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H₁수용체 |
H₂수용체 |
작용 |
혈관확장, 모세혈관 투과성 증가, 기관지 및 장관 수축 가려움증 |
위산분비항진 혈관확장 T-세포 독성 억제 |
효현제 |
2-methylhistamine 2-thiazolyethylamine 2-pyridylethylamine |
4-methylhisamine dimaprit impromidine |
길항제 |
dhlorpheniramine pyrilamine diphenhydramine |
dimetidine, ranitidine, nizatidine, famotidine |
심혈관계 : Histamine의 가장 뚜렷한 효과는 미세 혈관 확장으로 인한 말초 저항의 감소, 모세혈관의
투과성 증가 , 조홍 및 혈압 하강이다.
┌혈관 평활근- H₂수용체
└혈관 내피세포(endothelium)- H₁수용체
H₂수용체에 의한 평활근의 이완은 천천히 나타나고 지속적인체 비하여 내피의 H₁수용체수용체에 의한 이환은 신속하고 일과성이다.따라서 histamine에 의한혈관의 확장은 H₁, H₂수용체 길항 약물을 동시에 투여하여야 봉쇄된다. 혈관 확장은 피부와 신체 상부에 더 현저하다.
모세혈관 투과성 : histamine이 후 모세관 세정맥(postcapillary venule)에서 내피세포의 수축을 일으켜 세포간격이 넓어진 결과로 모세혈관 투과성이 증가하여 혈액 단백이나 수액 성분이 혈관 외로 유출되고 , 그 결과 부종이 나타난다.
Lewis(1927)의 "삼중반응(triple response)"-histamine을 피내 주사하면
1)국소발적-histamine이 직접 모세혈관에 작용하여 확장시킨 결과
2)발적확산(red flush,flare)- histamine이 근처의 지각 신경 말단을 자극하여 신경 반사를 일으킴으로서
간접적으로 주위 혈관이 확장된 결과
3)국소 부종(wheal)은 주사후 1~2분이 지나서 일어나며 이는 소혈관의 투과성 증가로 나타난다.
심장 : 생체외 실험을 통하여
┌ 심방근, 심실근 수축력 증가 : Ca++유입의 증가 때문에
└ 심 박동수가 증가 : 동방결절의 자발성 확장기 탈분극을 촉진시킨 결과
혈관 이외 평활근 : 혈관이외의 평활근은 주로 histamine에 반응하여 수축한다. 이는 H₁수용체의 흥분에 의하여 야기된다. 딸라서 pyrilamine 과 같은 H₁길항제에 의하여 봉쇄된다.
기관지 : H₁, H₂수용체가 함께 존재하믈로 기관지 천식 환자에서는 H₂수용체봉쇄제를 사용할 경우 기관지 경련을 주의하여야 한다. 위나 장관 평활근은 수축이 일어나나, 방광, 뇨관, 담낭, 홍채 등의 평활근은별로 반응을 나타내지 않는다.
신경 말단 : 구심성 지각 신경 말단을 흥분시켜 가려움증 , 심하면 통증을 유발한다. 신경 말단에 있어서 histamine에 대한 신경성 수용체는 H₁아형이다.
작용기전 : Histamine의 세포내 작용 기전은 수용체에 따라 적어도 3가지로 나눌 수 있다.
첫째, H₁수용체는 phospholipase C를 활성화 시켜 세포막의 인지질을 분해하여 inositol-1,4,5-triphosphate 와 diacylglycerol을 생성한다.
┌ inositol-1,4,5-triphosphate : 형질내세망으로부터 Ca++을 신속히 유리한다.
└ diacylglycerol : protein kinase Cmf 활성화하여 세포바깥으로부터 Ca++의 유입을 촉진시킨다.
따라서 세포내 유리 Ca++이 증가하고 , 이는 또 Ca++/calmodulin 의존 protein kinase를 촉진시켜 고유한 histamine의 작용을 일으킨다.
