제2형 당뇨병에 대한 기존의 치료법은 식사 및 운동요법을 통하여 인슐린 저항성을 줄이고, 인슐린 요구량을 줄이고자 하는데에 주안점이 있다고 할 수 있다. 그와 같은 노력의 효과가 불충분할 경우 설폰요소제를 투여하여 인슐린 분비량을 증가시키는 것이 효과적이다. 설폰요소제는 췌장 베타세포의 표면에 있는 ATP-sensitive 포타슘 통로(K-ATP)를 차단하여, voltage-sensitive 칼슘통로를 개방함으로써 세포내 칼슘농도를 증가시키고 그에 따라 인슐린의 분비를 증가시키는 것이 그 작용기전이다. 바이구아나이드제제는 인슐린 분비에 영향을 미치지 않으면서, 해당작용(glycolysis)을 증가시키며 또한 포도당신합성을 억제함으로써 혈당을 강하시킨다.
설폰요소제 또는 경구혈당강하제 치료에 효과를 나타내지 못할 경우 인슐린 치료의 대상이 된다. 1993년도에 결과가 발표된 Diabetes Control and Complications Trial (DCCT)은 제1형 당뇨병 환자의 경우 철저한 혈당의 조절로 미세혈관 합병증의 위험을 유의하게 줄일 수 있음을 보여 주었다. 제2형 당뇨병의 경우, 제1형 당뇨병과 그 병태생리가 크게 다르기 때문에 제1형 당뇨병의 결과를 그대로 적용하기는 어렵지만, 대체적으로 혈당조절을 철저히 할 경우 제2형 당뇨병의 합병증도 에방 또는 지연될 것으로 믿어 왔다. 최근 영국에서 수행된 United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS)는 제2형 당뇨병 환자들을 대상으로 하여 철저한 혈당조절에 의하여 합병증을 예방 또는 지연시킬 수 있는가를 확인하고자 한 중요한 연구이다.
5,000명 이상의 환자를 대상으로 하였고, 10년 이상 진행되었는데, 집중치료군의 경우 인슐린, 설폰요소제 또는 바이구아나이드제제를 각각 단일치료제로 투여하였으며,평균 HbA1c는 7.0%였고, 고식적 치료군의 경우 평균 HbA1c가 7.9%로 양군간에 유의한 차이가 있었다. 집중치료군의 경우 중증 합병증 발생의 위험을 12% 감소하였고, 중증의 미세혈관합병증의 위험은 25% 감소하였다. 따라서 제1형 당뇨병의 경우와 마찬가지로 제2형 당뇨병 환자들에 있어서도 혈당을 철저하게 조절하도록 교육을 해야하며, 동시에 약물요법을 시행해야 하는 원칙이 적용되는 것이다. 본 연수강좌에서는 이러한 배경에서 최근 새로이 개발되어 소개되고 있는 경구용 당뇨병제제에 대한 지견을 정리해 보고자 한다.
▣ 인슐린 분비촉진제
(1) 새로운 설폰요소제
♣ 글리메피라이드(아마릴) : 새로운 설폰요소제로서, 기존의 설폰요소제와는 수용체의 결합부위가 달라(65 KDa) 설폰요소제에서 나타날 수 있는 심혈관계 부작용의 위험이 적고 또한 작용시간이 길어 하루 1회 투여로 효과를 볼 수 있는 약제이다. 제2형 당뇨병 환자에서 하루 1회 1, 4, 8 mg의 용량 투여시 각각 유의한 혈당강하 효과를 보이고 부작용도 적은 사실이 보고되어 있다. HbA1c를 기준으로 한 혈당강하 효과는 8 mg이 가장 강하며(<8%), 투여후 2-3주경에 효과가 가장 크게 나타나는 것으로 알려져 있다. 혈당뿐만 아니라 글리메피라이드는 저밀도지단백 콜레스테롤(Low density lipoprotein cholesterol, LDL-chol) 및 중성지방(triglyceride) 농도도 감소시킨다.
