
ㄷ.글리세린비누기제 : 직접 직장점막을 자극하여 배변을 유도하는
관장용 좌제!(글리세린+스테아린산Na)
ⅲ.제조법 : 수공법(약국) 냉압법(압착법) 용융법
ⅳ.젤라틴캅셀(C)
ⅴ.좌제로부터 약물의 방출(C)
in vitro에서 37℃ 시험액(물)에 방출되는 양을 측정
ⅵ.항문좌제로부터 약물의 흡수특성(A)
α.직장점막은 수동수송(약물은 지용성)이며 대정맥으로(초회통과 없음)
β.약물은 매우 적은 분비액을 거쳐 혈류로 들어간다
γ.계면활성제는 방출을 촉진하지만, 흡수는 지연시킨다
ⅶ.국소용 좌제 : 항문변비에 글리세린 좌제
6.겔제, 크림제(C)
1)겔제ⅰ.정의 : USP23 "무기의 미세입자로 된 현탁액 또는 액체를 침투시킨
분자량이 큰 유기분자로 이루어진 반고형계“
α.Single-phase system : 분산매와 분산상의 경계가 뚜렷하지 않다
*점장제(mucilage) - 합성고분자(carbomer) 천연고무(트라가칸타)
β.Two-phase system
ⅱ.처방 α.Sodium alginate gel base
- Sodium alginate, Glycerin, Methyl-p-hydroxybenzoate,
Soluble calcium salt, Purified water
β.Carbomer jelly - Carbopol, Triethanolamine, Paraben, Purified water
2)크림제 : 쉽게 도포할 수 있는 w/o 또는 o/w형의 반고형 유제인 외용제
7.경고제(Plaster) : 상온에서 고형이나, 환부에 적용하면 용융 또는 연화하여 점착성이 됨.
1)지방산염경고(C)
ⅰ.정의 : 일산화납과 지방류의 혼합에 의하여 만들어진 납비누를 기제로 한 것으로
피부장해부위의 보호제로 이용된다.
ⅱ.처방예
α.단연경고 : 일산화납(세말) 식물유, 돈지, 상수
β.살리실산비누경고(픽크경고) - 티눈, 사마귀등 각질 용해작용
: 단연경고, 밀납, 살리실산, d-캄파, 식물유, 약용비누
*반창고의 기제는 고무성으로서 고무, 수지류, 산화아연 및 기타물질을 연합해
점착성물질로 하고 무명에 고르게 입혀 사용한다.
2)경고기제의 점착성
ⅰ.감압점착성 : 손으로 누르면 피부에 점착.
반창고(rubber plaster) 살리실산 반창고(고무기제)
ⅱ.미온점착성 : 체온에서는 연화하여 점착.
단연경고, 픽크경고
ⅲ.감용점착성 : 실온에서는 고형이나 물, 용제에 접하면 점착.
견반창고
3)점착테이프(B)
ⅰ.구성(377쪽 그림 5-1)
α.두루마리테이프 : 점착제, 접착매체, 지지체(포), 박리처리제
β.sheet type : 박리지지체, 박리제, 접착매체, 지지체, 표면가공제
ⅱ.원료
α.점착제 : 탄성체(천연고무, 합성고무), 충전제, 연화제, 점착부여제,
산화방지제(BHT), 항히스타민제, 항균제
β.접착매체(adhesive) : 지지체와 점착제를 단단하게 연결시키기 위해
양쪽에 친화성이 있는 재료를 선택한다
γ.지지체(backing) : 포, 종이 또는 플라스틱필름
δ.박리처리제(releasing liner)
ⅲ.점착테이프의 제조방법 : 열압전연법, 용제전포법, 용융전포법
ⅳ.점착테이프의 물리적 성질과 측정법
α.물리적 성질 : 피부면에 대한 점착제의 부착성, 피부면과의 결합성,
점착제 내부의 친화력(응집력),
점착제와 지지체간의 결합력(투묘력)
β.시험법 : 점착력시험, 응집력시험, 안정성시험
ⅴ.점착테이프의 생체이용률 측정법
α.외용코르티코스테로이드 : 혈관수축을 이용한 patch-test
β.고추capsaicin : 피부온도상승에 대한 적외선 측정법
8.파스타제(C)
1)정의 : 의약품분말을 비교적 다량 함유하게 만든 연고제와 같은 외용제
2)제법 : 보통 지방, 지방유, 바셀린, 파라핀, 납, 글리세린, 물 도는 이들의 혼합물을
기제로 하여 이것에 의약품의 가루를 고르게 섞어 만든다
3)특징 : 연고제보다 완화하고 자극성이 적다. 분비물을 흡수하고 환부건조
초기피부질환 또는 만성습진에 사용.
4)처방예
ⅰ.아연화살리실산파스타(Lasser's paste)
- 아연화세말(ZnO), 살리실산세말, 전분, 백색바셀린
ⅱ.치과용 트리오찐크파스타 - ZnO, 황산아연, 치몰, 파라포름알데히드
9.카타플라스마제(파프제) C
1)정의(B) : 의약품의 가루와 정유성분을 함유하는 것으로 니상으로 만들거나
또는 포상에 전연성형하여 만든 습포에 쓰는 외용제(파프제)
2)구성
ⅰ.기제 : 피부표면으로부터 수분, 분비물 등을 흡착제거
α.분말성분 : 카올린, 벤토나이트, 산화아연, 무수규산
β.다가알코올류 : 글리세린, 소르비톨, 프로필렌글리콜
γ.고분자점착제 : 젤라틴, 아라비아고무, 알긴산염, 아크릴산수지, 라텍스
*유지성기제는 함유하지 않음.
ⅱ.피부자극제 : 겨자가루, 박하유, 캄파, 치몰, 용뇌, 살리실산메칠
ⅲ.항히스타민제
ⅳ.발열체 : 50℃의 온도를 2시간 정도 지속시킬 수 있는 물질
3)처방예
ⅰ.카올린카타플라스마(습포제)
- Kaolin, Glycerin, Boric acid, Thymol, Methyl salicylate, Peppermint oil
(Kaolin은 분비물을 흡수, Salicylate와 Peppermint oil이 thymol을 용해)
ⅱ.겨자카타플라스마
- 겨자조말, 미온탕
10.리니멘트제(C)
1)정의 : 보통 액상 또는 니상으로 만든 피부에 문질러 발라쓰는 외용제
2)분류
ⅰ.유성용액제 : 캄파, 멘톨, 살리실산메칠 등 진통, 대사촉진의 목적
ⅱ.알코올용액제 : 비누리니멘트
ⅲ.유제 또는 현탁제 - 피부에 도포하면 흡수
페놀,아연화리니멘트는 트라가칸타가루 또는 아라비아고무, CMC-Na를
현탁화제로 사용(수렴목적)
3)용기 : 기밀용기
4)처방예
ⅰ.캄파리니멘트 - Camphor, Arachis oil
ⅱ.진통리니멘트 - Menthol, Camphor oil, Olive oil, Methyl salicylate
ⅲ.약용연성비누리니멘트 - Green soap, Suitable essential oil, Alcohol, 정제수
ⅳ.페놀,아연화리니멘트 - 액상페놀, 산화아연, 트라가칸타가루, CMC Na, 글리세린,
정제수
ⅴ.석회리니멘트(유제성) - 석회수+식물유
제6편 액상제제
1.용해(C)
1)용매분자의 응축상태(condensed state)
;용매분자가 액체로서 응축상태를 유지할 수 있는 것은 분자간의 인력으로 분자가
상호결합하고 있기 때문이며, 이같은 분자간의 힘의 원인이 되는 것은 두가지가 있다
ⅰ.쌍극자(dipole)간의 상호작용
쌍극자는 분자를 구성하는 원자의 전기음성도의 차이에 따라
(+)(-)전하의 중심이 분리되는 분극현상의 결과 생긴다.
ⅱ.수소결합(hydrogen bond)
물이나 에탄올같이 쌍극자의 한쪽 끝에 수소원자, 다른 한 쪽에 전기음성도가 큰 원자(N,O,F)가 있는 분자에 있어서는 부분적으로 (+)로 하전된 수
소원자와 (-)로 하전된 음성원자와의 사이에 수소결합이 성립된다.
물과 에탄올은 수소결합 때문에 비교적 끓는 점이 높다.
2)용매의 분류
ⅰ.극성용매: 강한 극성을 가지고 분자의 결합에 수소결합이 관여하는 것(물)
*약전에는 4종의 물이 기재되어있다
α.상수(water) - 일반생균100/ml이하, 대장균군음성
β.정제수(purified water)
γ.멸균정제수(sterile purified water) - 무균
δ.주사용수(water for injection) - 무균, 발열성물질음성
ⅱ.반극성용매: 용매분자는 강하게 분극하고 있으나 분자간에 수소결합이 없는 것
(아세톤)
ⅲ.비극성용매: 극성이 작거나 또는 전혀 없는 것(벤젠, 클로로포름)
3)용매의 성질
ⅰ.유전상수(dielectric constant : ε)
α.이온을 용매화(용매로 둘러싸는)할 수 있는 용매의 능력
: 물은 유전상수값이 대단히 크다!
β.용매중에서 전해질(염류)이 (+)(-)로 분해하는 정도를 나타내는 지표
: 유전상수의 값이 작은 acetic acid에서는 서로 다른 전하를 가진
이온들 사이에 정전기적 인력이 강해진다.
ⅱ.에탄올은 용질이 가수분해를 받지 않는 점과 용액에 미생물이 증식하지 않는 점 에서 물보다 우수하다.
ⅲ.글리세린은 방부작용이 있다.
4)용해의 기전
ⅰ.극성용매의 용해작용
α.용매화(solvation) : 염이 (+)(-)이온으로 해리해서 생성된 이온에
극성이 크고 유전상수가 큰 용매의 분자가 회합하는 것.
*용매가 물인 경우를 수화(hydration)라고 한다.
β.용매-용질간의 수소결합
ⅱ.비극성용매는 비극성물질을 용해한다.
ⅲ.화학구조와 용해성
α.무정형(amorphous)인 것이 결정형(crystal)보다 용해하기 쉽다.
β.탄화수소의 사슬의 가지가 나뉘어질수록 용해하기 쉽다.
γ.cis체가 trans체보다 용해하기 쉽다.
δ.할로겐기가 도입되면 분자용적이 증대하여 용해하기 어렵다.
ε.융점이 높은 것은 용해하기 어렵다.
5)용해도와 용출속도
ⅰ.용해도 : 과잉의 고체를 액체와 접촉시키면 고체의 분자가 표면에서 용해되어
나온다. 용출은 고체에서 분리되는 분자와 원래대로 돌아가려고 하는
분자가 평형에 도달할 때까지 계속된다. 이때가 포화용액이며, 포화용액
에서의 농도가 그 온도에서의 용질의 용해도이다.
α.용질1g을 용해하는데 필요한 용매의 ml수
β.용매100ml에 용해하는 용질의 g수
*기체의 용해도 : Henry's Law
"일정온도에서 일정량의 액체에 용해되는 기체의 질량은 그 기체의
압력에 비례한다.“
ⅱ.용출속도(dissociation rate)
*Noyes, Whitney equation - 용출속도는 고체의 표면적에 비례하고,
용질의 용해도가 클수록 커진다.
