다제내성 세균의 시대에 세균성 감염질환에 대한 항생제 치료의 최근 발전들
성균관대학교 의과대학 삼성서울병원 감염내과 / 강 철 인
서 론
간, 신장 등의 고형장기 이식 후 발생하는 감염증에 대해서 생각할 때 바이러스 감염, 진균 감염 같은 기회 감염증을 흔히 떠올리지만 실제로 가장 흔하게 발생하는 감염증은 세균 감염이다. 특히 이식 수술 후 1개월 이내에는 수술 합병증과 관련된 세균 감염, 이식 전 기저 질환과 관련된 세균 감염이 매우 흔하게 발생한다. 간이식 환자의 경우 이식 전 간기능 부전으로 장내 세균 감염에 취약한 상태이고 이식 후 담도염 발생 위험이 높아서 다제내성 그람음성균에 의한 감염이 잘 발생할 수 있다. 수술 후 창상감염의 중요한 원인균으로서 메티실린 내성황색포도알균(Methicillin-resistant Staphylococcus aureus, MRSA)이 있으며 MRSA에 의한 폐렴도 흔하게 발생할 수 있다.
과거에는 비교적 쉽게 치료될 수 있었던 세균성 감염질환이었으나 최근에는 다제내성 균주의 출현으로 인해 적절한 항생제 치료가 점점 더 어려워지고 있다. 항생제는 임상 의사들이 가장 많이 처방하는 약 중 한 가지이며 항생제를 처방할 때에도 항생제 내성균 감염에 대한 지식이 필수적인 시대가 되었다. 그람양성균 중 임상적으로 중요한 세균인 황색포도알균에서 메티실린 내성균주인 MRSA의 빈도가 점점 증가하고 있고, vancomycin에도 내성을 보이는 균주인 vancomycin-resistant enterococci(VRE)가 출현하고 있다. 그람음성균 중 가장 흔하게 감염을 유발하는 대장균(Escherichia coli)과 폐렴간균(Klebsiella pneumoniae )에서 extended-spectrum β-lactamase (ESBL)을 생성하는 균주가 증가하고 있고, 최근에는 carbapenem에도 내성을 보이는 carbapenemresistant Enterobacteriaceae도 출현하였다. Carbapenem 내성 녹농균(Pseudomonas aeruginosa)과 아시네토박터균(Acinetobacter)에 의한 감염증 또한 중환자실을 중심으로 꾸준하게 발생하고 있다. 그 외에도 광범위 항생제 사용의 증가로 인해 난치성 Clostridium difficile 장염의 발생이 증가하고 있는 실정이다. 본 논문에서는 고형장기 이식 환자에서 최근 임상적으로 문제가 되고 있는 다제내성 세균 감염에 대한 적절한 항생제 치료에 대하여 간략히 기술하고자 한다.
다제내성 세균 감염의 항생제 치료
1) 메티실린 내성 황색포도알균(Methicillin-resistant Staphylococcus aureus , MRSA)
MRSA 감염증에 사용할 수 있는 항생제들을 Table 1에 기술하였다. MRSA에 의한 중증 감염증에서 가장 효과적으로 사용할 수 있는 항생제는 vancomycin이며 가장 우선적으로 추천되는 항생제이다. 항생제의 약동학적, 약력학적인 지표 중 치료 효과에 관련성이 있는 지표로서time > minimum inhibitory concentration (MIC), peak/MIC, area under curve (AUC)/MIC가 있다. Vancomycin에서는 이 중 AUC/MIC가 가장 중요한 지표인 것으로 알려져 있고 AUC/MIC를 최소 400 이상으로 유지해야 가장 좋은 치료 효과를 기대할 수 있다. AUC/MIC를 높게 유지하기 위해서는 혈중 약물 농도 중 trough level를 높게 유지하는 것이 중요하며 원인균의 MIC가 상승하면 AUC 또한 상승되어야 한다. 