단위무게당의 효능을 비교할 경우 설폰요소제 가운데 가장 강력한 헐당강하 효과가 있다. K-ATP 통로와의 결합이 다른 설폰요소제에 비하여 적기 때문에, 글리벤클라미드나 글리피지드 등의 설폰요소제에 비하여 심혈관계 부작용이 적으며, 동물실험에서도 글리벤클라미드에 비하여, 저산소증하에서 관상동맥혈류량이 적게 감소하는 것으로 보고된 바 있다. 글리메피라이드의 혈중 반감기는 9-10 시간이며, 중요 대사산물은 간에서 만들어지고, 대사산물도 글리메피라이드의 1/3 정도의 활성을 나타낸다. 배설은 간과 신장 모두를 통하여 일어난다.
글리벤클라미드에 비하여 수용체와의 결합속도가 3배, 해리속도는 9배가 빠르기 때문에, 작용발현시간이 짧고 작용지속시간이 길다. 글리메피라이드는 인슐린 분비자극효과이외에 인슐린 감수성을 증가시키는 효과가 있다. 즉, 포도당수송체 GLUT-4의 전위(translocation)를 촉진함으로써 포도당수송을 증가시킨다. 그리고 글리코겐의 합성을 증가시키는 효과도 증명된 바 있다. 기타의 설폰요소제에 비하여 부작용의 빈도가 훨씬 적으며, 비슷한 혈당농도에서도 인슐린의 농도가 더 낮은 편이다. 최근 미국 식품의약청(FDA)의 인가를 받았고, 유럽에서는 이미 사용되고 있다.
(2) 메글리티나이드
벤조산 유도체로서, 글리벤클라미드의 비설폰요소부위와 동일하다. ATP-sensitive 칼륨통로와 결합하며, 인슐린의 분비를 촉진한다. 시험관내 시험에서, 영양소가 결핍된 상태(nutrient-deprived state)에서는 췌장소도로부터 인슐린 분비를 자극시키지 못한다. Repaglinide, KAD-1229, S3075, BTS 67,582, A4166, NN623 등이 현재 시험중이다.
♣ Repaglinide : 메글리티나이드제제 가운데 현재까지 가장 많이 연구된 것이며, 제3상 임상시험이 진행중인 상태이다. 중요한 특성으로 프로인슐린 합성을 억제하지 않으며, 중대한 부작용도 보고되지 않았다. Goldberg등은 제2상 임상시험에서 유의한 식후혈당 강하효과를 보인 점을 보고한 바 있다.
♣ KAD-1229 : Calcium (2s)-benzyl-3-(cis-hexahydro-2-isoindolinylcarbonyl) propionate dihydrate로서, 다른 메글리티나이드제제에 비하여 더 강력한 효능을 나타낸다. 간세포에 작용하여 fructose 1,6-bisphosphatase를 억제하고, 6-phosphofructo-1-kinase 반응과 tricarboxylic acid cycle 활성을 자극하는 등 췌장외효과도 증명되어 있다. 동물시험에서, 경구투여후 30분이내에 효과가 나타나고, 1시간에 최고효과를 보이며, 2시간후 효과가 소실되는 등 작용발현시간과 작용지속시간이 짧다.
▣ 알파글루코시다제 억제제
알파글루코시다제는 소장점막의 brush border 효소로서 이당류를 단당류로 분해하는 기능을 갖는데, 알파글루코시다제 억제제를 복용할 경우 이러한 효소가 억제되어 식후 혈당의 상승이 완만해지는 장점이 있다. 혈중으로 흡수되는 것은 극히 일부분이며, 따라서 주로 위장증상이 부작용으로 나타난다. 단일요법시 저혈당이 나타나지 않으며, 혈청 지질농도에도 영향이 없으나. 인슐린, 설폰요소제, 바이구아나이드제제 또는 thiazolidinediones와 합께 복용할 경우 저혈당이 나타날 수 있다. 일반적으로 HbA1c는 0.5-1% 정도 감소시키며, 탄수화물의 흡수장애를 일으키지는 않는다. 우리나라를 포함하여 탄수화물을 많이 섭취하는 동양인에서 효과를 기대할 수 있을 것으로 예상된다. 현재 acarbose가 많이 사용되고 있고, 그밖에도 voglibose, miglitol 등이 개발되어 있다.