둘째, H₁수용체 흥분으로 내피세포에서 유래된 이완 물질인 nitric oxide가 유리되면 평활근 gualnylate cyclase를 흥분시켜 cGMP생성을 촉진시킨다.
셋째,H₂tnydcp가 흥분하면 세포막의 adenylate cyclase의 흥분으로 cAMP의존성 protein kinase를 활성화한다.
Histamine 관련 약물
Cromolyn sodium(sodium cromoglycate)
Cromolyn은 IgE에 의한 알러지 반응시 사람의 폐(주로 비만 세포)에서 유리되는 histamine이나 leukotriene(SRS-A)등 여러 가지 autacoid의 유리를억제한다. 그러나 항원 반응이 야기된 후에는 cromolyn을 투여하더라도 효과가 없으므로 급성 천식 발작이나 천식 체질에는 사용가치가 없다. 경구 투여로는 잘 흡수되지 않으므로 천식 환자에 흡입시킨다. 체내에서 대사되지 않고 그대로 소변과 담즙으로 배설되며 반감기는 약 80분이다. 부작용은 적으나 흡입시 기관지 경련, 해소, 기침, 코막힘 등 약물에 희한 직접적인 자극 증사이 흔히 나타난다. 제제로는 흡입용 cromolyn sodium20㎎이 함유된 캡슐이 있으며 특수 흡입기구를 사용한다. 천식 발작을 예방할 목적으로 보통 1일 4회 흡입한다.
Histamine 길항약물
Bovet와 그의 공동 연구자 (1937)가 처음으로 histamine의 길항 효과를 가진 약물을 소개한 후 이들에 의하여 pyrilamine maleate가 소개되었다. 1972년에 Black 와 그의 공동 연구자들이 histamine에 의한 위산 분비를 억제하는 burimamide를 소개하였다. 이에 따라 histamine 수용체를 H₁, H₂수용체로 구분하게 되었으며 항 histamine 제 역시 H₁, H₂수용체 봉쇄 약물로 구분하여 치료에 이용되고 있다.
H₁수용체 길항 약물
H₁봉쇄제는 공통적으로 ethylaminern조를 가지고 있다.
약리 작용
H₁길항약물은 H₁수용체에서 histamine과 경쟁적 길항효과를 나타내고 H₂수용체에 대하여는 활성을 나타내지 않는다.
평활근 : 호흡기 또는 기관지 평활근의 수축이나 경련을 봉쇄한다.사람에 있어서 기관지 천식에서의 기관지 수축은 histamine 보다는 leukotrine이나 PAFF과 같은 매개체가 주로 관여하기 때문에 H₁길항 약물의 효과는 적다.
알러지 피부 반응이나 anaphylaxis 때 모세혈관의 투과성 증가로 인한 부종은 H₁수용체 길항약물에 의하여 잘 봉쇄된다. 또한 기계적 또는 화학적 자극이나 염증으로 야기된 국소 부종 역시 H₁수용체 길항제로 치유되며 이는 혈관이나 지각 신경 말단에 대한 직접 효과 또는 국소 마취 효과에 기인한다. Anaphylaxis나 알러지와 같은 즉시형 과민반응에서는 histamine 이외에도 다른 여러 autacoid가 관여하므로 H₁수용체 길항약물을 단독으로 사용하여서는 그 효과가 일정하지 않다. 사람에 있어서 가려움증이나 부종은 H₁길항제에 의하여 쉽게 억제되나, 혈압하강과 기관지 경련은 억제되지 않는다. 과민성 반응시 치명적일 수 잇는 후두 부종은 H₁길항제로 어느 정도 효과있게 예방될 수 있으나 이보다는 epinephrine과 같은 생리적 길항제가 더욱 효과적이고 , 또 혈압 하강도 막을 수 있다.