과거에는 MRSA 균주들의 대부분이 ‘MIC <1 μg/mL’로 낮아서 AUC/MIC가 400 이하로 감소하는 경우가 적었으나, 최근에 분리되는 MRSA 균주들의 MIC는 1 또는 2 μg/mL로 증가되어 있는 경우가 많아서 AUC/MIC를 400 이상으로 유지하기가 어려운 경우가 흔하며 이로 인한 vancomycin 치료 실패의 위험성이 증가하고 있다. 국내 한 대학병원에서 분리된 MRSA 균주 중 10% 미만에서 ‘MIC <1 μg/mL’이었고 vancomycin에 대한 MIC 증가가 심각한 문제임이 확인된 바 있다. Vancomycin에 대한 MIC의 증가가 사망률의 증가와 관련이 있음이 최근 한 meta-analysis 연구에서 보고되었다. ‘Vancomycin MIC ≥1.5 μg/mL’군의 ‘Vancomycin MIC <1.5 μg/mL’군에 대한 사망의 odds ratio가 1.64로 유의하게 상승되었다. Vancomycin MIC의 증가와 치료 실패와의 관련성 또한 확인되었으며 ‘Vancomycin MIC ≥1.5 μg/mL’군의 ‘Vancomycin MIC <1.5 μg/mL’군에 대한 치료 실패의 odds ratio가 2.69로 유의하게 상승되었다. 따라서 최근에는 MRSA에 대한 중증 감염의 경우 vancomycin의 trough level을 ‘15∼20 μg/mL’로 높게 유지할 것을 권고하고 있다. 중증 감염의 예로서 균혈증을 동반한 경우, 감염성 심내막염, 골수염, 뇌수막염, 폐렴, 중증 피부 및 연조직 감염을 들 수 있다. Vancomycin trough level를 높이기 위해서 투여 용량을 증가시켜야 하는데, 그 결과 필연적으로 vancomycin에 의한 신독성이 증가하고 있다. Vancomycin을 투여하는 경우 therapeutic drug monitoring(TMD)을 철저히 해서 용량을 조절하는 것이 필요하며, 신독성 발생에 주의를 기울여야 한다. 신독성 발생에 대한 걱정으로 vancomycin 대신 teicoplanin을 투여하는 경우가 있는데, 국내 대부분의 병원에서는 teicoplanin에 대한 TDM이 시행되지 않으므로 적절한 용량을 결정하기 어려워서 중증 감염증에서 teicoplanin을 사용할 경우 주의를 요한다.
최근 MRSA 감염증의 치료제로서 새롭게 개발되어 사용 가능한 항생제는 linezolid이다. 고가의 약제이며 1차 치료제로 국내 건강보험 적용이 되지 않아 사용에 제한이 있으나, vancomycin, teicoplanin에 치료 실패한 경우 또는 부작용이 발생한 경우 사용 가능한 항생제이다. 특히 MRSA 폐렴에 대해서 vancomycin보다 우월한 치료 효과를 보고한 연구들이 있어 vancomycin 신독성 등의 부작용을 고려한다면 MRSA 폐렴에서 적극적으로 linezolid의 사용을 고려해볼 수 있겠다. 하지만 2주 이상 장기간 투여하는 경우 호중구감소증, 혈소판감소증 등의 혈액학적 부작용이 흔하며 말초신경염 등의 신경학적인 부작용이 발생할 수 있다.
2) 반코마이신 내성 장알균(Vancomycin-resistant enterococcus, VRE)
장알균은 장내 상재균으로서 병독력(virulence)이 낮아서 침습성 감염증을 유발하는 경우가 드물지만 복강 수술 후 환자, 면역억제환자 등에서는 복강 내 감염, 요로감염 등을 유발할 수 있다. 또한 감염성 심내막염의 중요한 원인균이다. 최근 vancomycin에 내성을 보이는 VRE가 증가추세로서 병원 감염에서 큰 문제를 일으키고 있다. 특히 간이식을 받은 환자에서 VRE에 의한 담도 감염, 복강 내 감염이 발생하는 경우가 흔하다. 치료 항생제로서 linezolid가 대표적이며, 다른 그람음성균, 혐기균과 혼합 감염인 경우 tigecycline의 사용이 추천된다.