(1) 보글리보스(베이슨, AO-128)
제2형 당뇨병 환자에서 혈당강하효과가 증명된 바 있고, 정상인에서도 혈청 중성지방과 아포지단백 A-1 (apolipoprotein A-1)을 감소시킨다. 탄수화물 흡수지연뿐만 아니라, 인슐린 감수성을 향상시키는 효과도 보고된 바 있다. 또한 소장으로부터 glucagon-like peptide 1 (GLP-1)의 분비를 자극시키는 효과가 증명되었는데, 따라서 보글리보스에 의한 혈당강하는 소장의 brush border 효소의 억제외에도 이와같은 인슐린 분비촉진 호르몬의 증가를 통한 간접적인 기전도 작용할 것으로 생각된다. 정상인에게 투여시 부작용이 심하지 않은 것으로 보고되었다.
(2) Miglitol
최근 임상에 소개된 약제로서, 저혈당을 일으키지 않으며, 위장관에 국소적으로만 작용한다. Acarbose와 달리 혈액내로 흡수되지만, 소장이외의 알파글루코시다제에는 영향이 별로 없는 것으로 알려져 있다. 글리코겐분해(glycogenolysis)를 억제하지만, 제2형 당뇨병 환자에서 간의 포도당 생산률에는 영향을 나타내지 않으며, 정상인을 대상으로 한 연구결과 경구당부하시험 동안의 포도당 및 인슐린의 반응에도 유의한 차이를 나타내지 않은 것으로 보고되었다. 설폰요소제에 반응이 없는 제2형 당뇨병 환자들에 투여시 식후혈당 및 HbA1c가 감소하며, HbA1c의 감소정도는 글리벤클라미드와 비슷한 정도이다. 미글리톨을 1년간 투여하여 24시간 소변 알부민배설률이 유의하게 감소한 보고가 있으며, 또한 소장의 포도당대사를 증가시키는 효과가 알려져 있다. Acarbose와 유사한 위장관 증상이 부작용으로 나타날 수 있으며, 사용중 체중의 증가는 나타나지 않은 것으로 알려져 있다.
(3) Emiglitate
Acarbose와 구조가 다르며, deoxynojirimycin derivative이다. 포도당 자극에 의한 인슐린의 분비반응을 억제하는 효과가 보고된 바 있는데, 이는 췌장 베타세포의 리소솜내의 알파글루코시다제에 대한 직접작용의 결과로 알려져 있다. 포도당 자극이외에 아미노산(류신, leucine) 및 alpha-ketoisocaproic acid에 의한 인슐린 분비반응도 억제된다.
▣ 인슐린 작용 증진제 (Insulin sensitizers)
인슐린 저항성은 제2형 당뇨병의 주된 원인 가운데 하나로서, 인슐린 저항성을 개선시킬 경우 제2형 당뇨병 환자의 혈당이 개선되고, 심지어 예방이 가능하다는 보고도 있다. 이 가운데 metformin은 제2형 당뇨병 환자들에서 인슐린 작용을 개선시키며, 설폰요소제도 췌장외효과가 있다고 알려져 있지만 thiazolidinedione 제제가 가장 주목받고 있다. Thiazolidinedione제제는 ciglitazone, pioglitazone, englitazone, troglitazone 및 darquitazone 등의 약제를 총칭하며, 이 중 troglitazone은 일본에서 개발되어 이미 FDA의 승인을 받은 상태이다.
또한 최근 rosiglitazone이 개발되어 FDA의 승인을 신청한 상태이다. Thiazolidinedione제제는 Zucker rat, ob/ob mouse 등 인슐린 저항성 실험동물모델 및 제2형 당뇨병 환자에서 뚜렷한 혈당강하효과를 보이며, 그 작용기전은 인슐린의 표적장기인 근육, 간 및 지방조직에서 인슐린 작용을 증가시키는데 있다. Thiazolidinedione제제 가운데 임상적으로 사용 가능한 것으로는 troglitazone이 있는데, troglitazone은 NIDDM환자 및 실험동물모델을 대상으로 한 연구에서 단독 및 병합요법시 유의하게 혈당을 감소시키고 또한 인슐린 저항성을 개선시키며, 혈중 지질농도와 혈압을 정상화시키는 사실이 증명되어 있다.