중추신경에 대한 효과 : 최근에 개발된 제 2세대 H₁수용체 길항제인 terfenadine, astemizole 또는 loratadine 등은 혈액 ,뇌 장벽을 잘 통과하지 못하므로 중추신경에 대한 작용이 거의 없다. 그러나 제1세대
H₁수용체 길항제는 중추신경을 억제하거나 흥분시키는 효과를 가지고 있고, 치료 용량에서는 중추억제 효과를 나타낸다. 흔한 증상으로는 기민성이 감퇴하고 반응시간이 길어지며 졸음 등이 심하게 나타난다. 특히 diphenhydramine 이나 promethazine과 같은 약물이 강한 진정 효과를 나타낸다. 반대로 흥분 효과는 보통 양에서도 나타날 수 잇으나 대부분 대량을 투여할 때 나타난다. 증상으로는 불안, 신경 과민 및 수면 불능 등 흥분증상을 나타내며 특히 어린이는 정도가 심하면 경련과 심맥관 및 호흡 마비를 유발할 수 있다.
H₁수용체 길항제의 항 멀미 작용은 임상적으로는 치료 목적으로 이용된다.
Diphenhydramine이나 promethazine 및 piperazine 계 약물은 항 멀미 작용과 항 콜린성 효과가 강하다. 항 콜린성 약물인 muscarine 길항제인 scopolamine이 강한 항 멀미 작용을 가지고 있다는 점에서 볼 때 이들H₁수용체 길항제의 항 멀미 작용은 이들 약물이 가지고 있는 항 콜린성 작용과 고나련이 있을 것으로 보고 있다.
기타작용 : Promethanzine 이나 pyrilamine은 강한 국소 마취 작용을 갖고 있다. 또한 항 콜린성 작용을 나타냄으로서 구강 건조, 배뇨 곤란, 시력 장애를 나타낸다. 한편 atropine과 같은 항 콜린성 약물도 고농도를 사용하면 H₁수용체를 봉쇄한다.
흡수 및 배설
H₁수용체 길항약물들은 위장관에서 잘 흡수되고 체내에 널리 분포된다. 경구적으로 복용하면 약물에 따라 다르지만 2~3시간내에 혈장 최고농도에 이르고 , 효과는 4~6시간 지속된다. 주로 간에서 대사되어 소변으로 배설되면 장기간 사용하면 간 microsome 효소를 유도한다.
제 2세대 H₁수용체 길항약물인 terfenadine, loratadine 및 astemizole은 위장을 통하여 신속히 흡수되고 cytochrome P450계 효소에 의하여 간에서 대사된다.
Ethanolamine 유도체 |
Diphenhydramine(BENADRYL) Dimenhydrinate(DRMMINE) Carbinoxamine(DLISTIN) |
Ethylenediamine 유도체 |
Tripelennamine(PBZ) Pyrilamine(NEO-ANTERGAN) Antazoline(VASCON-A) |
Alkylamine 유도체 |
Chlorpheniramine(CHLORTRIMETON) Brompheniramine(DIMETANE) Cetrizine(ZYRTEC) Acrivastine(SEMPREX-D) |
Piperazine 유도체 |
Hydroxyzine(ATARAX) Cyclizine(MAREZINE) Meclizine(BONINE) Cetrizine(ZYRTEC) |
Phenothiazine 유도체 |
Promethanzine(PHENERGAN) |
Piperidine 유도체 |
Astemizole(HISMANAL) Terfenadine(SELDANE) Levocabastin(LIVOSTIN) Loratadine(CLARITIN) |
부작용
가장 흔한 부작용은 진정 작용으로서 낮시간에 복용하면 활동에 지장을 받게 된다. 특히 알코올이나 중추신경억제 약물과 병용하면 더욱 심해지므로 운전을하는 사라믕ㄴ 조심해야 한다. 다음으로 소화기 장애로서 식욕 감퇴, 오심, 구토, 상 복부 불안감 그리고 변비, 설사 등이다. 항 무스카린성 부작용으로는 구강 건조, 기침, 요저류등이 나타나며 노인들에게는 심계항진, 저혈압, 두통, 흉부 압박 등이 올 수 있다. 그 외 약물 아럴지로인한 피부염, 과민반응도 올 수 있으며 piperazine 계 약물은 동물에서 기형유발작용이 보고되었으나 사람에서는 확실하지 않다.
