우리 나라에서 가장 빠르게 증가하는 혈액암|

[코스모스]

우리 나라에서 가장 빠르게 증가하는 혈액암|

B림프구가 항원의 자극을 받아 최종적으로 분화된 형질세포는 우리 몸에서 면역체계의 중요한 부분을 담당하며 바이러스와 같은 병원체를 공격하는 항체를 생산한다. 그런데 이 형질세포가 비정상적으로 분화 및 증식되어 나타나는 혈액암이 다발성골수종으로 백혈병, 림프종 과 함께 3대 혈액종양 중의 하나이다.

이러한 비정상적인 형질세포 즉 골수종세포는 종양을 만들고 뼈를 녹여 통증을 유발하고 잘 부러지게 하며, 골수를 침범하여 백혈구, 적혈구, 혈소판 수치를 감소시켜 빈혈, 감염, 및 출혈의 위험도를 증가시킨다.

다발성골수종의 발생 빈도는 10만 명 중 1명이고 50대 이후의 남자에게 많이 발생한다고 하는데, 실제 이보다 훨씬 빈도가 높다. 우리 나라에서는 최근 25년 동안 30배 이상 증가하여 연간 600여명의 새로운 환자가 발생하고 있으며, 이 질환으로 진료를 받고 있는 환자 수는 약 2,500명 정도로 추산된다.

그러나 정확한 발병 원인은 아직 밝혀져 있지 않다. 방사선, 농약, 살충제, 석유 등의 화학물질 노출, 유전적 요소 등이 발병 요인으로 거론되고 있지만, 이러한 요인과 다발성골수종 발병 사이의 인과관계가 확실하게 밝혀진 것은 아니다. 그러나 어떤 요인에 의해 유전체에서 변이가 나타난다는 병인론적 기전을 다음과 같이 도식화 시킬 수 있다.

증상

▶뼈통증이 뼈의 병리적 변화와 관련된 가장 흔한 증상인데 약 70%에서 나타나며, 골수종세포의 골 침윤으로 생긴다. 통증은 주로 척추와 늑골에 나타나고, 운동 시에 악화된다. 국소적으로 지속된 통증이 있을 때는 병적 골절 가능성이 있으며, 척추 침범의 경우 척수압박이 발생할 수 있다.

▶고칼슘혈증(hypercalcemia)은 뼈가 녹아 내림으로 뼈의 손상이 초래되고 뼈 안의 칼슘이 혈류로 유입되어 나타나는데 이와 관련된 증상은 식욕감퇴, 오심 또는 구토, 갈증, 빈뇨, 변비, 피로감, 근육 허약감, 안절부절, 의식장애 등이다.

▶박테리아 감염이 잘 발생하며, 폐렴과 요로감염이 가장 흔하다. 정상 면역글로불린이 감소하고 항체 반응도 비정상이어서 감염이 잘 발생하며, 이는 진단 전이나 치료 도중에 발생하는 사망 원인 중 가장 흔한 것이기도 하다. 폐염의 가장 흔한 병원균은 S. pneumoniae, S. aureus, K.pneumoniae이고 신우신염의 원인균은E. coli과 다른 그람음성균이다.

▶신기능 장애, 즉 신부전증이 약 25%의 환자에서 나타난다. 고칼슘혈증이 가장 흔한 원인이고, 벤스-존스 단백(Bence Jones protein)으로 불리는 경쇄(light chain) 배설로 인한 세뇨관 손상도 그 원인이다. 그 외 아밀로이드, 과요산혈증, 반복된 감염(신우신염), 검사를 위한 조영제, Bisphosphonate 항암제 사용 및 골수종세포의 신장 침윤도 원인일 수 있다. 증상으로는 소변량 감소, 부종, 신기능 수치의 증가 등이다.

▶골수기능 저하로 인한 증상은 첫째로 약 80%에서 나타나는 빈혈로 피로, 무기력, 창백, 호흡곤란 증상이다. 빈혈은 정상 골수세포가 종양세포로 대치되어 나타날 수도 있으나 종양세포가 분비하는 사이토카인의 적혈구 생성 억제효과 때문이기도 하다. 둘째는 호중구 감소에 따른 발열과 잦은 감염, 그리고 혈소판 감소증으로 쉽게 멍이 들거나 출혈을 경험하게 된다.