(1) Thiazolidinediones
이 범주의 인슐린 작용증진제의 작용기전은 기존의 약제와 판이하게 다르다. 즉, thiazolidinedione 제제의 수용체는 세포핵내에 위치하는 peroxisome proliferator- activated receptor-gamma (PPARγ)이며, thiazolidinedione제제와 이 수용체가 결합한 후 그 결합체는 전사인자(transcription factor)로 작용하여, 인슐린에 반응하는 여러 종류의 단백질을 합성하도록 자극하여 그 결과 인슐린 작용이 증진되는 것이다. 여러 종류의 약제가 있으나 구조적으로는 서로 비슷하며, 저혈당을 유발하지 않고 인슐린 분비를 유의하게 증가시키지 않는다.
♣ 트로글리타존(CS-045) : 트로글리타존은 경구용 인슐린 작용 증진제로서, 제2형 당뇨병 및 비만증 환자에서 고혈당, 고인슐린혈증, 고중성지방혈증, 유리지방산 및 혈압을 감소시키는 효과가 증명된 바 있다. 이러한 효과는 많은 실험동물 모델 및 시험관내시험에서도 증명되었다. 제2형 당뇨병 환자들에 투여시 공복혈당농도를 투여후 2주이내에 감소시키고, HbA1c 농도는 사용후 8주이내에 감소시키는 것으로 보고된 바 있다. 인슐린 분비능의 결함이 있는 환자일수록 트로글리타존에 반응하지 않게 된다. 그리고 고밀도지단백콜레스테롤(high density lipoprotein cholesterol, HDL-chol)의 상승, 중성지방의 감소 및 LDL-chol의 상승 등도 보고되었다. 그리고 제2형 당뇨병 환자뿐만 아니라 내당능장애(impaired glucose tolerance, IGT)에서도 트로글리타존 투여후 경구당부하시 포도당 반응도 유의하게 감소하는 것으로 보고된 바 있다.
포도당 클램프기법을 이용하여 인슐린 감수성을 측정한 연구에 의하면 인슐린 저항성의 유의한 개선을 볼 수 있다. Metformin과 함께 투여할 경우 additive effect를 볼 수 있다. 이 경우 metformin은 일차적으로 간의 포도당 생산을 억제하며, 트로글리타존은 말초조직에서의 포도당 섭취를 증가시키는 작용을 나타내는 것으로 알려져 있다. 인슐린 저항성이 있는 상태 가운데 하나인 다낭성난소증후군(polycystic ovary syndrome, PCOS)은 불임, 무배란, 조모증, 고안드로겐혈증, 고인슐린혈증, 고혈압, 당불내성 등을 나타내는데, 이러한 PCOS 환자들을 대상으로 트로글리타존을 투여한 결과 인슐린 농도가 감소하고 인슐린 감수성이 증가하였으며, 고안그로겐혈증과 불임 등도 개선된 보고가 있다. 트로글리타존의 정확한 작용기전은 아직 밝혀져 있지 않다. 인슐린매개성 포도당 섭취의 증가와 간의 포도당 생산억제가 주된 효과이며, 시험관내 시험에서는 지방세포의 분화를 촉진하는 효과도 있다.
트로글리타존의 수용체로 알려진 PPARγ는 핵내에 위치하며, 지방세포에 가장 많이 분포한다. 그러나 지방세포에 주로 분포하는 PPARγ의 활성화에 의하여 골격근으로 포도당 섭취가 증가하는 기전에 대하여는 아직 확실히 밝혀wu 있지 않다. 트로글리타존 사용에 따른 부작용으로는 적혈구수의 감소, 혈장 단백질 농도의 감소, 혈액량의 증가 및 심비대 등이 알려져 있고, 동물시험에서, 당뇨병 백서의 허혈후 기능장애를 개선시키는 것으로 보고된 바 있다. FDA 공인후 간독성이 보고되었으며, 간부전으로 사망한 증례도 보고된 바 있다. 이러한 간독성은 특이체질성 반응(idiosyncratic reaction)으로 보이며, 따라서 약물처방시에는 반드시 간기능검사를 첫 6개월간은 1 개월마다 시행하고, 그후 6개월 동안은 매 2개월마다 시행하여 투여전보다 3배 이상 증가시에는 투여를 중단해야 한다.