3) 다제내성 Enterobacteriaceae
대장균, 폐렴간균 등 Enterobacteriaceae에서 광범위cephalosporin에 내성을 나타내는 가장 중요한 기전은 ESBL 생성이며 ESBL 생성균인 경우 cephalosporin으로 치료할 수 없다. Imipenem, meropenem, doripenem, ertapenem 같은 carbapenem이 가장 효과적인 치료 항생제이며 이 중 ertapenem은 반감기가 길어서 1일 1회 투여할 수 있다는 장점이 있다. 하지만 ertapenem은 다른 carbapenem 계열 항생제와 달리 녹농균와 아시네토박터균에 항균력이 없다. Carbapenem에 내성이 발생하는 경우 안전하고 효과적으로 치료할 수 있는 항생제가 실제적으로 없는 상황이므로 carbapenem 내성균 발생을 억제하는 것이 필요하며 carbapenem의 오남용을 막는 것이 매우 중요하다. ESBL 생성균에 의한 감염에서도 carbapenem 외 감수성 있는 다른 항생제를 사용해볼 수 있는데, 이 중 가장 중요한 것이 piperacillin/tazobactam과 amikacin이다. 국내 ESBL 생성균의 piperacillin/tazobactam에 대한 감수성은 약 70% 가량이며 amikacin에 대한 감수성은 90% 이상으로 보고된다. 감수성 있는 piperacillin/tazobactam의 ESBL 생성균에
대한 치료 효과는 우수한 것으로 알려져 있다. 높은 내성률로 인해 경험적인 사용은 어렵지만 ciprofloxacin에 감수성이 확인된 경우 ciprofloxacin 또는 levofloxacin을 사용할 수 있다.
최근 carbapenem-resistant Enterobacteriaceae (CRE)가 출현하여 증가추세이며 이는 전 세계적인 문제가 되고 있다. 이 균주에 대해서 colistin과 tigecycline이 사용 가능한 약제이다. Colistin은 40여 년 전 개발되었으나 부작용으로 인하여 시장에서 퇴출된 약으로서 최근 다제내성 그람음성균 감염이 증가하면서 다시 생산을 시작한 약제이다. Carbapenem을 포함한 모든 항생제에 내성을 보이는 경우 사용을 고려할 수 있는 항생제이다. 신독성과 신경독성이 문제가 되므로 혈청 크레아티닌의 모니터링이 필요하다. 최근에 개발된 약제로서 사용을 고려해볼 수 있는 항생제는 tigecycline이다. Tigecycline은 간에서 대사되어 담도를 통해 배설되기 때문에 혈중 농도의 100배 이상의 약물 농도가 담즙액에서 검출되며 대장 상피세포에서도 높은 농도를 유지한다. 따라서 복강내 감염에서 사용 가능한 항생제로 승인 받았다. 그람양성균, 그람음성균, 혐기균에 대해 항균력이 있는 광범위항생제이며 병원 내 감염에서 문제가 되고 있는 MRSA, VRE, ESBL 생성 균주에도 항균력이 있어 tigecycline은 단일 요법 만으로도 여러 가지 내성 균주들을 치료할 수
있다. 하지만 tigecycline은 녹농균, Proteus균에 항균력이 부족하므로 이들 균주 감염에 대해서 사용해서는 안되고 혈중 농도가 낮기 때문에 균혈증을 동반한 경우에는 주의해서 투여해야 한다. Tigecycline 치료 효과에 대한 최근 meta-analysis 연구에서 다른 비교 항생제에 비해 다소 떨어지는 치료 효과를 보고한 바 있어, 중증 감염에서 tigecycline 단독 요법을 시행할 때 주의를 요한다. 다제내성 Enterobacteriaceae 감염증에 사용 가능한 항생제를 Table 2에 기술하였다.
4) 다제내성 녹농균, 아시네토박터균
녹농균, 아시네토박터균 감염증에서 사용을 고려할 수 있는 항생제는 cephalosporin 계열 항생제 중 ceftazidime, cefoperazone, cefepime이며 penicillin 계열 항생제 중 piperacillin 또는 piperacillin/tazobactam이다. 이들 항생제에 부작용이 있는 경우 aztreonam 사용을 고려할 수 있으며, 다제내성인 경우 imipenem, meropenem, doripenem 등의 사용을 고려한다. 과거에는 항생제 병합요법을 고려하는 경우가 많았으나 초기에 적절한 항생제가 적절한 용량으로 투여된다면 병합요법이 단일요법에 비해 우월한 치료 효과를 보인다는 근거는 부족하다. 하지만 패혈증 발생 초기에 원인균을 알지 못할 때 두 가지 항생제를 병합해서 투여함으로써 항균 범위를 넓힐 수 있으므로 다제내성균 감염의 위험성이 높은 환자에서 초기 경험적 항균제 치료로서 병합요법을 고려할 수 있다.