ⅲ.온도의 영향 : 대부분의 염류는 물에 용해할 때 열을 흡수하여 기벽에 냉감이
있다. 즉 (+)의 용해열을 갖는다. 이런 경우 온도가 높은만큼
용해도가 증가한다.
ⅳ.염석 및 염용
α.염석(salting-out) : 비전해질의 수용성이 전해질을 가할 때 감소하는
현상. 첨가한 염의 이온이 수화되어 비전해질의
용해에 필요한 물을 빼앗기 때문이다.
β.염용(salting-in) : 비전해질의 수용성이 전해질을 가할 때 증가하는
현상. 이것은 비전해질의 전기적 쌍극자와 이온간의
상호작용에 기인하는 것으로 첨가하는 전해질의 양이
증가하면 급속히 증대된다.
ⅴ.난용성 약물의 가용화(solubilization) :친수성기를 부가하거나 계면활성제로
미셀을 형성하여 가용화한다.
6)용해보조제
sodium benzoate(caffeine) nicotinamide(Vitamin B2) urethane(quinine)
sodium citrate(aspirin)
7)소독제 : isopropanol, chlorhexidine, 염화벤잘코늄, 차아염소산나트륨
2.용액의 pH와 완충액
1)pH와 해리 : 산은 pKa값이 작을수록 강하고, 염기는 pKa값이 클수록 강하다.
2)완충액(buffer) : 산 또는 알칼리를 외부에서 가했을 때 pH의 변화에 저항하는 수용액.
Buffer capacity는 완충액중의 산 또는 염기의 농도에 의존한다.
3)눈물의 pH는 약 7.45로서 병변이 있으면 알칼리쪽으로 이동한다.
코의 분비물의 pH는 5.5-6.5
*주사제의 pH를 조정하는 것은 제제의 안정성을 확보하기 위한 것이다!
3.등장액
1)혈액의 삼투압과 용혈
사람의 혈액은 약 26mmHg에 상당하는 삼투압을 갖는다.
0.9%(w/v) 염화나트륨수용액(생리식염액)의 삼투압은 혈액의 삼투압과 동일하다
ⅰ.용혈(hemolysis): 적혈구를 저장액에 넣으면 물이 적혈구에 침입하여 터진다.
ⅱ.원형질분리(plasmolysis) : 적혈구를 고장액에 넣으면 수분이 빠져나간다.
2)빙점강하 : 순수한 물의 빙점과 용액의 빙점과의 차이
4.배용액과 보존제(조제학 149-150쪽) : A
1)배용액(dispensing solution, 예제액) : 의약품을 정제수에 용해하고 여과하여 만든다
ⅰ.명칭 및 표시 : NaBr 1g을 정제수에 용해하여 5ml로 한 액의 경우
20%NaBr액 또는 NaBr액(1g in 5ml) 또는 NaBr 5배액으로 표시
ⅱ.상비하면 편리한 것
묽은 염산액, KBr액, NaBr액, MgSO4액, Sodium benzoate-caffeine액
Sodium salicylate액, Sodium bicarbonate액, Potassium iodide,
Atropine sulfate액
2)보존제 : 내용액제의 투여기간은 보통 4일 이내로 하며,
20℃를 넘는 온도에서 2일분 이상 교부하는 때에는 변패를 피하기 위해
적당한 보존제를 첨가한다. 일반적으로 액제의 조제가 끝났을 때 첨가한다.
ⅰ.안식향산(sodium benzoate) : 산성 액제에 사용한다.
ⅱ.파라옥시안식향산(p-oxybenzoic acid ester) : methyl, ethyl, propyl
ⅲ.Sodium dehydroacetic acid : 수용성이라 편리하다. 무미, 무취.
알칼리성 액제의 보존제
5.시럽제(A) : 백당의 농조액에 약물을 함유시킨 것. 미생물의 번식을 막을 수있다.
1)분류
ⅰ.단미시럽(simple syrup) : 백당(85%) 등의 농후수용액, 가열법으로 제조
ⅱ.방향시럽(flavored syrup) : 단미시럽에 방향성분 및 생약성분 첨가
ⅲ.약용시럽(medicated syrup) : 단미시럽 및 방향시럽에 의약품을 용해 또는 현탁
ⅳ.드라이시럽(dry syrup) : 복용시 물을 가하여 용해 또는 현탁시켜서 시럽으로.
- 시간이 경과하면 불안정한 약물과 Caking을 생성하기 쉬운 경우!
2)방부보존제
ⅰ.파라옥시안식향산에스테르류 0.1%
ⅱ.sodium dehydroacetic acid
3)첨가제 : 사카린, D-sorbitol
4)희석의 주의사항
ⅰ.시럽제의 희석제로 물을 이용하면 점도가 저하되고,
현탁시럽제에서는 분리, 침강의 촉진, 색소변화, 역가변화 등이 나타난다.
ⅱ.항생제, 설파제의 소아용현탁시럽제는 부득이 희석할 경우
단미시럽 또는 0.2-0.25% CMC-Na을 이용한다.
5)생약침출시럽 - 원지시럽, 세네가시럽
틴크제를 사용하여 용해법으로 제조하는 것 - 등피시럽
6.내용수제, 진탕합제(B)
1)내용수제 : 의약품을 물에 맑게 용해한 것(보통 눈금이 있는 약병에 넣어서 교부한다)
ⅰ.일반조제법
α.보통 액상의약품을 취할때는 용량ml로, 고형의약품은 중량g으로 취한다
β.적당량의 물을 약병에 넣어 “초기수”로 한다
γ.흔들어 섞은 후 약병을 거꾸로 하여 이물 유무를 확인한다.
δ.용법지를 붙인다.
ⅱ.용해하기 어려운 약품을 배합한 수제
α.일반적으로 결정이 큰 의약품은 미리 유발에 넣어 미세하게 간 후
일반조제법에 따라서 만든다.
β.젖산칼슘이나 글루콘산칼슘은 온탕을 사용해 용해시킨다.
2)진탕합제(Shake mixture)
ⅰ.정의 : 일반적으로 불용성 또는 난용성인 의약품을 배합한 내용액제로서
사용할 때 흔들어 섞으면(용시진탕) 곧 균질하게 혼탁해지고,
거의 균등한 양을 복용할 수 있는 제형
액상의약품을 배합할 때 침전을 형성해도 그 침전이 무해하며
효력에 지장이 없으면 본제에 해당한다.
ⅱ.용도 : 주약이 경질로 부피가 크고, 산제로 복용이 곤란한 것으로
그 작용이 격렬하지 않은 경우 이 제형으로 한다.
(예)규산알루미늄, 산화마그네슘, 중주석산칼륨(potassium bitartarate)
Bismuth subnitrate
7.액제투약시의 주의사항(B)
1)보존시에는 직사일광을 피하고, 가능한 한 냉암소에 두도록 지시한다.
2)복용시에는 항상 잘 흔들고, 별도의 용기를 이용하여 정량을 복용하도록 한다.
입이 약병에 직접 닿으면 변패되기 쉽다.
3)착색, 침전, 변패가 예상될 경우 미리 환자에게 설명해둔다.
복용기간을 초과하면 변패가 우려되므로 복용하지 않도록 한다.
4)현탁액제, 현탁시럽제, 엘릭실제 등은 보통 계량컵 또는 계량스푼을 첨부해서 교부한다.
5)액제의 용량 : 성인1일복용량(90-100ml) 소아1일복용량(15ml)
점안, 점이, 점비제(5g or 5ml)
8.엘릭실제(B)
1)정의 : 감미 및 방향이 있는 에탄올을 함유한 투명하고 맑은 내용액제
2)구성성분
ⅰ.방향엘릭실(aromatic elixir)
ⅱ.방향성분으로서 수종의 정유 : orange oil, lemon oil, coriander oil, anise oil
ⅲ.시럽 및 알코올
ⅳ.Talc : 과잉의 정유를 흡착시키기 위한 여과보조제
*장시간 정치하여 합일(coalescence)된 정유유적은 여과제거해야 한다.
3)용도 : 최면진정제(바르비탈) 고미건위제(겐티아나, 호미카, 키나)
용해성이 나쁜 약물(항히스타민, 해열진통제, 진경제, 진해거담제, 강심제)
맛이 나쁜 약물, 덱사메타손, 디곡신
4)케톤, 이소프로판올, 제3부탄올, 메탄올시험법에 적합해야한다.
5)용기 : 기밀용기
9.주정제, 방향수제, 리모나데제(C)
1)주정제(spirits)
ⅰ.정의 : 휘발성 의약품의 에탄올 또는 에탄올과 물의 혼액으로 용해시킨 액제
ⅱ.대한약전 : 고추살리실산주정, 암모니아회향주정, 클로랄살리실산주정......
ⅲ.용기 : 기밀용기(불기운을 피해 저장)
2)방향수제(aromatic water)
ⅰ.정의 : 정유 또는 휘발성 물질을 거의 포화시킨 맑은 수용액
α.방향성 정유 : 장미수, 행인수
β.예외 : 불휘발성물질(석회수)
ⅱ.제법 : 용해법(미온정제수에 15분 흔들고 12시간 방치), 증류법(행인수)
ⅲ.작용 : 구풍청량(박하수) 거담(행인수, 암모니아수)
3)리모나데제(Limonadae, Lemonades)
ⅰ.정의 : 감미와 산미가 있는 보통 맑은 액상의 내용액제
α.감미 : 백당, 단미시럽
β.산미 : 무기산(염산, 인산) 유기산(주석산, 구연산, 젖산)*산은 0.5-1%
ⅱ.용도 : 지갈, 식욕증진, 위산결핍증,
황산마그네슘(염류하제)의 고미억제
ⅲ.제제 : 염산리모나데, 펩신리모나데
10.침출제제(C)
*침출제(침출에 쓰이는 용제) 침출액(침출제로 용출시킨 성분)
잔류물(침출액을 여과한 후에 남은 불용성 물질)
1)침출방법
ⅰ.침적에 의한 방법 : 냉침법(15-25℃)온침법(35-45℃)침전법
ⅱ.퍼콜레이션법 : 침출기(Percolator)에 충전한 분말생약층에 침출제를 통과
α.제1침출제(습윤) 제2침출제(추출)
β.공정순서 : 팽윤 → 충전 → 침출제주가 → 냉침 → 배출
2)침출 조건
ⅰ.생약의 전처리 : 식물의 건조와 생약의 절단 및 분쇄
ⅱ.온도, 압력, 확산, 침출시간
3)침출제(B)
ⅰ.물 : 정제수, 발효 및 미생물의 발육이 일어날 수 있는 점이 단점!
ⅱ.에탄올
ⅲ.물과 에탄올의 혼합액
ⅳ.글리세린
ⅴ.산 : 염산, 주석산, 개미산, 초산, 수산, 인산
ⅵ.프로필렌글리콜
4)침출제제의 종류
ⅰ.엑스제(extract) : 생약의 침출액을 농축하여 만든 것(감초엑스, 벨라돈나엑스...)
가장 유효성분의 농도가 높은 제제다.