♣ BRL 49653 (rosiglitazone) : (±)-5-([4-[2-methyl-2(pyridylamino)ethoxy]methyl)-2,4-thiazolidinedione으로서 새로이 개발된 약제이다. 시험관내 시험에서 PPARγ에 대한 친화도가 높은 것으로 밝혀졌고, 간기능에는 영향이 없으며, 지방세포에서 지단백리파제(lipoprotein lipase)의 발현을 유도하는 것으로 알려졌다. 원숭이와 사람에서 인슐린 감수성을 증가시키는 효과가 알려졌고, 또한 혈당 및 중성지방 농도를 감소시킨다. 그리고 혈청 유리지방산 및 인슐린 농도도 감소시키는 것으로 알려져 있다. 비만한 생쥐에 14일간 투여한 결과 지방세포의 인슐린 수용체 농도가 2배 증가하였는데, 인슐린 수용체에 대한 친화도에는 변화가 없었다. 포도당 수송체 GLUT-4의 양이 2.5배 증가하고, 특히 세포막에 존재하는 GLUT-4의 양이 2.6배 증가하는 것으로 보고된 바 있다.
(2) 활성 원소
과거에는 대체의학에서 관심이 있는 분야이었으나, 최근에는 많은 과학적 검토가 이루어져 인슐린 작용에 있어서의 그 역할이 새로이 구명되고 있다. 제1형 및 제2형 당뇨병 모두에서 사용 가능하다.
♣ Vanadate : 이미 19세기 말 프랑스의 Lyonette등에 의하여 당뇨병 및 죽상경화증 등의 상태에 사용할 수 있다고 소개된 바 있으나, 1970년대 이후 시험관내에서 인슐린 작용을 증강시키고, 당뇨병의 동물모델에서 vanadate가 혈당을 감소시킬 수 있다는 연구가 많이 보고되었다. 바나듐(vanadium)은 제5족의 전이원소(transition element)로서 자연계에 널리 분포하며 여러 가지의 산화상태로 존재한다. Vanadate(+5가 상태)와 vanadyl(+4가 상태) 형태의 바나듐은 모두 탄수화물 및 지방에 대한 인슐린 작용과 흡사한 효과를 나타낸다. 즉, 육탄당(hexose)의 수송, 포도당 수송체의 발현, 글리코겐 합성 및 포도당 산화를 자극하는 효과를 갖는다.
그리고 지방대사에 있어서는, 지방합성(lipogenesis)을 증가시키고 지방분해(lipolysis)를 억제하는 효과가 있다. 또한 심근세포의 포타슘 섭취와 DNA 합성을 증가시키는 효과가 알려져 있다. 바나듐염의 작용기전은 정확히 알려져 있지 않다. 인산효소(phosphatase)에 대한 억제효과, 인슐린 결합능의 증가 등이 알려진 일부의 기전이다. 그러나 인슐린수용체와 무관한 기전으로 혈당을 강하시키는 효과도 알려져 있는데, streptozotocin 당뇨병 모델 백서에게 vanadate를 투여할 경우 식욕이 감소하는 것을 그 예로 들 수 있다.
이러한 식욕강하 효과는 시강하부의 neuropeptide Y (NPY)와는 관련이 없는데, 당뇨병 상태에서는 시상하부의 NPY가 매우 증가하며, 인슐린 투여에 의하여 감소하지만, vanadate 투여에 의하여는 감소하지 않는 것이 그 증거이다. Vanadate는 여러 종류의 당뇨병 모델 뿐만 아니라 비당뇨병성 인슐린 저항성 동물모델에서도 그 효과를 나타내는 것으로 보고된 바 있다. 그리고 vanadate와 마그네슘, 알파차단제, 유리지방산 산화억제제간에는 서로 상승작용(synergistic effect)이 증명되었다. 부작용으로는 생식능력의 저하, 태아에 대한 영향, 혈액학적 이상 등이 알려져 있다.