Carbapenem 내성 녹농균, 아시네토박터균은 다른 계열 항생제에도 내성을 보이는 경우가 흔하여 사용 가능한 항생제에 제한이 있다. 일부 균주들은 cefepime, aztreonam, ciprofloxacin 등에 감수성을 보이는 경우가 있어 감수성인 항생제를 사용할 수 있다. 하지만 대부분의 carbapenem 내성균은 다른 항생제에 모두 내성을 보이는 경우가 흔하므로 이 경우 colistin을 투여해야 한다. Amikacin, tobramycin에 감수성을 보이는 균주라면 다른 항생제와 병합해서 aminoglycoside 투여를 고려할 수 있다. 녹농균과 달리 아시네토박터균은 tigecycline에 감수성이 있다. Tigecycline은 tetracycline 계열 항생제이므로 minocycline의 감수성으로 tigecycline의 감수성을 추정해볼 수 있다. 다제내성 녹농균, 아시네토박터균 감염증에 사용 가능한 항생제를 Table 3에 기술하였다.
5) Clostridium difficile 감염
장염을 유발하는 Clostridium difficile 균은 주로 항생제를 장기간 투여 받은 환자에서 감염을 유발하지만, 복강내 수술을 받은 환자, 항암치료를 받은 환자에서도 장염을 유발할 수 있다. 최근 발생 빈도와 중증도가 증가 추세이며 특히 북미 지역에서는 NAP-1/027 (North America Pulsed Field type 1 and PCR ribotype 027) 이라는 특정 균주가 폭발적으로 증가하고 있다. 이 균주가 quinolone, metronidazole에 내성인 경우가 흔하여 서구에서 시행된 연구에서는 metronidazole이 vancomycin에 비해 치료 효과가 떨어지고 재발률이 높다고 보고된다. 국내에서는 아직까지 NAP-1/027 균주가 흔하게 발견되지는 않지만 최근 보고에 따르면 국내에서도 C. difficile 감염증의 발생 빈도 및 중증도가 증가 추세이다. 경구용 또는 주사용 metronidazole과 경구용 vancomycin이 치료 항생제이다. 최근 fidaxomicin이 개발되
었다. C. difficile 장염의 치료 원칙을 Table 4에 기술하였다.
장내 정상 세균총을 복원해서 중증, 불응성 C. difficile 장염을 치료하려는 시도가 이루어졌는데, 배우자나 가까운 가족의 대변을 튜브를 통해 주입하는 방법을 사용하였다. 최근 vancomycin 치료와 비교하는 임상 연구가 수행되었는데, ‘93.8% vs. 30.8%’라는 뛰어난 치료 효과가 보고된 바 있다. Metronidazole, vancomycin 치료에도 불구하고 치료 불응성이거나 자주 재발하는 경우 대변 주입 치료를 고려해볼 수 있겠다.
결 론
세균의 항생제 내성은 의료현장에서뿐만 아니라 공중보건학적으로도 큰 문제를 야기하고 있으며 장기 이식분야에서도 예외는 아니다. 항생제 사용에 따른 세균의 내성 획득으로 인해 세균성 감염질환의 치료가 점점 더 어려워지고 있으며 항생제를 처방할 때에도 항생제 내성균 감염에 대한 지식이 필수적인 시대가 되었다. 환자를 진료하는 임상의사들은 항생제 내성 문제의 심각성에 대해 잘 인지해야 하며 서구와 다른 국내 현실의 독특한 상황을 잘 파악하고 있는 것이 중요하다.
J Korean Soc Transplant | 2013;27:81-86
간이식 수술 후 초기에 분리되는 균주의 항생제 내성 양상
가톨릭대학교 의과대학 강남성모병원 내과학교실1, 외과학교실2/ 김윤정 외8
서 론
장기 이식 후 감염은 가장 중요한 합병증 중의 하나로 사망의 주요 원인이다. 특히 간은 수술시 기술적인 어려움과 긴 수술시간, 복강 내의 특수한 상황으로 감염의 위험성이 가장 높은 장기로 알려져 있으며 간이식 후 박테리아 감염은 33∼68%로 보고되고 있다. 기회 감염에 대한 예방과 선제 치료의 발달로 이식 후 감염의 빈도와 중증도는 줄어드는 양상이나 항생제의 사용으로 인해 항생제 내성 균주에 대한 문제가 최근 대두되고 있다. 예측되는 감염을 예방하고 발생한 감염을 치료하는 것은 이식의 성공과 직결되는 중요한 문제로 감염 환자에서 항생제의 치료는 개인마다, 또 병원마다 개별화해야 한다. 이에 이식 후 초기 1개월 내에 분리되는 균주의 항생제 감수성 양상을 알아보고, 본원에서 사용하는 경험적 항생제의 적절성에 대하여 평가해 보고자 한다.