α.종류 : 연조엑스제(85℃이하농축, 감초엑스, 스코폴리아엑스, 다투라엑스)
건조엑스제(50℃이하농축, 황백엑스)
물만 사용한 엑스(감초조엑스)구충제로 사용하는 엑스(면마엑스)
β.제법 : 냉침(15-25℃) 온침(35-45℃)
스코폴리아엑스는 35% ethanol로 침출.
Saponin은 알칼리 첨가하면 침출이 잘되며,
Alkaloid는 산을 첨가하면 침출이 잘된다.
γ.용기 : 기밀용기
δ.중금속시험법 : 0.3g시료에서 100ppm이하.
ⅱ.전제(decoction) 및 침제(infusion) : 용시진탕
α.생약의 유효성분을 보통 정제수로 침출하여 만든 액상제제
β.전제가 가열시간이 더 길다.(열에 안정한 것을 전제로 한다)
*약전수재 전제유사제제 : 갈근탕, 소청룡탕
*침제(디기탈리스) 전제(키나, 콘두란고)
ⅲ.틴크제(tincture) : 생약을 에탄올 또는 에탄올과 정제수의 혼합액으로 침출하여
만든 액상제제(불휘발성 약품)
α.원료생약은 세절 또는 조말(생약 100g-200g에 틴크제 1000ml)
β.냉침법 또는 퍼콜레이션법, 용해법(요오드틴크, 용해보조제는 KI)
γ.아편틴크(35%ethanol), 고추틴크, 호미카틴크, 등피틴크, 스코폴리아틴크
ⅳ.유동엑스제 : 생약의 침출액으로 보통 1ml중에 생약 1g의 가용성 성분을
함유하도록 만든 액상제제
α.퍼콜레이션법으로 침출제조
ㄱ.제1침출제 : 생약의 습윤
ㄴ.제2침출제 : 유효성분의 침출
β.중금속시험법(30ppm이하)과 알코올수 측정법 적용
γ.길경유동엑스, 콘두란고유동엑스, 월귤엽유동엑스(요로방부)
맥각유동엑스(석유벤젠으로 탈지전처리)
11.특수액제
1)청식제 : 창상, 피부질환에 부착한 약품, 혈액, 연고 등을 청정하는 외용액제
(3% 과산화수소수)
2)세구제 : 인후, 구강의 세척을 위한 외용액제. 붕산2%
3)도포제 : 약품을 물, 에탄올, 에텔, 글리세린, 석유벤젠, 식물유에 용해한 외용액제로
피부, 점막에 도포. Compound iodine glycerin
4)Fowler's solution : Arsenic trioxide(As2O3)
5)Seltzer's water : 주석산액에 중조를 소량씩 가한 포화제(냉소보존)
6)Collodion제 : pyroxyline, ether, ethanol 혼액으로 외용도포제
제7편 무균액상제제
1.주사제(Injection)의 정의와 역사(C)
1)정의 : 피부내 또는 피부 혹은 점막을 통해서 체내에 직접 적용하는 의약품의 용액, 현 탁액, 유탁액 또는 쓸 때 용제에 녹이거나 현탁하여 쓰는 것으로 무균으로 한 제제
2.주사제의 종류와 사용법(A)
1)종류
ⅰ.수성주사제 : 대부분의 경우(아스코르빈산주사액)
ⅱ.비수성주사제 : 물에 난용성인 약품, 또 지속화, 안정화를 목적으로 한 경우
(프로피온산테스토스테론주사액)
ⅲ.수성현탁성주사제 : 지속화, 안정화를 목적으로 하는 경우(현탁입자 150㎛이하)
ⅳ.비수성현탁성주사제(기름에 현탁) : 고농도, 지속화 및 임파절이행을 잘하는 것
(황산블레오마이신유성주사액)
ⅴ.유탁성주사제 : 칼로리보급을 목적으로 지방을 유탁화시킨 것
(Fat emulsion ; 지방입자는 통상 7㎛이하)
ⅵ.용해 또는 현탁화하여 쓰는 고형주사제 : 용액상태에서 분해가 신속한 약품
(항생물질이나 효소제제, reconstitution시켜서 쓴다)
2)적용법(402쪽 그림1-1)
ⅰ.정맥주사
ⅱ.근육주사(엉덩이의 삼각형부분)
ⅲ.피하주사
ⅳ.피내주사(intracutaneous injection) : 투베르쿨린, 알러지반응등의 피부검사
ⅴ.척수강주사(intrathecal injection) : 방부제를 함유하지않은 수용액, 마취에 적용
ⅵ.점적주사(수액:infusion) : 수분, 전해질보급, 혈장대용약,
ⅶ.고칼로리영양주사(total parenteral nutrition;TPN)
: 혈류량도 많고 혈관벽도 두꺼운 중심정맥으로 영양을 공급한다.
3.주사용용제(A)
1)수성용제 : 생리식염주사액
2)비수성용제 : 산가0.56이하, 검화가185-200, 요오드가79-137
ⅰ.식물유 : 낙화생유, 참기름, 옥수수유
ⅱ.식물유이외의 비수성용제(fat)
α.고급지방산에스테르
β.알코올류 : 에탄올, 벤질알코올, 프로필렌글리콜, 글리세린
*비수성용제만의 주사제 : 프로게스테롡주사액, 프로피온산테스토스테론주사제
ⅲ.광유시험법(406쪽)- mineral oil이 있으면 안된다.
3)용제에 대한 이물검사법
ⅰ.불용성이물검사법 : 육안적검사(백색광원1000룩스) 기계적검사 등 비파괴적검사
현미경이나 기계를 이용한 파괴적검사
ⅱ.주사제의 불용성미립자시험법(내용량 100ml이상의 제제)
불용성미립자한도 : 1ml중 10㎛이상의 것이 20개 이하
1ml중 25㎛이상의 것이 2개 이하
4.실용량(C)
1)주사제의 실용량은 따로 규정이 없는 한 표시량보다 약간 과량으로 표시량을
주사하는데 충분한 양이어야한다
2)쓸 때 녹여쓰는 의약품의 실중량 : 중량편차시험법에 적합해야한다(424쪽)
10개중 편차 15% 넘는 것이 1개 이하!
5.그램당량(B)
1)수액 : 체내의 수분보급 및 전해질의 평형장해, 저단백증 뿐만아니라, 출혈에 의한
급성 혈압강하를 정상화하기 위해 정맥내에 대량으로 주입하는 용액.
*주입량은 100ml이상(LVP)
ⅰ.전해질수액
α.생리식염주사액(Saline) : 0.9%염화나트륨용액으로 혈액삼투압과 등장
β.링겔액
γ.젖산첨가링겔액(Hartmann's solution)
ⅱ.영양수액(Basic nutrition)
α.탄수화물수액 : 포도당, 과당, 소르비톨, 크실리톨
(dextrose의 경우 3.4㎉/g 따라서 1000ml, 5%면 170㎉)
β.혼합아미노산수액(protein hydrolysate solution, synthetic amino acids)
γ.지방수액Fat : 9.1㎉/g
*Intralipid 처방(high pressure homogenizer를 쓴다)
soybean oil10%
Egg york phospholipid(lecithin) 1.2%
glycerin2.25%
waterto 100
ⅲ.교질수액 : 혈장대용액 또는 혈장증량제(덱스트란, 히드록시에칠전분)
ⅳ.Drug carrier : 소량의 자극성 주사를 쓸 때
2)밀리그램당량의 계산(교과서 429쪽)
(예)1몰의 K2CO3가 해리하면 몇 당량의 K+, CO32-가 생성되는가?
K2CO3 → 2K+ + CO32-(2몰의 K+가 생성된다)
당량(equivalent)은 mole×valence
K+의 당량은 2mole×1valence=2당량
CO32-의 당량은 1mole×2valence=2당량
6.첨가제(A)
1)용해보조제 : 난용성의약품의 용해도를 높이는 보조수단
dimethylacetamide(chlormaphenicol) polysorbate(Vitamin A&D)
hexamine(sulfamine) urethane(pyrabital) sodium benzoate(caffeine)
monoethylacetamide(phenobarbital) nicotinamide(Vitamin B2)
2)완충제 : pH조절(7.4)
3)안정화제 : 주사제의 변질방지
ⅰ.항산화제 : 아스코르빈산, 아황산수소나트륨(sodium bisulfite), 피로아황산나트륨,
토코페롤, BHA
ⅱ.킬레이트제(EDTA) ⅲ.용기내 공기를 이산화탄소와 질소로 치환
4)무통화제 : 주사액에 의한 동통은 pH 및 삼투압이 체액과 현저하게 다른 경우에
생긴다. 완충액, 등장화제를 가하고 국소마취제를 넣는다.
*Benzyl alcohol, Chlorobutanol
5)보존제 : 분할사용을 위한 것, 무균제조하는 것에 보존제가 필요하다.
페놀, 벤질알코올, 파라옥시안식향산메칠, 파라옥시안식향산프로필
ⅰ.방부제가 반드시 필요한 주사제 : 인슐린주사액
ⅱ.보존제 안쓰는 주사제 : Manitol, Dextran40
6)유성 procain penicillin G현탁액의 thixotropic gel화제 : Aluminum monostearate
7.삼투압의 조정(등장화)계산법(B)
1)빙점강하도법(freezing point depression method)
a + bx = 0.52 → x = (0.52 - a) ÷ b
x : 등장으로 하기위해서 약액 100ml에 넣을 약품의 g수
0.52 : 혈청 또는 눈물에 대한 물의 빙점강하
a : 주어진 용액의 빙점강하
b : 등장으로 하기위해서 넣는 약품의 1%(w/v)수용액의 빙점강하
(예)염산프로케인2.0 주사용수100.0에 염화나트륨 적당량을 넣어 등장화하라. 417쪽 표1-7에 따라 염산프로케인1%액의 빙점강하는 0.12인데,
2%짜리이므로 0.12×2=0.24
염화나트륨1%액의 빙점강하는 0.576이므로
x=(0.52-0.24)÷0.576=0.486g
즉 염화나트륨 0.486g을 넣으면 혈청과 등장액이 된다
2)식염당량법
식염당량이란 그 약품 일정량을 이것과 같은 삼투압을 나타내는 염화나트륨의 양으로 환산한 값이다. 약품1g과 같은 삼투압을 갖는 식염의 양이 식염가!
x=0.9-a (x : 가할 염화나트륨의 양, a : 원 약품의 식염당량)
3)등장용적법
등장용적이란 약품 1g을 용해하여 등장액으로 하기위해서 필요한 물의 양
(예)2%(w/v)염산프로케인액 100ml을 염화나트륨을 써서 등장으로 하라
염산프로케인의 등장용적이 23.3이므로 23.3×2=46.6ml
100ml - 46.6ml = 53.4ml
53.4ml×(0.9/100) = 0.48g
즉 0.48g의 0.9% 염화나트륨을 넣어 100ml로 하면 된다
8.주사제 조제, 용기(B)
1)주사제의 조건
ⅰ.완전 무균일 것
ⅱ.불용성 이물이 혼입되어있지 않을 것
ⅲ.발열성 물질을 함유하지 않을 것
ⅳ.삼투압은 가능한한 혈청과 동일할 것
ⅴ.수소이온농도는 가능한한 혈청과 동일할 것
ⅵ.의약품은 주사용의 최고순도의 품질이어야 하며,
용기는 양질일 뿐만아니라 약액보존에 적합한 것을 사용할 것
2)주사제용 용기와 세정법
ⅰ.주사제용 용기 : 주사제용 유리용기시험법의 규정에 적합한 무색의 것을 쓴다.