▶신경증상은 다음과 같은 여러 가지 원인이 있을 수 있다.
1) 과칼슘혈증 -> 무기력, 허약감, 우울, 혼동
2) 혈액과점도증후군 (hyperviscosity syndrome) -> 두통, 피로, 시력장애, 망막증
3) 뼈손상, 파괴 -> 척수 신경 압박 -> 방사통, 팔다리의 힘이 빠짐, 대소변 조절 안됨
4) 아밀로이드의 말초신경 침착으로 손목굴 증후군(수근관 증후군; 손목에서 정중신경을 압박하여 나타나는 질병) 및 신경운동성 단발성, 다발성신경병증

註 CRAB the common tetrad of multiple myeloma : C = Calcium (elevated),

R = Renal failure, A = Anemia, B = Bone lesions

진단기준

다발성 골수종의 진단은 혈청 또는 소변 검사를 통한 단클론성 M단백의 존재, 골수검사에서 형질세포의 증가, 골조직검사에서 형질세포 종양의 존재, 뼈 단순촬영에서 골 융해성 병적 변화의 존재 등을 종합하여 진단하게 된다.

IMWG Diagnostic criteria (2003)

Symptomatic myeloma:

○ Clonal plasma cells >10% on bone marrow biopsy or (in any quantity)

in a biopsy from other tissues (plasmacytoma)

○ A monoclonal protein (paraprotein) in either serum or urine

Evidence of end-organ damage (related organ or tissue impairment, ROTI):

▶ hypercalcemia (corrected calcium >2.75 mmol/L)

▶ renal insufficiency attributable to myeloma

▶ anemia (hemoglobin <10 g/dL)

▶ bone lesions (lytic lesions or osteoporosis with compression fractures)

▶ frequent severe infections (>2 a year)

▶ amyloidosis of other organs

▶ hyperviscosity syndrome

Asymptomatic myeloma:

1) Seum paraprotein >30 g/L AND/OR

2) Clonal plasma cells >10% on bone marrow biopsy AND

3) NO myeloma-related organ or tissue impairment

Monoclonal gammopathy of undetermined significance (MGUS):

1) Serum paraprotein <30 g/L and

2) Clonal plasma cells <10% on bone marrow biopsy and

3) No myeloma-related organ or tissue impairment (CRAB)

4) No evidence of other B-cell proliferative disorders

Related conditions include solitary plasmacytoma (a single tumor of plasma cells, typically treated with irradiation), plasma cell dyscrasia (where only the antibodies produce symptoms, e.g. AL amyloidosis), and POEMS syndrome (peripheral neuropathy, organomegaly, endocrinopathy, monoclonal plasma cell disorder, skin changes).

다발성골수종의 시간대별 역사와 치료 (1844~현재)

진단검사

1) 혈액 및 소변검사

1) 일반혈액검사: 백혈구, 혈색소, 혈소판, 적혈구침강속도(ESR),

말초혈액도말검사 : 연전현상(Rouleaux formation)
2) 일반화학검사: 칼슘, 단백질(알부민), 신기능수치(크레아틴, 뇨산)의 상승. 혈청단백이 12g/100㎖까지도 상승되고 알부민이 4g/100㎖인 데 비해서 글로불린이 8g/100㎖가 되기도 한다. 이상적으로 분비되는 이상단백질은 요세관을 침해해서 소변에서 알부민이 나타난다.
3) 혈청 β2-microglobulim; 치료 결과 예측 및 병기와 관련됨

4) 혈청/소변 단백 전기영동검사(protein electrophoresis): M-protein 확인(정량검사)
5) 혈청/소변 면역 전기영동검사(immunoelectrophoresis): M-protein 종류,

요중 벤스존스단백(Bence-Jones protein)의 형태 확인(정성검사)

6) 혈청 자유경쇄 검사(serum free light chain) :

Monoclonal gammopathy of undetermined significance (MGUS)가 다발성골수종이나 다른 림프종으로 진전되는 것을 추적 관찰하는데 필요하다. 최근에는 국제골수종연구회(International Myeloma Working Group)가 혈청 자유경쇄 측정검사를 형질세포질환 스크리닝, 진단, 예후추정, 경과관찰에 필요한 검사로 추천하고 있다. 그외 면역글로불린 정량검사(IgG, A, M, D, E)도 시행한다.