Terffenadine이나 astemizole은 혈관-뇌 장벽을 통과하지 못함으로 진정 작용이 없으며 항 무스카린성 부작용도 없다. 흔하지는 않으나 terfenadine이 나 astemizole을 과량 사용할 경우 대사 장애가 일어나서 심전도 상에 QT간격을 연장시키고 여러 형태의 심실 빈맥을일으킨다. 마우스를 사용한 실험에서 돌연변이가 유발한다고하나 임상적으로는 보고된 바 없다.
[ 대료적인 H₁수용체 길항제]
임상응용
피부질환 : 급성 또는 만성 두드러기가 H₁수용체 길항제에 잘 듣는다. 가려움증이나 부종성 구진도 신속히 소실한다. 혈관 신경성 부종(angioneurotic edema)은 잘 듣지만 후두 부종이 동반한 경우는 오히려epinephrine으로 치료하는 것이 좋다. 아토피성 피부염(atopic dermatitis), 접촉성 피부염 또는 곤충이나 벌에 쏘였을 때의 가려움증에 는 유효하고 , 이때 corticosteroid의 국소 요법을 병용하면 더욱 효과적이다. 이들 약물의 국소 적용은 약물자체가 알러지 피부염을 일으키는위험이 있으므로 주의하여야 한다.
알러지성 비염 : 재채기, 콧물, 눈,코,목의 가려움증을 치료하는데 도움이 되며 알러지성 비염이나 결막염에도 유효하다. 그러나 알러지의 원인이 장기적으로 개재하는 경우는효과가 적다. Levocabastine은 안약으로 서 알러지성 결막이나 비염에 유효하다.
기관지 천식 : 진정 효과가 강하게 나타나므로 도움이 되지 않는다.
감기 : 치료적 효과는 없으나 증상을 완화시킬 목적으로 사용한다.
멀미와 구토 : 멀미에 의한 오심과 구토를 예방하기 위하여 항 멀미약으로 널리 사용된다. 가장 유용하게 사용되는 약물은 dimehydrinate, cyclizine, meclizine , promethazine이다.
H₂수용체 길항 약물
1970년대에 들어와 Black등(1972)에 의하여 소개된 burimamide가 histamine에 의한 위산 분비를 선택적으로 봉쇄함이 밝혀져 histamine 수용체를 H₁, H₂수용체로 나누게 되었다.
처음에 개발된 burimamide와 metiamide는 각가 소화관에서 흡수가 불완전하고 과립 백혈구 감소증을 이르김으러서 사용되지 못하였다. 그 후 개발된 cimetidine이나 ranitidine은 임상적으로 널리 사용되고 있으며 소화성 궤양 치료에 있어서 일대 변혁을 초래하였다. 그 후 famotidine과 nizatidine등이 계속 개발되었으며 이들 약물의 구조적 특징은 모두 methylthioethyl(-CH₂SCH₂CH₂-)측쇄를 가지고 있다.
위산분비 : H₂수용체 길항제는 histamine이나 그 유도체에 의한 산분비를 억제한다. H₂수용체 길항제는 H+ 농도를 감소시킬 뿐만 아니라 위액량도 감소시키고 위벽의 주세도(chief cell)에 서 유리되는 pepsin의 분비도 감소시킨다. 아울러 내인성 인자(intrinsic factor)의 분비도감소되나 비타민 B₁₂의 흡수는 별 영향을 받지 않는다. 혈장 gastrin 분비는 항진한다. 이와 같은 약리 작용을 근거로 하여 여러 가지 원인 (stress, aspirin 등)으로 야기되는 소화성 구P양에 이들 약물은 효과있게 사용된다.
흡수 및 배설
경구투여에 의하여 신속하고 충분히 흡수된다. 최고 농도는 1~2시간이고, 반감기는 2~3시간이고 주로 소변으로 배설된다.