♣ Molybdenum : 시험관내에서 인슐린과 유사한 작용이 증명되었고, 주된 표적장기는 간이다. 실험동물모델에서 경구투여시 인슐린 및 혈당농도가 감소하며, 당내성이 개선된다. Vanadate와 마찬가지로 인슐린수용체의 탈인산화를 억제한다. 간에서는, 글루코카이네이즈(glucokinase)와 pyruvate kinase의 발현을 증가시키고, 글리코겐의 저장량을 증가시키며, 당뇨병 상태에서 저하된 acetyl-CoA carboxylase와 fatty acid synthase의 활성을 증가시킨다.
♣ Tungstate : Barbera 등은 streptozotocin 유발 당뇨병 백서에 tungstate 를 15일간 투여하여 혈당을 정상화시키고, 또한 췌장 베타세포의 인슐린 분비 및 프로인슐린 mRNA를 정상화시킨 보고를 한 바 있다. 간의 포도당 생산에 대한 억제효과도 증명되었다. 그리고 글리코겐 합성효소(glycogen synthase)의 활성을 증가시키고, 간의 글루코카이네이즈, 글리코겐 인산화효소(glycogen phosphorylase), phosphoenolpyruvate carboxykinase (PEPCK)의 mRNA를 증가시키는 효과가 보고되었다.
♣ Chromium picolinate : Anderson 등은 제2형 당뇨병 환자들에게 chromium picolinate를 투여하여 공복혈당 및 HbA1c의 농도를 감소시킨 보고를 하였으며, 투여 4개월 이내에 혈청 콜레스테롤 농도도 감소하였다. 정확한 작용기전은 아직 알려지지 않았으나, 식이내 섭취량이 부족할 경우 제2형 당뇨병과 심혈관질환의 위험이 증가하는 사실이 알려져 있다. 그리고 크롬을 추가섭취할 경우 혈당이 감소하고 인슐린 투여의 필요성을 줄일 수 있다. 그러나 이러한 결과는 항상 확인되는 것은 아니며, 제2형 당뇨병 환자들에서 중성지방은 감소시키지만 포도당 대사나 LDL-chol 농도에는 크롬의 영향이 거의 없는 연구결과도 보고되었다.
♣ 아연(Zinc) : 유전적으로 당뇨병의 위험이 있는 실험동물에서 아연 결핍은 당뇨병의 발병 위험을 유의하게 증가시킨다. 또한 유병기간이 길지 않은 제1형 당뇨병 환자의 혈청 아연 농도는 낮은 것으로 보고되고 있으며, 제2형 당뇨병 환자에서도 아연 결핍이 보고된 바 있다. 아연은 췌장 베타세포에서 산소유리기(oxygen free radical)의 발생을 감소시키고, 또한 인슐린 감수성을 증가시킬 수 있는 것으로 보고된 바 있다.
♣ Selenium : Selenium salt (Na2SeO4)를 음용수에 첨가하여 streptozotocin 유발 당뇨병 백서에 투여할 경우 혈당 및 당뇨(glycosuria)가 감소하며, 비슷한 결과가 swiss albino 생쥐에서도 보고된 바 있다.
♣ 마그네슘 : 제2형 당뇨병 환자의 일부에서 혈청 마그네슘 농도가 낮은 것으로 보고된 바 있으나, 당뇨병 환자에게 마그네슘을 3개월간 투여할 경우 혈청 마그네슘 농도는 정상화되지만 HbA1c 농도는 정상화되지 않는다. 그러나 제2형 당뇨병 동물모델인 Zucker diabetic fatty rat에서는 마그네슘 투여후 혈당농도가 감소하고 인슐린 감수성이 개선되는 것으로 보고되었다. 또한 당뇨병 발병 이전 시기에 마그네슘을 추가로 공급할 경우 당뇨병의 발생을 예방할 수 있다는 결과도 보고된 바 있다. 그리고 제2형 당뇨병 환자의 고지혈증 치료에 마그네슘의 추가투여가 유용하다는 보고도 있다.