MGUS는 종양성 형질세포질환의 카테고리에 포함되지만 여전히 적절한 학술용어로 번역하지 못하고 있다. 단지 monoclonal gammopathy만「단세포군 감마글로불린병증」으로 번역하고 있다,

註 M protein: An antibody found in unusually large amounts in the blood or urine of people with multiple myeloma and other types of plasma cell tumors. Also called monoclonal protein.

註 MGUS: In this type of plasma cell neoplasm, there are abnormal plasma cells in the bone marrow but there is no cancer. The abnormal plasma cells produce M protein that may be found during a routine blood or urine test. In most patients, the amount of M protein stays the same and there are no symptoms or problems. In some patients, MGUS may later become a more serious condition, such as multiple myeloma or lymphoma.

2) 골수검사
엉덩이뼈에서 골수 조직의 일부를 얻어 골수종세포의 존재 및 골수에서 골수종세포가 차지하는 정도 등을 확인한다. 골수종세포는 ①크기는 다양하지만 핵-세포질 비율(nuclear-cytoplasmic ratio)이 증가하고, ②핵은 1-3개 존재하고 정상세포보다 편재성(偏在性)이 떨어지고(relatively centralized nucleus), ③핵 주변부의 밝은 부분이 사라진다는(indistinct perinuclear halo) 특징을 갖는다.

3) 세포유전학검사

전통적인 염색체분석법 뿐만아니라 형광제자리부합법(FISH)이나 비교유전체부합법(CGH) 같은 분자세포유전학적 특수검사를 통해 미세한 염색체 이상과 유전자 결함의 이상 유무를 확인할 수 있다. 그런데 형질세포는 세포분열능이 낮아 전통적인 염색체검사로는 핵형이상을 발견하기가 쉽지않다.

2007년도 메이요클리닉에서 보고한 바에 의하면 형질세포증식성질환(plasma cell proliferative disorder, PCPD) 환자에 가장 적합한 검사법은 형광제자리부합법(FISH)이라고 했다. 여기서 PCPD가 의심되는 환자 1,548명을 대상으로 한 연구에서 염색체 이상의 검출률이 FISH법에서 67%인데 비해 기존 염색체 분석법에서는 10%에 불과했다.

4) 골촬영
전신의 뼈에 대해 단순촬영을 하고, 필요 시 컴퓨터단층촬영(CT), 자기공명영상촬영(MRI) 등을 통하여 뼈의 융해(녹음) 정도와 종양의 크기 및 침범 정도를 알아본다. CT혹은 MRI 촬영은 뼈주위 연부 조직으로 침투 정도를 파악하기 위해서도 필요하다.

사진 "punched-out lesions" osteolytic

(pepper-pot skull) on the skull X-ray.

치료

초기인 경우는 별다른 치료 없이 3~6개월 정도의 간격으로 주기적인 관찰을 하고, 진행 시 또는 아밀로이드증, 과칼슘혈증, 신기능이상, 빈혈, 뼈의 병리적 변화, 과점도증후군, 반복적인 감염 등의 증상이 있는 경우 적극적인 치료를 한다. 증상이 있는 2기 이상에서는 항암 화학요법 치료를 하게 되며, 경우에 따라 자가 조혈모세포 이식, 또는 동종 조혈모세포 이식을 하게 된다.