다만, 따로 규정이 있으면 주사제용 유리용기시험법의 규정에
적합한 착색용기 또는 플라스틱제 의약품용기시험법의 규정에
적합한 플라스틱제 수성주사제용기를 쓸 수있다.
α.알칼리용출시험 : 붕규산유리를 원료로 제조된 앰플로부터의
유리알칼리성분의 용출허용량 시험
β.착색용기의 철용출시험 : 차광용 갈색유리의 착색제로 사용된
산화철, 이산화망간의 용출시험
γ.착색용기의 차광성시험
ㄱ.자외선 290-450nm 투과도 50% 이하
ㄴ.가시부 590-610nm 투과도 60% 이상(육안관찰도 해야하므로)
δ.플레이크(flake) : 유리가 주사액의 침식을 받아 액중에 부유면 생성
(액이 알칼리성이 되면 생성된다)
ε.앰플개봉시의 유리파편 대책
ㄱ.유리파편을 작게한 green cut ampule
ㄴ.유리대신 플라스틱을 사용한 twist ampule
*앰플용봉시험 : methylene blue
ⅱ.수액용 플라스틱 용기(폴리에칠렌, 폴리프로필렌, 폴리염화비닐)
: 포도당주사액, 링겔액, 생리식염주사액, 덱스트란주사액, 과당주사액
α.플라스틱용기시험법 : 410쪽 표1-3
β.수액용고무마개시험법 : 물리학적, 화학적, 생물학적 시험
용출물시험(411쪽 표1-4)
9.조제시설(C)
1)조제장소 : 준비실, 갱의실, 증류수제조실, 용기세정실, 약액조제실, 충전용폐실,
무균실, 멸균실, 검사실, 제품보관실, 관리실
*각 방 사이에 Air shower!
2)기계,기기 : 404쪽
10.수성 주사제 조제(A)
1)순서(412쪽 그림 1-5에 더 자세히)
용제 → 용액조제 ← 용질
↓
앰플세정 여과
↓ ↓
건조 충전
↓ ↗ ↓
멸균 밀봉
↓ ↓
충전 멸균
↓ ↓
밀봉 → 검사 → 표시
2)농도 : 함량은 w/v%로 표시한다. 염화칼슘은 무수물의 농도를 표시한다
3)여과
ⅰ.이물입자로서 육안으로 인정할 수 있는 것은 50㎛이상이지만,
고도로 맑은 용액은 1㎛이상의 입자가 제거된 때에 얻어질 수있다.
ⅱ.일반적으로 0.22-0.45㎛의 공경(pore size)이 사용된다
α.공경 0.45㎛이하의 여과지를 사용하면 균이 제거된다.
β.최근에는 membrane filter가 주류를 이루고 있다.
(초산셀룰로오스, 질산셀룰로오스, 나이론, 테프론, 폴리카보네이트)
4)충전과 밀봉 : 8시간 이내에!
ⅰ.약액의 실용량은 사용후 기벽에 부착, 잔류하는 것을 고려하여
표시량보다 약간 과량으로 한다.
ⅱ.공기산화를 받기쉬운 약품(아스코르빈산, 아미노산주사액)은 약액 충전 전후에
공기를 불용성의 질소 또는 이산화탄소가스로 치환한다
11.기타 주사제 조제(C)
1)비수성주사제 : 수성주사제의 조제에 준한다.
프로게스테론주사액, 프로피온산테스토스테론주사액,
2)현탁성주사제
ⅰ.수성현탁주사제 : 이소판인슐린수성현탁주사액, 초산코르티손수성현탁주사액
*현탁화제는 카르복시메칠셀룰로오스나트륨, HCO-60
ⅱ.유성현탁주사제 : 황산블레오마이신유성주사액
(방치하면 고체가 되며 흔들어 섞으면 액화된다)
*현탁화제는 알루미늄모노스테아레이트
3)고형주사제 : 쓸 때 용해 또는 현탁화하여 사용하는 주사제
(프로카인페니실린, 암피실린, 치오펜탈나트륨, 태반성자극호르몬)
*충전후에는 완전멸균이 곤란하므로 고도의 무균환경에서 처리해야한다!
4)동결건조주사제 : 고형주사제가 이물을 많이 함유하므로 보다 개선된 제제이다.
(항생물질, 효소제제, 종합비타민제제)
12.주사제 혼합(조제학 238-246) : B
1)의의 : 주사제는 극히 일부를 제외하고는 원래 혼합하여 쓰지 않는다.
그러나 정맥주사용의 주사제는 거의가 수액이 혼합되어 점적정맥주사하고 있다.
2)고칼로리수액
ⅰ.조제 : 포도당을 가한 전해질액을 기초액으로 하고 여기에 10-12%의
고장아미노산주사액을 가하고, 다시 각종의 비타민제와 미량원소를 첨가.
또한 정맥카테터의 응혈에 의한 색전을 방지하기 위해 헤파린나트륨을,
혈당치상승을 막기위해 인슐린주사액을 동시에 혼합할 때가 많다.
ⅱ.지방유제(Fat emulsion) : 칼로리보급 및 지방산의 보급
ⅲ.보정용전해질액 : 전해질의 보정
3)전해질농도의 계산법 : 전해질농도는 일반적으로 mEq로 표시한다.
1mEq는 원자량의 mg치를 원자가로 나눈 값이다.
4)주사제혼합시의 주의사항 : 약국의 무균실이나 클린벤치에서 한다.
ⅰ.미생물오염을 막기 위해 혼합조작을 무균환경에서 해야한다.
ⅱ.불용성이물질의 혼입 : 주사제의 고무조각이나 앰플절단시의 유리파편
ⅲ.배합변화 : 적당한 혼합방법과 혼합순서를 선정한다.
5)주사제의 혼합방법(조제학 243, 244쪽 그림 참조)
ⅰ.약국의 클린벤치에서 할 때
α.주사통을 쓰는 방법 : 배합변화가 일어나지 않는 주사제만 해당.
β.양두침을 쓰는 방법
γ.연결관을 쓰는 방법
δ.주머니(pack)를 쓰는 방법 : 멸균 공플라스틱주머니
ⅱ.환자의 입원실에서 할 때
α.I.V. Push : 수액세트의 고무관 또는 혼합주입구에서 주사통을 꽂아
주입하는 것으로 관주(管注)라고 한다.
항생물질이나 비타민처럼 불안정한 주사제.
β.Piggyback : 한쪽 수액세트의 혼합주입구에 다른 쪽 수액세트의
정맥침을 찔러넣는다.
γ.Tandem : 두종류의 수액을 나란히 하여 연결관을 가지고 접속
δ.삼방활전과 연장튜브를 쓰는 방법
6)주사제의 혼합순서
ⅰ.pH가 가까운 것부터 혼합한다.
ⅱ.pH가 떨어진 것 또는 pH이동으로 외관변화가 나타나는 것은
미리 수액중에 혼합하거나 맨 끝에 수액중에 혼합한다.
7)주사제의 배합변화
ⅰ.외관변화를 볼 수 있는 것 : 백색침전이 생긴다.
α.pH의존성변화 : 푸로세미드와 Vitamin B1,
염산클로르프로마진과 아미노필린
β.pH비의존성변화 : 탄산수소나트륨+염화칼슘, ATP+글루콘산칼슘
덱사메타손인산나트륨+염화칼슘
ⅱ.외관변화가 보이지 않고 역가가 저하되는 것
암피실린나트륨+포도당주사 : 암피실린의 역가가 떨어진다.
아미노산수액+비타민B1 : 비타민B1이 수액의 항산화제와 반응, 분해된다.
8)세균여과법으로 조제하는 약 : 열에 불안정한 약품(인슐린주사액)
9)발열성물질 시험법 : 링겔액, 포도당주사액, 수혈용구연산나트륨, sodium alginate inj.
13.전안부 구조(C)
1)결막낭
ⅰ.결막 : 안검과 안구를 결합하는 점막
ⅱ.결막낭 : 안검열을 닫았을 때 결막이 피부에 연결되어있는 편평한 공간
2)각막 : 전체적으로는 지용성 약물의 투과성이 크다. 통각과 냉각만 있고, 온각이 없다!
ⅰ.상피 : 지질이 풍부한 편평세포(여러 층으로 되어있다)
ⅱ.Bowman막 : 고유층이 농축되어 생성되며 파괴되면 재생되지 않는다
ⅲ.고유질 : 각막의 실질로서 두꺼운 결합조직층이며 대부분 콜라젠이다.
수용성 약물이 이행하기 쉽다.
ⅳ.Descemet막 : 고유층이 농축되어 생성
ⅴ.내피 : 지질이 풍부한 편평세포(단층)
14.점안제의 종류(B) 농도는 w/v%로 표시, 불용성이물시험법(3000-5000룩스)
1)수성점안액 : 주사용수, 생리식염주사액 또는 적당한 수성용제에 의약품을 용해
ⅰ.점성점안액 : 적당한 점조제를 첨가하여 결막낭내 약액의 체류시간을 연장
(염산나파졸린, 염산페닐에프린, 콜리스틴메탄설폰산나트륨)
ⅱ.불안정한 약품은 쓸 때 용해액에 녹여서 사용한다.
(락토피온산에리스로마이신, 주석산키타사마이신, 후라지오마이신)
2)수성현탁점안액 : 물에 녹지 않는 의약품의 수성현탁액. 75㎛(200호)이하!
현탁제는 폴리소르베이트80
3)유성점안액
ⅰ.용제 : 식물유(참기름, 낙화생유, 면실유)에 항산화제 첨가
ⅱ.눈에서의 체류시간이 길어지지만, 점안시 불편한 느낌이 단점이다.
4)유성현탁점안액
ⅰ.식물유에 almuninum monostearate를 가한 요변성의 분산매나 유동파라핀에
의약품의 미립자를 현탁해서 사용한다.
ⅱ.입자크기는 75㎛(200호)이하
5)세안액(eyewash)
ⅰ.대량으로 사용하므로 삼투압이나 pH를 생리적 조건에 가깝게 해야한다.
ⅱ.완충제 : 붕산-탄산나트륨용액(Gifford완충액) 붕사-붕산용액(Palitzsch완충액)
6)콘택트렌즈용액 : 염화나트륨, 염화칼륨, 점조제, 보존제, 완충제, 비이온성계면활성제.
ⅰ.wetting solution : 렌즈표면을 균일하게 적시고 착용을 용이하게
ⅱ.cleansing solution : 렌즈를 청결하게(단백질제거를 위해 효소 papain을 함유)
ⅲ.soaking solution : 렌즈를 침적하여 보존
7)안과용삽입제 : 새로운 제형
*Alza사가 개발한 OcusertⓇ - 녹내장환자에게 필로카르핀필름을 삽입
15.점안제의 pH, 완충제, 기타 첨가제(B)
1)pH ⅰ.눈물의 정상 pH는 7.4
ⅱ.실제로는 이산화탄소함유량에 따라 7.4-8.0까지 존재하며
ⅲ.점안액은 pH 4.8-8.5만 유지하면 눈에 자극을 주지않는다
2)완충제 : 이온강도계산공식 = 1/2ΣCi2Zi2
ⅰ.Hind-Goyan완충액
α.붕산계용해액 : 붕산 1.9g + 멸균정제수(전체100ml)
코카인, 프로카인, 테트라카인, 페닐에프린
β.특수붕산계용해액
: 산화방지제로 무수아황산나트륨이나 피로아황산나트륨을 가한 것
피소스티그민, 에피네프린
γ.인산계용해액 : 인산일수소나트륨, 인산이수소나트륨, 염화나트륨을
보존제(염화벤잘코늄)과 함께 멸균정제수에 넣는다.