대상 및 방법
1) 환자 및 방법
2006년 1월에서 2007년 9월까지 가톨릭대학교 강남성모병원에서 성인 생체 간이식을 받은 환자 88명에서 이식 1개월 내에 분리된 모든 균배양 검사와 감수성 결과를 후향적으로 분석하였다. 환자의 임상 양상과 방사선학적 검사 및 혈액학적 검사를 리뷰하여 배양된 균의 집락화와 감염 여부를 판단하였다. 한 환자에서 반복하여 동일 균종이 분리된 경우 각각을 모두 포함하였다. 비강 내 methicillin 내성 S. aureus와 직장내 vancomycin 내성 Enterococcous species 감시 배양 결과는 제외하였다.
2) 면역억제제
47명(53.4%)이 cyclosporine을 주 면역억제제로 하여 스테로이드와 mycophenolate mofetil를 사용하였고 41명(46.6%)이 tacrolimus를 주 면역억제제로 하였다.
3) 수술 전 예방적 항생제의 사용
본원에서는 선택적 장관 소독(selective bowel decontamination)을 위해 gentamicin (80 mg/day, orally)과 nystatin(2,000,000 U/day, orally)을 사용하였고, 수술과 관련된 예방적 항생제로 ampicillin (8 g/day, IV)과 cefoperazone/sulbactam(2 g/day, IV)을 수술 하루 전부터 수술 후 5일까지 사용하였다. 항진균제는 예방적으로 사용하지 않았다. 거대세포 바이러스를 위한 예방 요법은 혈청 양성 장기 제공자가 혈청 음성 환자에게 장기를 주는 경우에 한하여만 시행하였다.
4) 이식 후 관리
이식 후 퇴원할 때까지 일주일에 두 번씩 정기적으로 혈액, 소변 배양 검사를 하였다. 수술 후 1주일 내 수술 후 이식 환자에서 발열, 호중구 증가, 혹은 임상 양상 등이 감염에 합당하다고 판단되었을 때 추가 검사(혈액, 소변, 담즙 배양 검사 및 카테터 팁의 배양 검사, 수술 부위 혹은 의심되는 병변으로부터 배양 검사, 방사선 검사, 조직 검사, 거대세포바이러스 항원검사, 아스페르길루스 항원 검사)를 시행한 후 경험적 항생제로서 meropenem과 vancomycin으로 바꾸어 투여하였다.
5) 배양검사 및 해석
배양 검사는 Viteck system (BioMeriux, USA)으로 동정하였고 약제 감수성 결과는 Clinical Laboratory and Standards Institute (CLSI) 가이드라인에 의하여 결정하였다.
결 과
1) 대상 환자들의 특성
총 88명(남자 68명, 여자 20명)의 환자가 포함되었고 평균 연령은 49세(21∼67세)이었다. 기저질환은 간암이 33명(37.5%)으로 가장 많았고, 바이러스 간염에 의한 간경화가 31명(35.2%)이었으며 알코올성 간경화 8명(9.1%), 특발성 간경화 8명(9.1%), 간부전 6명(6.8%), 자가면역 간염 2명(2.2%) 순이었다(Table 1). Child-Turcotte-Pugh 분류에 따라 45명(51.1%)의 환자가 class C에 속해 있었고, 23명(26.1%)이 class A, 20명(22.7%)이 class B로 분류되었다.
2) 이식 후 1개월 내 분리된 균주와 감수성 양상
총 88명의 환자 중 76명(86.4%)에서 276주의 균주가 분리되었다. 균주가 분리된 곳은 가래 37%, 소변 18%, 복수 17%, 혈액 15%, 담즙 5% 순이었으며 각각의 장소에서 분리된 주된 균은 Table 2에 있다.