1) 항암 화학요법

멜팔란(melphalan)+프레드니존(prednisone) = MP: 지난 30년간 가장 많이 사용되었다. 50-60% 반응하지만 완전관해는 5% 미만이다. 이에 빈크리스틴(vincristine), 독소루비신(doxorubicin), 사이클로포스파마이드(cyclophosphamide), 에토포시드(etoposide) 등이 나왔으나 뚜렷한 진전이 없었다. 그러나 표적치료제로 프로테아좀 억제제인 벨케이드(velcade, Bortezomib?), 신생혈관 차단제(angiogenesis inhibitors)로 탈리도마이드(thalidomide) 유도체인 레날리도마이드(lenalidomide, levlimid?) 등이 출현하면서 각광을 받게되었다.

Lenalidomide는 탈리도마이드 유도체로 2004년 Celgene사에 의해서 Revlimid라는 이름으로 처음 시장에 출시되었다. 당시 다발성골수종 치료제로 먼저 사용되었지만 골수이상증식증(MDS)과 같은 혈액질환에도 효과가 있다는 사실도 알게 되었다. 그런데 면역체계뿐만 아니라 신생혈관 억제효과를 보인다고는 하지만 정확한 기전은 모르고 있다. 현재 Lenalidomide는 bortezomib과 함께 예후가 불량한 골수종이나 재발성 골수종의 치료에 가장 많이 사용되고 있다.

그 외에도 임상 시험을 통해 신약 개발이 활발히 이루어지고 있으며, 상기 항암제들은 단독 혹은 몇 가지 약제를 함께 사용하는 병합요법으로 투여되며, 투여 주기는 각 약제마다 차이가 있다. 일정 주기를 두고 약에 대한 반응을 평가하면서 반복 투여한다.

2) 방사선요법

골수외 형질세포종 혹은 고립성 형질세포종양의 경우 또는 척수압박 등의 증상을 동반하는 종양이 있는 부위에 방사선을 조사하여 종양을 파괴시키는 국소적인 치료방법이다.

3) 조혈모세포 이식

자가조혈모세포이식은 고용량 항암제로 타격을 받은 정상세포의 회복을 위해 환자 자신의 조혈모세포를 이식해줌으로써 혈구 회복의 시간을 단축하고 투여되는 약제의 용량을 증가시켜 모든 증상이 없어지는 완전관해를 유도함과 동시에 생존기간의 연장을 향상시킨다. 반면 동종조혈모세포이식은 고용량 항암치료(전처치) 후 조직적합항원이 일치하는 타인의 조혈모세포를 이식하는 방법으로, 일부의 경우 다발성골수종에서 도움이 될 수 있다.

미니조혈모세포이식은 동종 조혈모세포이식의 한 방법으로 전통적인 방법에 비해 낮은 강도의 전처치가 진행되고, 전처치로 제거되지 않은 종양세포는 새로 주입한 타인의 세포가 제거하도록 하는 방법이다. 이식 전 전신상태가 좋지 않아 고강도의 전처치를 견디기 힘들 것으로 예상되는 환자 또는 고령의 환자에서 경우에 따라 적용할 수 있다.

4) 그 밖의 치료

비스포스포네이트(bisphosphonate) : 뼈의 병리적 변화의 진행을 감소시켜주는 대증요법 약제이며, 뼈를 파괴하는 파골세포(osteoclast)의 생산을 차단하여 칼슘이 혈액 내로 빠져 나오는 것을 감소시키고, 뼈의 통증과 골절을 감소시키는 데 효과가 있다. 3~4주 간격으로 투여한다.

그리고 대부분의 통증은 진통제와 항암치료에 의해 완화될 수 있지만 경우에 따라 국소 방사선치료가 도움이 되기도 한다. 효과적인 통증 완화를 위해서는 규칙적인 진통제 복용 및 조절이 필요하다.

예후

다발성골수종의 예후는 다양한 위험 요인에 따라 달라진다. 메이요클리닉(Mayo Clinic)에서는 Mayo Stratification for Myeloma and Risk-adapted Therapy (mSMART)라고 명명된 위험도의 단계별 모델(risk-stratification model)을 개발하였는데 환자를 고위험군과 표준위험군으로 구분하였다.