아트로핀, 호마트로핀, 필로카르핀, 페니실린, 에페드린.
ⅱ.등장인산염용해액 : Sörensen완충액
A액(인산이수소나트륨과 멸균정제수)과
B액(인산일수소나트륨과 멸균정제수)을 혼합
ⅲ.Palitzsch완충액
A액(붕사와 멸균정제수 : Na2B4O710H2O)과
B액(붕사와 멸균정제수 : H3BO3)을 혼합
ⅳ.Gifford완충액
A액(붕산, 염화칼륨, 정제수)과
B액(탄산수소나트륨, 멸균정제수)을 혼합
3)삼투압과 등장화제 : 눈물의 삼투압은 혈청 및 0.9% 염화나트륨의 삼투압과 같다.
*등장화제 : 염화나트륨, 붕산, 질산나트륨, 질산칼륨, 탄산나트륨
주약과 배합변화를 일으켜서는 안된다.
4)점조제 : 약액과 눈과의 접촉시간을 연장하여 약효를 지속시킨다.
ⅰ.조건 : 투명하고 여과하기 쉬울 것, 주약 및 첨가제와 상호작용 없을 것
ⅱ.제품 : 히드록시프로필메칠셀룰로오스
점안액에서는 0.1-0.5%, 인공눈물이나 콘택트렌즈용액에는 0.3-2.5%
5)보존제
ⅰ.염화벤잘코늄 : 배합변화가 많은 것이 단점!
(살리실산염, 질산염, 음이온, 비이온성고분자화합물)
ⅱ.질산페닐수은, 초산페닐수은
: 할로겐화물과 침전을 형성하며, 장기간 사용하면 눈에 수은이 침착
ⅲ.치메로살 : 고무에 대한 흡착성이 큰 게 단점
ⅳ.초산클로르헥시딘 : 배합변화가 많으며(음이온, 고농도비이온성고분자화합물)
코르크마개를 사용할 수없다
ⅴ.클로로부탄올
ⅵ.페닐에칠알코올
ⅶ.파라옥시안식향산에스텔류 : 과거에 많이 사용
16.멸균 및 주사제 시험(B)
1)발열성물질(pyrogen)시험 : 원료약품, 용기, 증류수중에 함유된 미생물의 대사물질이
오한을 수반하는 발열을 일으키는 것.
ⅰ.토끼를 이용한 발열성물질시험법
ⅱ.LAL test(엔도톡신시험법)
참게(Limulus polyphemus)의 혈구추출성분을 이용한 in vitro 엔도톡신시험법
참게의 임파구성분중의 단백질이 발열성물질과 반응하여 응고함
2)멸균법 : 멸균이란 물질중에서 모든 미생물을 죽이든가 또는 없애는 것을 말한다.
ⅰ.가열법
α.화염법 : 분젠버너 또는 알코올램프의 불꽃속에서 가열,
주로 핀셋같은 금속제품에 사용
β.건열법 : 건조공기중에서 가열, 주로 유리제품에 사용
γ.고압증기법(autoclave)
ㄱ.121℃에서 20분간
ㄴ.수성주사액이나 고무마개
δ.유통증기법 : 가열수증기를 사용
ε.자비법 : 끓는 물속에 담그어 가열
ζ.간헐법 : 80-100℃의 물 속 또는 유통수증기중에서 1일 1회,
30-60분간씩 3-5회 가열을 되풀이
ⅱ.여과법(filtration)
α.목적 : Clarification(+Sterilization)
β.종류 -Depth filter : 주로 asbestos재질이며 pore size는 다양하다
-Membrane filter : 재질은 synthetic polymer cellulose acetate
pore size는 0.22 또는 0.45㎛로 제균기능까지 가능
*초여과법 : 모든 종류의 미생물 및 엔도톡신을 제거하는 능력을 가진
역침투막, 한외여과막 또는 이들의 막을 조합한 여과장치를 써서
십자류여과방식으로 물을 여과하는 방법
ⅲ.조사법
α.방사선법 : 보통 60Co 또는 137Cs 등의 방사성동위원소를 사용
β.자외선법 : 보통 254nm부근의 자외선을 사용
γ.고주파법 : 915 또는 2450MHz 고주파 사용
ⅳ.가스법 : 산화에칠렌 또는 포름알데히드 가스를 쓴다. 대용량에 좋다.
ⅴ.약액법
3)무균조작법 : 쓰이는 모든 기구 및 재료를 멸균법 중 어느 한 방법으로 멸균한 다음
무균상자 또는 무균설비 안에서 무균적으로 조작한다.
열에 불안정한 의약품!*세균 또는 진균배양법(약전)
4)이물시험
ⅰ.불용성이물검사법 : 제1법, 제2법
ⅱ.주사제의 불용성미립자시험법
5)용봉검사 : pinhole(작은 구멍)이 있는 지 검사
*검사시약 : Methylene blue(묽은 수용성 색소)용액
17.기타제제(C)
1)다제 : 좌절한 생약의 단미 또는 수종의 혼합 또는 여기에 기타 약품을 첨가하여,
1포량을 환자가 적절히 침출시켜 내복하는 것.
1일분을 물 약 600ml 가하여 반량이 될 때까지 가열, 농축(30-40분)하고,
온시 포로써 여과하여 용액을 복용한다.
ⅰ.예 ; 소청룡탕, 소반하복령탕
ⅱ.교미제 : 박하엽
2)주제 : 약물을 술(백포도주, 과실주)에 용해시킨 것.
*적포도주는 사용 못함
3)약유제 : 찐크유(아연화+식물유)
*식물유는 올리브유, 행인유, 참기름, 당유(피마자유는 쓸 수없음)
4)점장제(mucilage) : 식물성 점액질을 물에 녹인 농조한 점착성 콜로이드 용액
5)치수실활약(pulp devitalizator) : 치수를 괴사시키는 약제
치수제거시 국소마취액 대신 사용
6)방사성 의약품 : Au198(암세포 파괴) Co58(악성빈혈진단)
Co60(강한 γ선으로 약제나 식품의 멸균)
제8편 약물송달시스템
1.제제의 작용성능 개선(C)
1)제제의 작용성능
ⅰ.약물송달시스텝(Drug delivery system)
α.정의 : 작용성능을 고려하여 설계함으로써 약물을 효과적으로 체내에
수송하기 위한 어떠한 기능을 가지고 있는 시스템
β.의의 : 오늘날 제제를 만드는 데 있어서 물리약제학적인 측면 뿐만아니 라 투여후의 약물의 작용개시속도, 작용지속시간, 생체이용률 등 작용성능의 측면을 함께 고려한 제제를 합리적으로 설계하는 것 이 어느정도 가능하게 되었다.
ㄱ.작용개시 : 약물의 혈중농도가 최저유효농도, 즉
MEC(minimum effective concentration)에 도달한 때
ㄴ.작용지속 : 약물의 혈중농도가 Cmax(최고혈중농도)에 도달한
후 다시 MEC로 감소할 때까지
ⅱ.약리작용발현의 단계
α.제제학적 단계(pharmaceutical phase) : 제제의 붕해와 약물용출
β.약물속도론적 단계(pharmacokinetic phase) : 흡수, 분포, 대사, 배설
γ.약력학적 단계(pharmacodynamic phase) : 약물-수용체 상호작용
ⅲ.작용성능의 개선방법
α.제제의 화학적 조성이나 물리적 구성을 변화시켜 주약 방출성을 개선
β.주약의 화학구조 일부를 수식하여 흡수, 생체내 변화, 부작용을 개선
γ.목적에 맞는 특수한 방출제어시스템을 개발
2)흡수에 영향을 주는 물리화학적 인자
ⅰ.제제로부터의 약물의 흡수 : 흡수부위에서 약물이 용액상태로 존재해야 한다.
ⅱ.흡수증대를 위한 제제학적 접근방법
α.입자의 크기 : Nernst-Brunner식
ㄱ.약물입자의 표면적이 클수록 용해속도 증가하고 흡수가 빠르다
ㄴ.분말이 극단적으로 미세화하면 표면에 공기가 흡착함으로써
오히려 유효표면적이 감소하고 용해속도가 감소한다
(이 경우 계면활성제로 분말의 표면을 젖게하면 용해 증가)
β.분배계수(partition coefficient)
생체막은 본질적으로 지질이므로, 지용성(분배계수)이 클수록
흡수속도가 크다
γ.결정형(crystal form)
ㄱ.무정형인 약물이 용해시 결정격자에너지를 극복할 필요가
없어서 결정형에 비해 용해하기 쉽다.
ㄴ.결정의 용매화(solvation)
무수물이 수화물보다 수중에서 용해속도가 크며
유기용매로 용매화된 것이 물에 대해 용해가 빠르다
δ.염의 형성
ㄱ.가용성 염은 물에 거의 완전히 해리하므로 비해리형의 산이나
염기보다 용해가 빠르고 생체이용률도 향상된다.
ㄴ.작용의 지속화를 위해서는 난용성 염을 형성한다.
ε.복합체 형성 : 약물과 고분자물질(젤라틴, 셀룰로오스유도체)사이에
복합체 형성하면 흡수가 지연되어 약물작용 지속화
ζ.고체분산체(solid dispersion) 형성
수용성 담체에 약물이 극히 미세한 상태로 혼합되면
입자크기가 극단적으로 작아지고 용해도가 증가, 과포화용액!
ⅲ.흡수와 제제학적 요인
α.경구제제 : 제제구성성분과 약물간의 상호작용이 있을 수있다.
ㄱ.흡착 : 치아민, 리보플라빈, 리팜피신이 부형제와 흡착
ㄴ.착체형성 : 테트라사이클린이 인산수소칼슘과 금속착체
ㄷ.계면활성제 : 소화관의 막 투과성 증가, 흡수향상
ㄹ.코팅 : 위용정, 장용정의 제조
ㅁ.붕해성 : 친수성활택제(라우릴황산나트륨)은 붕해향상,
소수성활택제(스테아린산마그네슘)은 붕해억제
β.주사제 : 주사부위에서 국소안정성을 위해 삼투압은 체액과 등장이어야.
γ.경피흡수제제 : 수분은 모낭을 넓어지게하고, 각질층을 팽창시켜
경피흡수를 촉진한다.
δ.점안제 : 투여된 후 눈물에 의해 희석되므로 작용부위에서 체류성이 나 쁘다. 증점제(thickening agent)를 가한다 - MC, PVA
2.약물작용의 지속화(B)
1)지속성제제(prolonged-action pharmaceuticals)의 형태
ⅰ.복효형제제(repeat-action preparation)
α.초기에는 외층에서, 다음에는 내층에서 2회 약물이 방출
β.유핵정 또는 다층정
ⅱ.서방형제제(sustained-release or slow-release preparation)
*반대는 속방형제제(immediate-release preparation)
ⅲ.방출제어형제제(controlled-release preparation)
α.약물의 혈중농도가 신속하게 상승하여 치료효과를 나타내는데
필요한 농도에 도달한다.