부작용
부작용의 발생은 낮은 편이다. Cimetidine을 사용한 환자에서는 약3%에서 부작용을 보이며 유즙 분비의 이상, 두통, 현기증, 오심, 근육통, 피부 발진 및 소양증 등이나타난다. 이 약물은 친수성이서 혈관-뇌 장벽을 통과하지 못하지만 노인이나 콩팥기능이 저하된 환자에서 착란, 언어장애 , 섬망,환상,혼수등 중추성 증상이 나타나기도 한다.
장기간 투여하면 androgen길항 효과로 성욕 감퇴, 발기 부전 ,남성에서 여성 유방증(gynecomastia)등이 나타난다.
cytochrome P450와 결합하여 mixed function oxidase의 활성을 억제한다. 예를 들면 estradiol의 hydroxylation을 억제하여 혈중 농도가 증가됨으로써 남성의성기능 장애를 초래한다. 이러한 부작용은 cimetidine 이외의 다른 약물에서는 보고된 바 없다. 또한 cimetidine은 cytochrome P450을 억제함으로써 이를 다른 약물과 병용하여 투여할 시는 warfarin, phenytoin, phenobarbital, digitoxin 등의 약물 대사가 억제되어 이들 약물의 반감기가 연장됨으로써 부작용을 일으킬 위험이 있다.
임상 응용
십이지장 궤양과 위 궤양 : 기초 또는 dirks 분비 뿐만 아니라 음식등 각종 자극에 의한 분비도 억제함으로 궤양환자의 통증을 제거해 주고 제산제의 사용도 줄일 수 있다. 일반적으로 4~8주간 치료하면 소화성 궤양이 치료되나 10%에 있어서는 장기간의 치료를 요한다. 성공적으로 치유되었다 하더라도 1년내에 약 50%는 재발한다. 따라서 치유되어라도 유지량을 취침전에 복용하는 것이 좋다.
Zollinger-Ellison 증후군 : 취장의 비 β세포 종양에서 대량의 gastrin이 분비되어 심한 위산 분비항진이 나타나는 증후군이며 이는 생명에 위험을 주기도 한다.
위 식도 역류 질환 : 이 질환의 장기치료에 H₂수용체 길항제가 사용된다. 소화성 궤양치료시보다 대량을 사용해야하고 하루 두 번씩 투여하는 것이 바람직하다.
H₃수용체 효현제와 길항제
최근에 알려졌다.중추신경에 histamin성 신경 섬유 말단에 있는 전 시냅시스에 존재하여 histamine의 합성과 유리를 되먹이로 조절하는 수용체이고 G단백과 연결되어 있으며 H₃수용체의 흥분시 세포내로 Ca++의
유입이 감소된다. H₃수용체에 특이적인 길항작용을 나타내는 약물로서는 thioperamide와 clobenpropit 등이 연구되고 있다.
효현제로서는 (R)-α-methylhistamine이 H₃수용체에 선택성을 가지고 있으며 H₃수용체에 의한 각성을 억제하여 진정 작용을 나타낸다. 말초 심맥관계에서는 혈관 주위 교감신경 자극 전달을 억제하여 혈관 확장을 일으킨다.
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첫댓글 역시 히스(게시판지기)님!...전문 자료 잘 읽었습니다! 앞으로 약학/화학 공부도 많이 해야겠네요~
ㅋㅋ 사실 저도 훔쳐왓어요.ㅋㅋ 저도 공부하고싶지만, 영시간이 안나네요..ㅎㅎ 먹고 살려니 일해야죠..ㅠ
주로 약국에서 처방할 때, 종합감기약을 먹게 되는데, 이 감기약의 주요 성분은 콧물을 멈추게 하는 ‘항히스타민제’, 열을 내리게 하는 ‘해열제’, 통증을 덜어주는 ‘진통제’, 가래를 없애주는 ‘진해거담제’ 등 증상을 완화시키는 것들로 결국 우리 몸의 면역체계가 바이러스 감염에 의한 염증반응을 일정 기간에 걸쳐 이겨내는데 도움이 되는 것으로 알고 있습니다. 그런데, 콧물 약으로 쓰이는 ‘항히스타민’ 성분에 의해 나타나는 것으로, 현기증과 졸음 외에도 권태감, 나른함, 운동신경 둔화, 입안이 바싹바싹 마르는 증상, 주의력 산만 등 약간의 부작용이 있는 걸로 암미다만...