전체 분리된 균주로는 그람 양성균이 187주(67.8%)로 가장 많았고, 그 종류로는 Staphylococcus aureus (n=74, 26.8%), Coagulase negative staphylococci (CNS, n=56, 20.2%), Enterococcus species (n=50, 18.1%)순이었다(Table 3). 그람 음성균은 81주(29.3%)이었으며 Klebsiella species (n=20, 7.2%), Acinetobacter species (n=14, 5.1%), Chryseobacterium species(n=11, 4%), Enterobacter cloaca (n=11, 4%) 순이었다. 진균이 8주(2.9%)이었고 그 중 Candida albicans가 7주로 가장 많이 분리되었다(Table 3). Table 4와 Table 5는 분리된 주요 그람 양성균과 그람 음성균의 약제 감수성 결과이다. S. aureus의 88%, CNS의 71%가 oxacillin 내성이었으며 vancomycin 내성 S. aureus는 없었다. Enterococcus species의 86%가 ampicillin 내성이었으며 24%가 vancomycin 내성 균주이었다. 한편 Enterococcus species의 94%가 고용량 gentamicin에 내성이었다. 3세대 Klebsiella species의 60%, E. cloaca의 77.7%, Escherichia coli의 28.5%가 3세대 cephalosporine인 cefotaxime에 내성이었다. Extended-spectrum β-lactamase (ESBL) 생성 균주는 Klebsiella species의 55%, E. cloaca의 11.1%이었으며, E. coli 중에서 ESBL 생성 균주는 없었다. 분리된 Pseudomonas species (n=6)의 33.3%가 3세대 cephalosporine인 ceftazidime에 내성을 보였으며, 1예가 colistin과 aminoglycoside를 제외한 모든 항생제에 내성 양상을 보였다.
Fig. 1은 시기에 따라 S. aurues, CNS, Enterococcus species, 그람 음성균 중 항생제 내성 균주가 차지하는 비율을 나타낸 것이다. Oxacillin 내성 S. aureus (MRSA)와 oxacillin 내성 CNS (MRCNS), vancomycin 내성 enterococci (VRE)의 분리 빈도는 시기에 따라 큰 변화를 보이지 않았고, ESBL 생성균주는 4주째에 증가하는 양상을 보였으나 통계적으로 의미는 없었다(Fig. 1).
총 276주 중 97주(34.8%)가 실제 환자의 감염균(pathogen)으로 판단되었다(Table 3). 감염균 97주 중에서도 그람 양성균이 69주(71%)로 가장 많았으며 그 중 CNS가 가장 많은 수를 차지하였다. MRSA, MRCNS의 비율은 정착균보다 감염균이 높은 경향을 보였고 VRE, ESBL 생성 그람 음성균의 비율은 감염균보다 정착균에서 더 많았으나 통계적으로 의미는 없었다(Fig. 2)
3) 임상결과
성인 생체 간이식 환자 88명 중 55명(62.5%)이 이식 후에 감염이 발생하여 경험적 항생제로 바꾸었다. 감염의 원인으로는 폐렴, 복강내 감염이 18예, catheter 관련 감염이 17예에서 발생하였다. 이식 후 1개월 내 4명이 사망하였으며, 그 사망 원인으로는 수술 후 출혈, 간부전, 폐렴, 감염성 혈종이었다.
고 찰
장기이식 환자에서 장기 생존 및 이식편의 기능을 유지하기 위해서는 거부반응의 예방 및 치료와 함께 감염성 합병증의 적절한 치료가 필수적인 요소로 작용한다. 이식 환자에서 새로운 면역 억제제의 발달과 환자 관리의 발달로 이식의 성공률은 증가되었으나, 이로 인해 여전히 기회 감염은 문제가 되고 있다. 특히 이식 후 초기 1개월 내 감염의 합병증은 환자의 사망과 유의한 관련이 있으며 이 시기에 발생하는 감염의 합병증은 이후에 발생하는 감염의 합병증에 비해 환자에게 미치는 영향이 크다.(6) 대부분의 이식센터에서는 이식 전과 후에 일정기간 예방적 항생제를 투여함으로서 감염의 합병증을 줄이고자 하고 있으나 60∼80%의 환자는 감염의 합병증이 발생하는 것으로 보고되고 있다. 수술 전 후에 투여되는 항생제는 환자의 기저질환, 이식 전 감염의 유무뿐 만 아니라 환자가 노출되는 병원환경의 역학에 따라 가장 가능성이 많은 균을 목표로 하는 것이 일반적이지만 국내에서는 아직 이식 환자에서의 역학자료가 부족하다.