β.원하는 시간동안만 일정한 유효혈중농도가 유지된다.
γ.생체반응이 균일하게 유지되어 부작용이 적다.
δ.보통제제에 비해 투여빈도가 적다.
2)서방화방법 : 방출제어의 원리
ⅰ.약물을 물에 불용성인 물질로 코팅한다 : 펠렛을 코팅한 비드(bead)
백납, 카르나우바납, 쉘락, 셀룰로오스유도체, glyceryl monostearate,
glyceryl tristearate 등 난용성 물질과
수분이 통과할 수 있는 Eudragit RL & RS같은 중합체가 사용된다.
ⅱ.마이크로캅셀 피막물질 : 에칠셀룰로오스, PVA, Eudragit RL&RS, 젤라틴)
ⅲ.물에 불용성인 매트릭스물질 : 팽윤성이 큰 중합체(합성하이드로겔)
- PHEMA(poly α-hydroxyethyl methacrylate)
ⅳ.서용성 매트릭스
3)지속성 제제
ⅰ.지속성 정제
α.유핵정 : 약물을 불용성매트릭스안에 분산시킨 것을 서방성 핵정으로
하고, 약물을 부형제, 결합제와 혼합한 것을 속방성 외층으로.
β.다층정 : 속방성 과립과 서방성 과립을 분리한 층으로 제조
γ.다공성 플라스틱 기제와 왁스와 같은 매트릭스물질중에
약물을 매입시켜 균등하게 분산시킨 후 정제로 한 것
δ.이온교환수지를 이용하여 약물을 resinate로 하여 정제로 한 것
ⅱ.지속성 캅셀제 : 펠렛이나 과립을 위액이나 장액에 저항성 있는 소재로 코팅하면
용출성이 조금씩 다른 비드를 얻을 수있다.
*Spansule : 코팅하지 않은 약물, 붕해3시간, 6시간, 9시간 등
4가지 비드를 1개의 캅셀 안에 충전한다.
ⅲ.지속성 분산제제 : 지속성 현탁제
ⅳ.지속성 주사제
α.약물의 흡수소실속도 : 무정형이 결정형보다, 준안정형이 안정형보다
빠르다.
β.수성주사제에 sodium CMC나 젤라틴 등 히드로겔형성물질을 가하면
작용을 지속시킬 수있다.
γ.유성, 현탁성, 유제성 주사제가 작용지속시간이 길다.
δ.금속성비누(aluminum monostearate)를 가하면 작용이 훨씬 연장된다.
ⅴ.이식제(implant) : 부형제를 사용하지 않고 고순도의 약물만을 압축성형.
(부형제를 쓸 경우 생체분해성을 써야한다)
*스테로이드호르몬 등 불용성 약물을 피하 또는 근육내에 이식.
ⅵ.경피흡수제
3.약물작용과 혈중농도(C)
1)약물작용과 혈중농도
약물이입속도 = 약물이 소실되는 속도 = C × Vd × Kel
(C는 원하는 혈중농도, Vd는 분포용적, Kel : 약물의 배설속도)
2)약물수송에 영향을 미치는 물리화학적 인자
ⅰ.이온화, pK 및 용해도
α.일반적으로 전하를 띠지 않는 상태가 될 수록 약물의 수용성은 감소하 고 지질막을 통과할 수있게되어 바람직하다.
β.흡수부위의 pH를 고려하여 약물송달시스템을 설계해야한다.
γ.용해도가 낮은 약물은 위장관에서 서방성제제의 경향을 갖게되므로,
서방형 제제에는 적합하지 않다(디곡신, 그리세오풀빈)
*서방성제형을 위한 약물의 최저용해도 : 0.1mg/ml
ⅱ.유수분배계수 : n-octanol중의 약물농도와 물에서의 약물농도비
유수분배계수가 클수록 지용성이 높아지고 생체이용률향상
(phenothiazine)
ⅲ.안정성 : 경구투여된 약물은 산-염기나 효소에 의해 분해된다.
α.위에서 불안정한 약물은 소장에 도달할 때까지 약물의 방출을 지연시켜
생체이용률을 개선할 수있다.
β.소장에서 불안정한 약물(Propantheline)은 서방형으로 할 수없다.
3)약물송달시스템 개발시 고려할 사항
ⅰ.약물송달시스템을 사용해 치료가능한 병의 영역 및 환자의 사용적합성
ⅱ.특정한 장기, 조직, 세포 및 세포내부위 등에 대한 선택성
ⅲ.표적부위에 원하는 약물농도를 유지할 수 있는 충분한 약물수송능력
ⅳ.세망내피계에서의 약물송달시스템이 제거될 가능성과 약효의 재현성
ⅴ.약물 혹은 약물송달체의 독성 및 장기적 안정성
ⅵ.반복투여시 약물-약물송달체에 의한 새로운 면역반응
4)약물송달시스템의 생물학적 장벽
: 소립자가 크고 음전하를 띨수록 빨리 제거되며,
결국 식세포가 많이 존재하는 간, 비장에 축적된다.
ⅰ.내피장벽(endothelial barrier)
α.연속성 내피 : 근육, 심장, 폐, 췌장, 뇌, 뼈 등
β.불연속성 내피
ㄱ.창(fenestrae) : 내분비선, 외분비선, 신장사구체, 위점막
ㄴ.동양(sinusoid) : 골수, 부갑상선, 간, 비장
*혈관내피는 분자량이 작은 수용성 물질이나 물에 대해 투과성이 높다.
ⅱ.기저막(basement membrane) : 간, 비장, 골수를 제외한 모세혈관
ⅲ.세망내피계의 식세포
ⅳ.세포장벽(cellular barrier)
4.약물송달시스템의 분류(B)
1)지속성 약물방출시스템
ⅰ.방출속도 : 0차 또는 1차 방출속도
ⅱ.방출방식 : 단순확산
α.저장형(reservoir type)
β.매트릭스형(matrix type)
2)제어방출시스템
ⅰ.표적부위의 혈장농도를 제어한다.
약물송달시간을 연장하며, 약물방출속도의 재현 및 예측을 가능케한다.
ⅱ.표적세포로의 생체이용률을 극대화하고, 비표적부위에서의 부작용을 극소화
3)표적지향형 약물송달시스템
ⅰ.생체내 수용체의 선택성을 이용한다.
ⅱ.활성물질을 신체의 특정부위로 운반할 송달체로 항체를 이용한다.
ⅲ.투여할 약물량을 감소시키고, 약물수용체에 일정한 속도로 약물을 송달한다.
ⅳ.필요한 부위에서만 약물이 활성물질로 바뀌는 특성을 이용한다.
(예)파킨슨병치료에 도파민보다는 전구물질인 엘-도파를 사용한다
ⅴ.세포내감염등 기존방법으로는 도달불가능하였던 부위로 약물을 송달한다.
ⅵ.원하지 않는 반응이나 대사를 유발할 수 있는 불필요한 약물이
체내에 분포되는 것을 배제한다.
5.약물송달체의 종류(B)
1)소립자형태의 약물송달시스템
ⅰ.응용분야
α.면역조절 : lymphokine, lipopolysaccharide, muramyl dipeptide
β.암치료를 위한 화학요법제
γ.효소결핍증의 치료
: 리포솜(양친매성 지질의 이중막), 나노입자, Erythrosome,
알부민미소립자(microsphere), 적혈구 등에 효소를 포획시켜
체내로 투여할 수있다.
δ.세포내 병원균 치료 : Leishmania, Brucella, Salmonella,
Mycobacterium, Rickettsia 등 식세포내 세균
ⅱ.종류α.미소립자(microsphere)
ㄱ.덱스트란, 단백질, 폴리아크릴아미드 등으로 제조하며,
폴리젖산(polylactic acid)을 사용하면 제어방출할 수있다.
ㄴ.알부민미소립자 : 항암제(5-FU)를 특정부위에 집적시키려면
Fe3O4를 함유시키고 외부자장을 건다.
ㄷ.전분미소립자 : 약 15㎛크기
β.유제(emulsion)
γ.Microcapsule & Nanocapsule : 0.01-1㎛
δ.나노입자(nanoparticle) : 분산된 약물을 함유한 작은 입자(200-500nm)
ε.리포솜(Liposome)
ζ.적혈구
2)중합체약물 및 중합체프로드럭
ⅰ.중합체약물이란 : 직접 생물활성을 나타내는 중합체
또는 약물과 송달체로 이용되는 중합체와의 포합체
ⅱ.장점 α.약물의 분해를 방지하여 안정성을 개선한다
β.독성 및 항원성을 감소시킨다.
γ.저장소로 역할하거나 독특한 체내분포로 인하여
약효를 연장하여 치료효과를 지속시킨다
δ.대사나 뇨배설, 면역반응에 의한 제거를 억제하여 생체반감기 증가
ε.원하는 부위에 약물작용을 국소화시켜 다른 조직으로의 분포를 최소화
ζ.여러 약물이 결합할 수 있는 매트릭스 역할을 하여 표적특이성이 향상
η.용해도를 증가시키며, 표적부위에서 선택적으로 활성화된다.
ⅲ.중합체고분자의 종류
α.혈장단백질 : 약물포합체의 항원성을 감소시키므로 송달체로 사용
알부민, 글로불린, 피브리노겐, 당단백 및 지질단백질
β.생체고분자 : 올리고당, 올리고핵산염 및 DNA,
포유동물의 세포표면에 존재하는 렉틴
*렉틴은 특정 당구조에 특이적 선택성이 있고,
올리고당을 리간드로 이용해 약물표적화할 수있다.
(예)포유류간세포표면의 갈락토오스결합렉틴
γ.합성중합체 : 폴리에칠렌글리콜, 포비돈(PVP), 폴리-L-lysine
ⅳ.예 : Cytosine arabinoside를 알부민에 결합시켜 대식세포암에 사용
3)경구투여용 서방성 제어방출시스템
ⅰ.Spansule : 1952년 처음으로 도입
ⅱ.장용피정 : 십이지장궤양치료제인 Carbenoxolone
ⅲ.하이드로겔 : 삼키기 쉬운 크기의 건조된 하이드로겔이 위 안에서 위액을
흡수하여 부피와 형태가 변함으로써 위 체류시간이 증가
6.면역포합체 및 중합체(C)
1)면역포합체(항체를 이용한 약물의 표적화)에 결합할 수 있는 활성물질
ⅰ.대사길항제(methotrexate)ⅱ.항생제(daunomycin)
ⅲ.알킬화제(chlorambucil)ⅳ.효소(phospholipase)
ⅴ.방사성동위원소
2)중합체를 이용한 피임시스템
ⅰ.생체내에서 분해되지 않는 중합체 : NorplantⓇ
α.levo-norgestrel이 5년 이상 확산에 의해 방출
β.이식과 제거에 수술이 필요하며 부작용유발할 우려가 있다.