감기약에 많이 들어있어서 그런지 상당히 피곤하고 몸이 수분쭉빠지는 기분들죠...약간에 마황이든 감기약먹고 정말 죽을뻔했습니다..ㅎㅎㅎ 모든증상은 약성분이 ......복합적으로 강한거라...감기약은 정말 약국에서 그냥사먹는거보다는 병원가서 처방받는게 제일 현명한 생각이라고 드네요^^ 그리고 근육과는 상관?없다고 갠적으로 생각합니다.
음...그리고, 특히 진해거담제에 들어 있는 '코데인'은 일종의 마약류로 분류돼 있는데 장기간 복용하면 중독의 위험성이 있는 걸로 알고있습니다. 또, 비마약성 물질인 텍스트로메드로판도 지나치게 많이 복용하면 눈동자가 풀리고 사물이 흐릿하게 보이며 목이 마르고 음식물을 삼키기 힘든 증상이 있는 걸로 알고 있는데...의사들 대단하지만, 소수의 의사들 때문에 신뢰가 가지 않아서 썩 내키지 않네요! 특히 소염진통제는 어느 정도 수긍이 가능한데, 무턱대고 항생제를 처방하는 곳도 있어서...그리고 잘못된 처방으로 비싼 돈, 시간만 낭비하고, 끝내는 수술로 이어지는 등 의료사고가 해가 갈수록 많이 일어나는 추세라...상실의 시대??
또 전 날 타이거님께서 말씀하신게 생각나서...궁금해서...마황, 에페드린...감기약에서 마약 성분을 추출해 팔려다 걸려 구속된 기사를 본적이 있는 것 같네요... 비스테로이드성 소염진통제인 아스피린(Salicylic; 버드나무 추출물 중 살리실산; 아세트살린실산)은 주로 심장질환, 류머티스관절염 등에 사용되는 것으로 알고 있는데, 특히 효소작용을 방해해 발열과 통증, 염증의 원인이 되는 PG(프로스타글란딘)를 억제하는 효과가 있는 걸로 알고 있습니다. 그런데, 근육 성장에 억제된다는 내용들이 다소 있어서 뭘 믿고 먹어야 할 지...ECA스택 사용해 보면 아닌 것 같기도 하고(??)...잘못된 지식이면 충고해주시고 바로 잡아주세요~
비스테로이드성제품으로 분류되는 거군요..그리고 히스타딘 역시 처방으로 구할수잇다면, 그건 전문의약품으로 분류되는 제품이구요...성분이죠...
정말 완벽한 자료입니다
아투고님 감사합니다..^^
조사 능력이 두분다 아주 으뜸입니다
감사합니다..^^
하찮은몸님! 고맙습니다^^
히스님 이렇게 좋은 자료 올려주신거 다시 한번 감사드립니다. 시간을 두고 공부하듯이 읽어봐야겠어요 ~ ^^
앞으로 더 열심히 파헤치겠습니다.^^
정말 인정해요 ^^ 두분 다 킹왕짱
이제 yunjw9님과 박삥될것같아서 무섭습니다.ㅎㅎ
히스님과 샨님께서 1,2 박빙이겠죠! 전....박식한 회원님들 순위에 들기도 벅참!
그 겸손한말씀 엄청나게 칼처럼 꽂습니다.ㅎㅎ 더 열심히 하겠습니다
히스님 멋쪄부러~~ 아 너무 전문성 글이라 머리가 살짝 찌끈~ ㅋㅋㅋ
저도 먼말인지 몰라요.ㅋㅋㅋ 완전히 약사과 출신들만 아는정보죠..ㅎㅎ
완벽한 답변 좋아요
감사합니다..더 파헤쳐서 알려드리겠습니다.^^
감사합니다~ 요즘 공부하는 느낌이듭니다... 열심히 배울께요~