한편 이식 전 예방적 항생제 및 이식 환자에서의 잦은 항생제의 사용으로 인해 항생제 내성이 증가하고 있다. 외국의 보고에 따르면 2001년에서 2004년 간이식후 1주 내 분리된 세균혈증에 관한 연구에서 그람 양성균 중 MRCNS는 52%, MRSA는 6%이었고 VRE는 동정되지 않았으며, 그람 음성균 중 ESBL 생성 Enterobacteriacae는 15%였다고 보고한바 있다. 저자들이 보고한 1996년에서 2005년까지 시행한 성인 생체 간이식 208명을 대상으로 한 연구에서는 1개월 내 발생한 감염 140예 중 원인 균주로 MRCNS 39예(CNS의 89%), MRSA 20예(S. aureus의 95%), VRE4예예(Enterococcus spp의 21%), ESBL 생성 E. coli 1예(E. coli의 33%), ESBL 생성 K. pneumoniae 2예(K. pneumoniae의 50%)였다. 그러나 여기에서는 질병을 일으킨 균주에 대해서만 언급하였고 구체적인 감수성 정도를 기술하지는 않아 이식환자의 예방적 항생제의 평가 및 경험적 항생제 사용에 대한 적절성을 평가하기에는 자료가 부족하였고 최근의 내성양상을 분석하는 것이 향후 항생제 사용의 지침으로서 적당할 것으로 판단되었다. 이식 감염의 경우 환자에서 분리된 균이 병원균(pathogen)이 아닌 정착된 균(colonization)이라고 하더라도 수술 후 면역 억제 시기에 병원균으로 작용할 가능성이 매우 높으므로 정착된 균이 포함된 분리되는 모든 균에 대하여 보다 광범위하게 분석하는 것이 필요하였다.
감염환자에서 적절한 항생제의 빠른 투여는 환자의 생존률을 높일 수 있다. 이식환자에서 감염의 합병증을 결정하는 가장 중요한 두 가지 요소는 영향을 미치는 여러 감염원에 대한 역학적 노출의 정도와 환자의 면역 상태이다. 역학적 노출의 정도란 환자가 수술 전 이미 가지고 있는 세균, 바이러스, 그리고 진균 등의 정착균에 대한 정보뿐만 아니라 주변 환경인 지역사회 및 병원에 존재하거나 유행하는 모든 병원균이 포함되며, 일반인에서는 문제가 되지 않는 세균이나 진균, 바이러스 그리고 기생충까지 포함해서 고려해야 한다. 병원에서는 각 병원의 고유한 미생물 분포 정보 및 내성 정도에 관한 데이터를 가지고 있어야 하며 이를 바탕으로 경험적 항생제 처방의 근거로 삼는다. 따라서 적절한 항생제란 이식 장기 종류, 면역 상태, 약제 상호 작용, 정착균의 내성 양상 등 환자와 관련된 인자뿐 아니라 각 병원의 내성균 현황에 따라 개별화하는 것이 필요하다. 따라서 감염의 원인균 뿐 아니라 정착균의 내성 양상 파악도 중요하다고 사료된다.