▣ 지질대사 개선제
당뇨병 환자에서 나타나는 혈청 지질의 이상은 VLDL-TG와 유리지방산 (nonesterified fatty acid, NEFA)의 증가 및 HDL-cholesterol의 감소이다. 이러한 지질대사의 이상은 Randle cylce에 의하여 인슐린 저항성 및 고혈당의 발생에 중요한 역할을 할 것으로 생각된다. 그러므로 지질강하제를 사용함으로써 혈당조절에 좋은 영향을 줄 수 있을 것으로 예상된다.
(1) 지방분해 억제제
지방분해 억제제는 중성지방의 분해를 억제하여 그 결과 유리지방산의 농도를 감소시킨다.
♣ 니코틴산 : 유리지방산 농도를 감소시킴으로써 포도당의 생산, 이용률 및 소실율 등에 영향을 나타낸다. 투여초기에는 유리지방산이 감소하지만, 장기 투여시 유리지방산이 반등하며 혈당이 상승하는 경우가 나타날 수 있어 현재는 거의 사용되지 않고 있다.
♣ 아시피목스 : 니코틴산 유도체로서, 제2형 당뇨병 환자들에서 내당능이 개선되며, 지질강하 효과와 별개로 포도당 이용률을 증가시키는 효과도 보고된 바 있다. 세포내 cAMP 농도를 억제하고, 그 결과 cAMP-dependent protein tyrosine kinase의 활성을 억제하는 기전을 통하여 효과를 나타내며, 지방세포에서는 그 결과 hormone-sensitive lipase와 중성지방의 결합이 감소하게 된다. 제2형 당뇨병 환자들에서는 혈청 유리지방산 농도의 감소에 의한 인슐린 저항성의 개선효과를 기대할 수 있다.
(2) 지방산산화 억제제
당뇨병 환자에서는 지방산 산화가 증가하며, 그 결과 포도당 이용률의 감소 및 포도당신합성의 증가가 심화되는데, 따라서 지방산 산화를 억제할 경우 포도당신합성의 감소 및 당대사의 개선이 예상된다. 대표적인 약물로 간의 미토콘드리아 안으로 장쇄 fatty acyl-CoA의 이동을 촉진하는 carnitine palmitoyl transferase I (CPT-1) 효소 억제제인 oxirane carboxylate (Etomoxir)와 methylpalmoxirate가 있는데, Etomoxir를 제2형 당뇨병 환자에 투여할 경우 간의 당생성률을 감소시켜 혈당을 떨어뜨린다. Etomoxir는 또한 pyruvate dehydrogenase 의 활성을 억제하여 인슐린 분비반응을 개선시키는 효과도 있다. 그리고 중성지방을 감소시키며 부작용도 적은 것으로 보고되었다. Methylpalmoxirate는 etomoxir보다 강력한 효과를 나타내지만 심근의 대사에 장애를 초래한다.
▣ 경구인슐린
동물실험 및 시험관내시험에서 위장관내에서의 파괴를 막고, 흡수를 증가시키는 delivery system과 함께 투여할 경우 인슐린의 경구투여가 가능하다는 것이 밝혀졌다. 고분자캡슐. 흡수촉진물질, protease inhibitor, microemulasion, isobutylcyanoacrylate nanocapsule과 리포솜 등 여러 방법이 시도되어 hepatic insulinization이 가능함을 보였으나, 흡수가 일정하지 않은 점이 아직 해결되지 않은 상태이다. 가장 많이 연구된 것이 리포솜을 이용한 방법인데, 리포솜은 phospholipid bilayer로 이루어져 있고, 인슐린의 경구흡수를 증가시며, 또한 specific ligand를 lipid bilayer에 부착시켜 간에 특이적으로 인슐린을 보낼 수 있는 장점이 있다.
그러나 비용이 비싸고, iv dose에 비하여 50-100배의 대량의 인슐린이 필요한 단점이 있다. 경구인슐린을 사용한 임상연구는 많지 않은데, Cho등은 인슐린을 water-in-oil microemulsion으로 aprotinin과 함께 제1형 당뇨병 환자들에게 투여하여. 혈당이 감소하고, 인슐린은 30-120분 후 최고치에 도달하는 결과를 보고하였다. 비록 장점이 많고, 유망한 방법이지만 아직은 해결해야할 문제들이 많은 방법이라고 할 수 있다. 인슐린은 또한 buccal route로 투여하는 방법이 있다.