고위험군(high-risk group)으로 분류되기 위해서는 염색체분석으로 del 13q, 저배수군(hypodiploidy)이 확인되고, FISH 검사에서 t(4;14), t(14;16) or 17p-을 보이거나 형질세포 라벨링지수(plasma cell labeling index, PCLI)가 3% 이상인 경우이다.

표준위험군은 환자의 75%로 PCLI가 3% 이하, 과배수성, t(11;14) 또는 t(6;14)를 포함하는 세포유전학적 이상 소견을 보인다. An Expanded Algorithm for the Laboratory Eval‎!!!uation of Suspected Multiple Myeloma

경과

병의 진행 단계(Staging), 즉 병기는 1기, 2기 및 3기로 나눌 수 있고, 분류 방식은 크게 듀리-새먼 기준(Durie-Salmon criteria)과 국제 병기분류 체계(International staging system; ISS) 두 가지가 있다.

● International Staging System

The International Staging System (ISS) for myeloma was published by the International

Myeloma Working Group (IMWG) in 2005:

▶ Stage I: β₂-microglobulin (β2M) < 3.5 mg/L, albumin >= 3.5 g/dL

▶ Stage II: β2M < 3.5 and albumin < 3.5; or β2M >= 3.5 and < 5.5

▶ Stage III: β2M >= 5.5

● Durie-Salmon staging system

First published in 1975, the Durie-Salmon staging system is still in use, but has

largely been superseded by the simpler ISS:

▶ stage 1: all of

○ Hb > 10g/dL

○ normal calcium

○ Skeletal survey: normal or single plasmacytoma or osteoporosis

○ Serum paraprotein level < 5 g/dL if IgG, < 3 g/dL if IgA

○ Urinary light chain excretion < 4 g/24h

▶ stage 2: fulfilling the criteria of neither 1 nor 3

▶ stage 3: one or more of

○ Hb < 8.5g/dL

○ high calcium > 12 mg/dL

○ Skeletal survey: 3 or more lytic bone lesions

○ Serum paraprotein >7g/dL if IgG, > 5 g/dL if IgA

○ Urinary light chain excretion > 12g/24h

Stages 1, 2 and 3 of the Durie-Salmon staging system can be divided into A or B

depending on serum creatinine:

▶ A: serum creatinine < 2 mg/dL (< 177 umol/L)

▶ B: serum creatinine > 2 mg/dL (> 177 umol/L)

전자에 따르면 혈색소, 칼슘, 뼈의 병리적 변화 유무 및 개수, M단백의 양, 신장 기능에 따라 병기가 결정되고, 후자에 따르면 알부민과 베타2-마이크로글로불린 수치에 의해 병기가 결정된다. 중간 생존 개월수는 전자에 따르면 1기, 2기, 3기가 각각 61개월, 55개월, 15~30개월이고, 후자에 따르면 1기, 2기, 3기가 각각 62개월, 44개월, 29개월이다.

그 동안 다발성 골수종은 치료는 잘되나 완치되는 경우는 드문 질환으로 알려져 왔다. 그러나 최근 우수한 표적치료제가 계속 개발되고 우리 나라에도 훌륭한 혈액종양 전문의가 많아 진료진 협조하에 적극적인 치료만 시행한다면 정상인의 삶을 누릴 수 있다.

[희망바다]

수고하셨습니다. 환우들에게 도움이 많이 되겠습니다.

[삼청]

수고 많으셨습니다. 사진을 올리시느라 고생을 많이 하셨다는데 내 콤퓨터가 오래 된 것이어서인지 사진을
click하여도 사진이 뜨지 않네요. 그러나 설명이 자세히 되어 있으니 사진은 중요하지 않지요. 글에서 지적한
바 있습니다만 우리가 노력을 한다고 하여 합병증이 오지 않는 것은 아니겠지만 그래도 도록 많은 노력을 하여
합병증이 없도록 해야겠죠. 신장기능 장애, 고칼슘증,감염 등은 정말 우리에게 무서운 것들이죠.

[대모산]

감사합니다.
많은 도움이 되었습니다.

[마운틴]

감사 함니다 공부가 되였음니다

[둥지]

완전 김박사님 되시었네요 너무도 좋은 정보감사합니다