본 연구에서는 간 이식 후 1개월 내 그람 양성균의 분리가 두드러졌으며 이는 다른 연구와도 같은 결과이다. 전체 균주 중 S. aureus가 가장 많았고, vancomycin 내성 S. aureus는 발견되지 않았으나 S. aureus의 88%가 MRSA로 다른 연구에 비해 다소 높은 경향을 보였다. 과거(1995∼2005년) 본원 연구에서는 간이식 후 1개월내 발생한 감염균주 중 CNS가 가장 많았던 것에 비해, 본 연구(2006∼2007년)에서는 S. aureus가 CNS보다 더 많았다. 이는 본 연구가 이식 후 감염의 원인균 뿐 아니라 정착균도 포함되었기 때문으로 판단되며, 환자에서 실제로 감염을 일으킨 원인균만 살펴보면 CNS가 여전히 가장 흔한 그람 양성균임을 볼 수 있다. Enterococcus species 또한 간이식 후 감염환자의 중요한 원인으로 알려져 있다. Enterococcus faecium 10주와 Enterococcus faecalis 2주가 vancomycin 내성 균주였으며, 이중 Enterococcus faecium의 2예가 Quinupristin/dalfopristin에 intermediate 내성 결과를 보였다. Enterococcus species의 aminoglycoside 고도 내성은 gentamicin의 내성이 streptomycin 내성보다 높은 양상을 보였는데(94% vs 26%), 이는 본원에서 간이식의 예방적 항생제로 gentamicin을 사용하는 것과 관련이 있을 것으로 생각된다. Pseudomonas species와 Acinetobacter species를 제외한 전체 장내간균의 62%가 3세대 cephalosporine에 내성이었으며, Klebsiella species의 55%, E. cloaca의 11.1%가 ESBL 생성 균주였다. ESBL이란 cefotaxime, ceftazidime 및 aztreonam 등의 extended-spectrum βlactam 항균제를 불활성화하는 효소로 ESBL 생성 균주에 의한 감염인 경우 1차적으로 carbapenem을 고려해야 한다.따라서 이 결과는 간이식 환자에서 Klebsiella species나 E. cloaca 장내간균에 의한 감염이 의심되는 경우, 본 병원에서 경험적 항생제의 선택에 도움을 줄 수 있을 것으로 여겨진다.
이번 연구에서 colistin과 aminoglycoside에만 감수성 결과를 보인 meropenem 내성 Pseudomonas aeruginosa는 소변에서 분리된 것으로, 그 환자의 경우는 소변 감염의 증거가 없어 소변 카테터만 제거하고 colistin과 같은 항생제는 사용하지 않았다.
내성 균주에 의한 감염은 사망률 증가와 관계가 있고 특히 MRSA는 methicillin-sensitive S. aureus에 비해 사망률이 2∼3배 높은 치명적인 균이다. 이번 결과에서 MRSA로 사망한 환자는 한 명이었다. 본 연구(2006∼2007년)에서는 S. aureus 중 MRSA가 차지하는 비율은 88%로 과거(1995∼2005년)연구 결과인 95%에 비해 다소 낮아진 경향이었으나 2007년 본원의 중환자실에서 분리된 S. aureus 중 MRSA가 차지한 비율인 41% (377/920)에 비해서는 높은 양상이었다. Singh 등은 1998년에서 2003년까지 간이식 환자에서 발생한 세균혈증에 관한 연구에서 MRSA 발생률을 11.3으로 보고한 바 있으며, 이는 과거(1996∼1998년, 발생률=30)보다 낮아진 것으로 그 이유를 S. aureus의 접촉 격리 등 철저한 감염관리의 효과로 판단하였다. 본 병원에서는 2006년 이후 감시 배양(surveillance culture)를 시행하면서 중환자실 입실 당시 비강 MRSA 정착 환자에서 철저한 접촉격리(contact precaution) 시행 및 의료진들과 보호자들에게 알코올 젤 사용과 손씻기 등 감염관리 교육을 강화하고 있다. 이러한 MRSA에 대한 감염관리의 효과에 대해서는 추후 연구가 필요하리라 생각된다.
본원에서는 간이식 후 초기에 배양된 균 중 그람 양성균의 비율이 그람 음성균보다 높았다. 실제 감염균만 살펴보면 S. aureus의 95%와 CNS의 86%가 메티실린 내성이었다. 그람 음성균의 경우 장내 세균의 72%가 3세대 세팔로스포린인 cefotaxim에 내성을 보였으며 11%가 ESBL 생성 균주였다. 이와 같은 역학적 자료를 바탕으로 현재 본 기관에서 사용 중인 carbapenem과 glycopeptide의 경험적 항생제는 적절한 것으로 판단된다. 하지만 향후 내성균의 빈도를 줄이기 위하여 적극적인 감염관리 활동과 더불어 광범위 항생제의 사용시 근거를 바탕으로 한 제한적인 처방과 균이 동정된 후에는 감수성 있는 3세대 세팔로스포린 혹은 베타락탐계열의 항생제로 step down하는 것이 필요하다고 생각되며 이에 대한 추가 연구가 필요할 것으로 사료된다.
대한이식학회지 / 22권 2호
▶ 간이식 후 초기 균 배양 양성결과가 단기 간이식 성적에 미치는 영향
대한이식학회지 / 25권 4호 yr:2011