▣ 당뇨병의 합병증 예방약물
(1) Aminoguanidine
고혈당 상태의 결과 체내 단백질 및 핵산 등의 당화가 일어나며, 그 결과 advanced glycation end products (AGE)가 축적된다. Aminoguanidine은 이러한 과정, 즉 AGE의 생성을 억제하는 약물이며, early glycation product의 reactive carbonyl group과 결합하여 nonreactive compound를 형성함으로써 crosslink의 생성을 억제하게 된다. 실제적으로 AGE의 형성을 억제하는 것이 확인되었고, 동물실험에서 망막증을 예방하고 뇨단백을 감소시키는 등 당뇨병의 합병증을 감소시키는 보고가 있다.
(2) 항산화제
세포내 폴리올 경로가 항진되면 체내 항산화반응에 있어 중요한 역할을 하는 NADPH, glutathione 등의 소모가 많아지며, 그밖의 원인도 작용하여 당뇨병 상태에서 체내 항산화기능이 저하되어 있다고 알려져 있다. 이에 따라 비타민 E, 비타민 C, glutathione, selenium 등 여러 항산화제에 대한 동물실험 및 임상연구가 진행 중이다.
▣ 병 합 요 법
제2형 당뇨병의 치료에 사용 가능한 모든 방법을 여러 가지 방법으로 조합하여 치료에 응용하는 것을 의미하며, 가장 중요한 것은 식사요법, 체중조절, 운동 등이다. 또한 당뇨교육자들의 협조와 자가혈당측정 등의 관리방법도 매우 중요하다. 현재 사용가능한 모든 약제는 단일요법으로 사용할 수 있으나. 설폰요소제와 마찬가지로 일차 및 이차실패가 나타날 수 있으며, 이 경우 다른 약제의 추가사용이 권장된다. 작용기전이 서로 다른 약제를 동시에 투여할 경우 상승작용을 기대할 수 있다.
▣ 결 론
역학적 연구에 의하면 1994년에 비하여 2010년의 경우 전세계적으로 당뇨병 환자의 수가 2배 이상으로 증가할 것으로 예상되어 약 2억4천만명이 이를 것으로 추정된다. 이 환자들 가운데 상당수에서 합병증이 발생할 것이므로, 이와 같이 어마어마하게 많은 수의 환자들에서 효과적으로 혈당을 조절할 수 있는 방법의 개발이 시급히 요구된다. 본 연수강좌에서 정리해 본 여러 약제가 아직은 개발 초기라고 할 수 있으나, 당뇨병 환자들에 대한 관리방법이 장래에는 많이 달라질 것으로 예상된다.
그러나 새로운 치료법도, 부작용이 최소한으로 유지되며 동시에 환자의 생활의 질이 유지되는 가운데 효과적으로 혈당조절을 이룰 수 있어야 한다는 원칙하에서 개발되어야 하는 점은 현재의 치료법과 다르지 않다. 당뇨병 환자를 교육하고 진료하는 책임을 가진 의사로서 이러한 새로운 약물에 대한 정확한 지식의 습득에 게을리 하지 않아야 할 뿐만 아니라 새로운 약물을 식사요법, 운동 및 교육과 조화롭게 사용해야 효과적인 치료가 이루어진다는 사실을 항상 명심해야 할 것이다.
2. 이문규 : 새로운 혈당강하제-트로글리타존. 서울대학교병원 당뇨병 연수강좌, p 71-76, 19960
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8. Goldberg RB, Einhorn D, Lucas CP et al : A randomized placebo-controlled trial of repaglinide in the treatment of type 2 diabetes. Diabetes Care 21:1897-1903, 1998 <출처 : 이상의 내용은 인터넷(http://medicine.snu.ac.kr/endocrinology/education/postgraduate99-2.htm)에 게재된 이문규(성균관의대 삼성서울병원 내분비대사내과)님의 글로, 당올다 가족들의 이해를 돕기 위해 샬롬(^_^)이 일부 편집하여 올렸음>