ⅱ.생체내에서 분해되는 중합체
α.젖산-글리콜산 공중합체, 폴리카프로락톤 등의 미소립체나 이식시스템
β.이식한 물질을 쉽게 제거할 수 없는 것이 단점
ⅲ.ProgestasertⓇ : 자궁내 IUD(intrauterine device)로 progesteron을 1년이상 방출
에칠렌-아세테이트 공중합체가 조절
ⅳ.경부내장치(ICD : intracervical device)
7.Mucoadhesive polymeric DDS, Ocular DDS(B)
1)점착성 중합체(mucoadhesive polymer)를 이용한 약물송달시스템
ⅰ.의의 : 하루 한 번만 투여하자!(약물복용순응도의 향상)
α.경구투여후 약물이 서서히 방출되고 흡수되려면 충분한 시간동안
약물수송체가 위장관내에 체류해야한다.
β.점막부착성 중합체는 위장관내의 점액질이나 상피세포표면에서
수소결합이나 van der Waals힘 등에 의한 일시적 결합을 형성한다.
ⅱ.점막부착성 중합체 : 부착능력의 순서대로 나열
카르복시메칠셀룰로오스나트륨(Sodium carboxymethylcellulose)
트라가칸트(tragacanth)
메칠셀룰로오스(methylcellulose)
알긴산나트륨(sodium alginate)
젤라틴(gelatin)
펙틴(pectin)
포비돈(povidone)
폴리에칠렌글리콜(polyethyleneglycol)
2)눈을 통한 약물송달시스템 : OcusertⓇ
ⅰ.ethylene과 vinylacetate를 공중합시켜 생성된 2장의 합성고분자막 콘택트렌즈
안에 필로칼핀(Pilocarpine)을 넣어 7일동안 방출
ⅱ.녹내장치료에 효과적(현재는 β-blocker인 timolol이 더 효과적이라고 함)
8.Implantable DDS & Redox DDS(C)
1)의의 : 생체반감기가 짧아서 자주 투여해야하거나 경구투여시 흡수가 어렵거나
위장관내에서 분해되기 쉬운 약물을 대체할 수있다.
2)방법 : 소형의 펌프를 이식한 후 마이크로프로세서에 의해 약물방출속도를 조절하거나
생체내에서 분해되는 중합체를 이용하여 이식
3)약물 : 인슐린, 헤파린, 모르핀
9.경피DDS(TDDS) : 피부의 구조(514쪽 그림 2-22 참조) - A
1)TDDS의 주된 적응증
ⅰ.니트로글리세린 : 협심증, 울혈성심부전, 심근경색
ⅱ.스코폴라민 : 멀미
ⅲ.클로니딘 : 고혈압
ⅳ.니코틴 : 금연시의 금단현상
ⅴ.에스트라다이올 : 폐경기증상
ⅵ.케토프로펜 : 관절염
2)TDDS의 장점
ⅰ.경구투여시 흡수에 영향을 미치는 위장관내의 pH, 위장관내 체류시간,
위장관 운동성, 위장관내의 세균, 음식물 등에 의한 변화를 피할 수있다.
ⅱ.위장관내의 효소에 의해 분해가 많이 되는 약물의 생체이용률을 높인다.
ⅲ.효능이 매우 강하고 치료계수가 낮은 약물과 생체반감기가 짧은 약물에 적합.
ⅳ.간을 우회하여 초회통과효과를 피할 수있으며 부작용과 연관있는 흡수를 방지
ⅴ.사용하기 간편하여 환자의 약물사용순응도가 증가하고 장기투여에 적합
ⅵ.환자의 상태가 변하거나 부작용이 나타날 때 투약을 중단하기 편리하다.
ⅶ.혈중농도의 변화가 적다.
10.삼투압을 이용한 약물송달시스템(B)
1)OrosⓇ : 경구투여한 후, 반투막을 통해 위장관내 액체가 유입되어 내부에 있는
고체의 약물핵이 녹으면 삼투압이 형성되어 일정한 속도로 약물이 방출
2)AlzetⓇ : 피하나 복강에 캅셀 형태의 삼투압미니펌프를 이식.
삼투제(osmotic agent)에 의해 흡수된 물이 삼투압을 형성해 약물을 담은
유연한 불투과막을 누르면 0차속도로 약물이 방출
11.프로드럭(B)
1)정의 : 화학적으로 약물의 구조를 변형시켜, 일단 체내로 흡수시킨 다음,
가수분해나 체내의 효소작용에 의해 활성을 나타내는 약물로 전환되게하는 약물
2)목적
ⅰ.약리작용을 일으킬 수 있는 약물의 구조와 약물수용체에 가장 쉽게 도달할 수
있는 약물의 구조는 현저하게 다를 수있다. 프로드럭을 만들면 원래형태의
약물보다 상당히 높은 농도로 작용부위에 도달하여 치료효과를 증진시킨다.
ⅱ.간에서 초회통과시 대사체로 전환되는 것을 억제하여 독성을 감소할 수있다.
ⅲ.약물의 맛이나 냄새도 향상시킬 수있다.
ⅳ.난용성 약물의 용해도를 증가시킬 수있다.
3)프로드럭화의 방법
: 에스테라제의 작용을 받기 쉬운 형태로 약물을 수식한다
수산기나 카르복실기를 갖고 있는 약물을 에스테르화하여 제조하는데
아민, 아미드 및 이미드로부터 합성할 수있다.
4)프로드럭의 예
ⅰ.고미약의 고미제거를 위한 염 또는 에스텔
클로람페티콜 팔미테이트 → 클로람페니콜
트리아세틸올레안도마이신 → 올레안도마이신
에칠탄산퀴닌 및 탄닌산 베르베린
ⅱ.암피실린의 생체이용률 증진 : Pivampicillin, Talampicillin, Bacampicillin
ⅲ.아드레날린점안제(녹내장치료제)
α.공기중에서 매우 불안정하므로 pH를 낮추고 항산화제인 비설파이트를
첨가해야하는 점이 문제였다.
β.아드레날린유도체를 이용한 프로드럭, 즉
디피바로일에피네프린(dipivaloyl epinephrine)은
ㄱ.산화에 강하고
ㄴ.지용성이 높아 각막투과가 용이하며
ㄷ.심장에 대한 부작용이 적다.
ⅳ.장내 살균 : 경구Streptomycin sulfate
ⅴ.파킨슨병 치료제 : 레보도파 → 도파민
12.펩티드와 단백성 약물의 송달시스템(B)
1)서론 : 펩티드의 화학적 합성과 재조합DNA기술에 의한 단백질약물은
독특한 기질특이성과 높은 촉매작용에 의해 특정 작용부위에서만
약효를 발현하므로 부작용도 적고 치료효과가 높은 이상적인 약물이다.
2)단백질약물의 종류(525쪽 표 2-4)
ⅰ.Tissue plasminogen activator(tPA) : 심장병 및 뇌졸중
ⅱ.Superoxide dismutase(SOD) : 산소독성관련 질병
ⅲ.표피성장인자(EGF) : 화상 및 상처회복(당뇨병성 족부궤양)
ⅳ.Interleukin-2 : 면역계에 관여, 암치료
ⅴ.Erythropoietin : 적혈구생성 촉진
ⅵ.Atrial Natriuretic Factor(ANF) : 이뇨 및 혈압강하
ⅶ.성장호르몬(human growth factor) : 왜소증
ⅷ.인슐린 : 당뇨병
ⅸ.알파-인터페론 : 항암
ⅹ.Luteinizing hormone-releasing hormone : 항암제
ⅺ.Cyclosporin : 면역억제(장기이식)
3)단백질약물의 제어방출시스템을 위한 생체분해성 중합체
ⅰ.폴리아미드 ; 알부민, 콜라겐, 합성폴리펩티드
ⅱ.폴리에스텔 : 폴리젖산-폴리글리콜산 공중합체
ⅲ.기타 : 키토산, 히드로겔, 폴리우레탄
제9편 임상조제와 복약지도
1.처방전
1)처방전의 형식
ⅰ.환자의 성명, 연령(생년월일), 성별
ⅱ.처방, Rx등의 두서
ⅲ.의약품명, 분량
ⅳ.조제법(제형, 제법에 대한 지시)
ⅴ.용법, 용량(투여회수 또는 복용시간)
ⅵ.발행연월일, 사용기간(유효기간)
ⅶ.의료기관의 명칭, 소재지
ⅷ.의사의 기명날인 또는 서명
2)처방전의 종류(A)
ⅰ.일반처방전
α.원내처방전 : 의료기관 내에서만 통용하는 것을 목적으로 기재된 것
β.의료보험처방전 : 보험의료기관의 보험의가 발행하여 보험약국에서
보험약사가 조제하는 것
ⅱ.마약처방전
α.일반처방전의 서식 외에 환자의 주소, 병명 및 교부연월일,
마약취급업자면허의 등록번호, 서명날인이 있어야 한다.
β.발행자는 마약취급의료업자 면허증을 소지하고 있는 사람이어야 하고,
γ.마약을 조제하여 교부하는 약국의 개설자는 마약소매업자의 면허를
받아야 한다.
3)처방약어(B)
a.c.(식전) i.c.(식간) p.c.(식후) h.s.(취침전)
b.i.d.(1일2회) t.i.d.(1일3회) q.i.d.(1일4회) omn.2hr(2시간간격)
dos.(용량) div.(분할하라)
a.a.(각각) q.s.(적당량) p.o.(경구)
D.:d.(투여하라) R.:Rp.(처방을 취하라) S.:Sig.(용법을 쓰라)
S.S.(단미시럽) Pulv(산제)
2.조제업무(A) : 처방전감사 → 약봉투작성 → 약제조제 → 조제감사 → 약제교부
*조제 : 특정 환자에게 투여하기 위해 필요시에 만드는 약제
제제 : 불특정 일반인에게 투여하기 위해 미리 대량 만들어놓은 약제
1)처방전의 점검
ⅰ.처방전 기입의 형식상 과오 점검
ⅱ.처방전 내용의 과오 : 처방의에게 문의하여 조회
ⅲ.배합변화에 대한 과오
α.배합에 의한 효력감퇴, 분해 등을 처방의에게 상의
β.약물상호작용의 검토
2)처방전의 변경과 수정
3)처방전기입
ⅰ.조제량, 조제연월일, 조제자 성명
ⅱ.조제한 약국명칭 및 소재지
ⅲ.동의를 얻어 변경한 경우 그 내용
4)처방전과 조제기록부의 보존
5)조제감사 : 처방감사후 조제된 약제는 환자에게 투여되기 전에 조제할 때의 과오로
인한 오투약방지와 처방감사에서 미처 발견하지 못한 미비사항에 대한
검토가 다시 한 번 이루어진다.
ⅰ.처방전 기재사항과 약봉투, 라벨 등을 대조확인
ⅱ.약제의 형상, 색, 중량, 용량, 개수 등을 확인
ⅲ.정제가 깨진 것이 없는 지 확인
ⅳ.이물혼입여부 확인
ⅴ.약봉투의 종류 및 수 확인, 그리고 포장이 적절한 지 확인
ⅵ.조제자의 날인 또는 서명을 확인
6)조제약의 교부시 기재사항
ⅰ.환자의 성명
ⅱ.용법 및 용량
ⅲ.조제연월일
ⅳ.약사의 성명
ⅴ.약국의 명칭과 소재지
7)약국의료보험
ⅰ.약국의료보험 업무처리 순서(B)
α.적용대상약물 등을 선택조제한 후, 약제비명세서를 작성하고
투약하며 영수증을 교부한다.
β.약제비청구서를 작성하여 약제비심사기관에 청구한다.
γ.심사기관에서는 심사후 그 내역을 통보하고,
약제비를 거래금융기관의 통장으로 지급한다.
δ.이의가 있을 때는 약제비 재심사의뢰서를 써서 재심을 청구한다.
8)용량
ⅰ.상용량 : 기대할 수 있는 치료효과를 얻을 수 있는 양.
성인의 경구투여 1회량 또는 1일량이 기준!
ⅱ.내량 : 중독은 일으키나 목숨을 잃지 않는 최대량
3.약물상호작용
1)약제학적 약물상호작용(B)
ⅰ.배합불가(absolute incompatibility)
: 배합 또는 병용으로 약효를 증강시키거나 유해물질이 생기는 등
위험의 우려가 있는 것 또는 약효를 현저히 감퇴시키는 것
α.배합에 의해 주약이 분해하는 경우
Tetracycline은 sodium bicarbonate에 의해 알칼리성에서 분해.
ascorbic acid는 sodium bicarbonate에 의해 착색분해되며
riboflavin도 sodium bicarbonate에 의해 산화된다.
β.배합에 의해 침전 또는 결정석출하는 경우
phenobarbital-papaverine : 중화작용
AgNO3-NaCl : AgCl의 백색침전
γ.배합에 의해 약효에 바람직하지 않은 작용을 나타내는 경우
FeSO4-tannic acid : chelation
Tetracycline-다가금속 : chelation
ⅱ.배합부적(modifiable incompatibility)
: 배합에 의해 임계상대습도의 저하로 습윤하거나, 공융혼합물의
생성으로 액화하거나, 또는 침전등을 일으키거나,
불용성 또는 난용성 의약품이 수제에 배합되어있어서
그대로 제조하면 변화를 일으키지만,
약제학상의 방법으로 피할 수 있는 경우
α.임계상대습도의 저하로 습윤하는 경우
tartaric acid-sucrose
β.공융혼합물의 생성으로 습윤하는 경우
Aspirin-sodium bicarbonate
ⅲ.배합주의(tolerable incompatibility)
: 배합에 의해 변색하고 맛이 변하며 침전이 생기지만,
실제로 약효나 그 외의 영향이 없이 사용할 수 있는 경우.
그대로 조제해도 무방하지만, 환자에게 불안을 주지않도록
충분한 설명이 필요하다.
α.배합으로 색조에 변화를 가져오는 경우
MgO-phenobalin
Isoniazid-lactose
β.배합으로 침전, 백탁을 일으키는 경우
aminophylline-lactose
γ.배합으로 pH가 이동하여 쓴 맛이 증대하는 경우
erythromycin은 산성에서 쓴 맛 증대
nalidixic acid syrup은 알칼리성에서 쓴 맛 증대
2)약물동태학적 약물상호작용(A)
ⅰ.흡수과정에서의 상호작용
*약물상호작용의 기전
α.소화관내 pH변화에 따른 흡수성 변화
β.위내용물 배출속도변화에 따른 흡수성 변화
γ.복합체형성 및 흡착에 의한 흡수저해
δ.장의 기능성 변화에 따른 흡수성 변화
ε.담체를 매개로 한 수송의 경합에 의한 흡수저해
ζ.소화관 관강내로의 분비억제에 의한 흡수성 증대
η.소장상피세포내 약물대사효소의 경합에 의한 흡수성 증대
*흡수단계에서 상호작용을 일으키는 주요약물
α.활성탄 : aspirin, carbamazepine, digoxin, phenylbutazone, phenytoin의
흡수 감소
β.제산제 : enoxacin, ciprofloxacin, norfloxacin, ofloxacin, sulfadiazine,
chlortetracyclilne, penicillamine, isoniazid, quinine,
chlorpromazine, diazepam, digoxin, 의 흡수 감소 및 지연
단, sulfathiazole, aspirin(장용성)의 흡수 증가!
γ.황산철 : oxytetracycline, doxycycline, penicillamine 흡수 감소
δ.Rifampicin : cyclosporin, nifedipine, verapamil의 흡수 증대
단, 전투여할 경우 흡수 감소
ε.propantheline : acetaminophen, ethanol, lithium의 흡수 감소 및 지연
단, chlorthiazide, hydrochlorothiazide, digoxin의
흡수 증대
ζ.metoclopramide : chlorthiazide의 흡수 감소
η.cholestyramine : sulfamethoxazole, cephalexin, warfarin의 흡수 감소,
digitoxin의 소실속도증가
θ.cimetidine : ketoconazole의 흡수 감소
ι.Mg(OH)2 : dicoumarol, sulfadiazine의 흡수 증가
κ.tricyclic depressant : levodopa의 흡수 감소(소장점막에서 대사연장)
dicoumarol의 흡수 증가(위장관운동성 감소)
λ.morphine & pethidine : acetaminophen의 흡수 지연
μ.erythromycin : digoxin의 흡수 증대
ν.Tetracycline : 철이온의 흡수 감소
ξ.담즙산나트륨 : nadolol의 흡수 감소
ο.atropine : doxycycline의 흡수속도 감소
π.우유 및 중탄산나트륨 : tetracycline의 흡수 감소
ρ.Al3+, Ca2+, Fe2+, Fe3+, Mg2+ : tetracycline의 흡수 감소(착화합물형성)
ⅱ.분포과정에서의 상호작용
: 단백결합의 치환이나 세포막 투과과정에서의 상호작용이 그 주요기전이다.
α.Warfarin : Chloral hydrate, Phenylbutazone, Sulfamethoxazole,
Sulfapyrazone등을 병용할 경우 warfarin을 치환함으로써
급성출혈을 일으킨다.
β.Tolbutamide : phenylbutazone, sulfa제 등을 병용할 경우 저혈당쇼크를
일으키며, aspirin도 혈당강하작용을 상승시킨다.
γ.Methotrexate : salicylic acid와 병용할 경우 백혈구 감소 초래
δ.Phenytoin : valproic acid와 병용할 경우 Phenytoin중독!
ⅲ.대사과정에서의 상호작용
α.microsomal enzyme inducer(효소유도제)
ㄱ.Barbiturate : 효소유도작용에 의해 피임제, 항응혈제,
corticosteroid, theophylline의 효과를 감소
ㄴ.그밖에 carbamazepine, glutethimide, phenytoin, primidone,
rifampicin과 흡연도 효소유도작용을 한다.
ㄷ.Vitamin도 Parkinson's disease치료시 L-dopa약효를 저하
시키므로 병용해서는 안된다.
β.microsomal enzyme inhibitor(효소억제제)
ㄱ.Disulfiram : alcohol의 대사를 저해함으로써 aldehyde독성 증가
ㄴ.MAO inhibitor : tyramine함유음식을 병용할 경우
고혈압위험.
ㄷ.Allopurinol : azathioprine, mercaptopurine의 독성 증대
ㄹ.그밖에 chloramphenicol, ciprofloxacin, cimetidine,
phenylbutazone, 등이 효소저해작용
ⅳ.배설과정에서의 상호작용
α.뇨의 pH를 변화시키는 약물
ㄱ.산성으로 만드는 약물 : aspirin, ascorbic acid, salicylic acid
ammonium chloride
ㄴ.알칼리성으로 만드는 약물 : NaHCO3, CaCO3, Mg(OH)2,
acetazolamide, thiazide
β.뇨의 색을 변화시키는 약물 : rifampicin, acetanilide(적색)
riboflavin(황색)
γ.신장수송의 변화를 일으키는 약물
ㄱ.Probenecid : 음이온성 약물의 능동 신세뇨관배설을 변화시켜
cephalosporin, penicillin, indomethacin, PAS,
dapson등의혈중농도를 증가시킴
ㄴ.뇨알칼리화제 ; 약산성약물의 이온형을 증가시켜 세균에서의
수동적 재흡수를 억제시킴으로써 배설을 증가시
키고, 약염기성 약물의 배설은 감소시킴.
ㄷ.경구항생제 : 장간순환하는 약물의 약효를 저하시킴
ㄹ.Indomethacin : prostaglandin합성을 저해하여 신혈류를
감소시키고, Lithium의 혈중농도 증가시킴
ㅁ.Salicylate&NSAIDs : methotrexate독성 증가
ㅂ.Phenylbutazone : acetohexamide의 혈당강화효과 상승
ㅅ.PVP(polyvinylpyrrolidine) : ACTH주사시 병용하면 신배설을
저하시켜 작용지속시간 증가
3)약물동력학적 약물상호작용(A)
ⅰ.상가 및 협력작용
α.항콜린약+항콜린약 : 항콜린작용의 증대, 고온다습할 때 열사병 발현.
중독성 정신병, 마비성 ileus
*Parkinson병치료약과 삼환계 항우울약
β.항고혈압약+혈압저하를 유발하는 약물 : 과도한 혈압저하, 기립성저혈압
*항협심증약, 혈관확장약
γ.중추신경계억제제+중추신경계억제제 : 정신운동손상, 주의력감소,
졸음, 호흡억제, 혼수, 사망
*alcohol, antiemetics, 항히스타민제, 항정신병약
δ.Methotrexate+Bactrim(sulfamethoxazole+trimethoprim)
: 엽산길항에 의해 골수성 거대적아구 출현
ε.신독성약물+신독성약물 : 신독성 증대
*gentamicin, tobramycin, cephalothin
ζ.신경근차단제+신경근차단효과가 있는 약물 :신경근차단증가, 무호흡연장
*aminoglycoside계 항생물질
η.K보충제+K보존성이뇨제 : 고칼륨혈증
*triamterene
ⅱ.반대 및 길항작용
α.Vitamin K : 항응혈제의 작용을 저해
β.Spironolactone : carbenoxolone의 궤양치료효과 저해
γ.Glucocorticoids : 혈당강하약의 작용 저해
δ.Caffeine : 최면약의 작용 저해
ε.Phenothiazine계 항정신병약(promazine, chlorpromazine)&
Butyrophenone계 항정신병약(haloperidol)
- levodopa의 Parkinson병치료효과를 저해
ⅲ.체액과 전해질균형의 교란에 의한 상호작용
α.K고갈이뇨제(furosemide, ethacrynic acid) : digitalis의 독성증가
β.Thiazide이뇨제 : Lithium농도 상승으로 독성증가
*음식의 염섭취를 제한하면 혈중lithium농도가 증가하며
염섭취를 늘리면 혈중lithium농도가 감소한다.
γ.phenylbutazone : chlorothiazide의 효과를 저해
ⅳ.약물수송기전의 변화에 기인한 상호작용
α.삼환계 항우울약
ㄱ.중추신경계에서 포획방해로 clonidine의 혈압강하효과 저해
ㄴ.교감신경말단에서 포획방해로 guanethidine의 혈압강하효과저해
ㄷ.교감신경말단에서 adrenaline reuptake저해로
norepinephrine의 혈압상승효과 증강
β.Chlorpromazine, Haloperidol, Thiotixine
: 교감신경말단에서 포획방해로 guanethidine의 혈압강하효과저해