악성 흑색종에 대한 식이 탐구& 나이아신

[온성만]

Melanoma mutation likes fat for fuel; diet modulates effect in mice

Jan. 12, 2017

Media Contact

Quinn Eastman

(404) 727-7829

qeastma@emory.edu

Brain metastasis of a V600E B-raf-mutated melanoma, from Wikimedia.

The V600E mutation is common in melanomas and hairy cell leukemia and is also found in some other types of cancer.

Research in mice suggests that acetoacetate, whose presence in the body can be elevated by high-fat, low-carb diets, spurs the growth of cancers with the V600E mutation.

Cancer cells love glucose, the simple sugar the body uses for energy, so a high-fat, low-carb diet should starve them, right?

Not so fast. Research in mice suggests that melanomas and other cancers driven by a particular mutation (BRAF V600E) will grow faster in response to a high-fat diet. In addition, lipid-lowering agents such as statins curb these cancers' growth, even in the context of a more normal diet.

The results were published on January 12 in Cell Metabolism.

While the findings cover only one mutation and need to be tested clinically, they sketch out the concept of a "precision diet," tailored to an individual patient's cancer.

"While human cancers share some common metabolic properties, they may also have distinct sensitivities depending on their oncogenic mutation profiles," says senior author Jing Chen, PhD, professor of hematology and medical oncology at Winship Cancer Institute of Emory University. "For certain mutations, it could be possible to design dietary regimens that may prevent or delay tumor progression."

Most cancer cells display enhanced glucose uptake, a phenomenon known as the Warburg effect. A low-carb diet has been tried as a clinical countermeasure in a limited way, mainly in brain cancer. In contrast, a possible implication of the Winship researchers' results is that people fighting a cancer with a BRAF V600E mutation should avoid low-carb diets.

This mutation is found in more than 60 percent of melanomas and all of the hairy cell type of leukemia, as well as a subset of colorectal cancers (10 percent) and multiple myelomas (5 percent). Drugs are available that target the BRAF V600E mutation, but resistance to the drug usually develops.

Chen's lab, working with Sumin Kang, PhD and colleagues at Winship, had previously discovered that the V600E mutation rewires cancer cells' metabolism, stimulating the ketogenesis pathway. Through ketogenesis, the body breaks down fats for energy when glucose levels in the blood are low.

One of the alternative energy sources produced by ketogenesis is acetoacetate. Within cancer cells with the V600E mutation, acetoacetate production is stimulated, the Winship researchers had found. On top of that, acetoacetate binds the mutated B-raf protein and promotes its oncogenic activity, forming a cycle of positive feedback.

The Winship researchers wanted to test whether V600E cancer cells would respond to external acetoacetate. A ketogenic diet with very low carbohydrates, like an Atkins diet, can cause acetoacetate levels in the body to rise. Fasting can also trigger the same effect.

When researchers fed mice a diet with more than 90 percent of its calories from fat, grafted tumors derived from V600E melanoma cells grew faster (twice as large over four weeks) than in mice fed a normal diet. This was not true of tumors derived from melanoma cells with other oncogenic mutations.

Lipid-lowering agents commonly used to treat high cholesterol, such as statins (in this case, fluvastatin), niacin and fenofibrate, could slow the expansion of V600E tumors in mice, even when they were fed a normal diet. Those drugs reduced acetoacetate levels, and when the researchers injected acetoacetate to compensate, tumor growth sped up again.

"Limiting dietary fat intake and monitoring circulating acetoacetate levels might be beneficial in patients with BRAF V600E melanoma or other related cancers," Chen says. "At this point, we can't be specific about diet suggestions, because we need to know more about what types of dietary fat trigger acetoacetate production."

"Lipid lowering agents may have a role in cancer prevention or supplemental treatment approaches to reduce cancer progression or improve clinical outcomes in the BRAF V600E-positive pre-malignancy and cancer settings," Chen adds.

The researchers showed that a chemical that structurally resembles acetoacetate, dehydroacetic acid, inhibits acetoacetate's effects on V600E tumor growth. Dehydroacetic acid is used in cosmetics and appears to have low toxicity, but clinical studies would be needed to assess its anticancer properties, especially at the levels that could alter cell metabolism.

Chen and colleagues at Winship Cancer Institute are planning a clinical study examining diet and acetoacetate in patients with BRAF V600E-positive cancers. 

The first author of the paper is postdoctoral fellow Siyuan Xia, PhD. Jun Fan, PhD, assistant professor of radiation oncology at Winship Cancer Institute and Qun-Ying Lei, PhD at Fudan University in China were co-senior authors that contributed to design and development of the studies. 

The research was supported by the National Cancer Institute (CA140515, CA183594, CA174786, CA175316), the Joel A. Katz Music Medicine Fund, the T.J. Martell Foundation, the Melanoma Research Foundation, Charles Harris Run for Leukemia, the Jamie Rabinowitch Davis Foundation and Winship Cancer Institute pilot grants.

흑색종 돌연변이는 지방을 연료로 좋아합니다. 식이요법은 생쥐의 효과를 조절합니다

2017년 1월 12일

미디어 연락처

퀸 이스트먼

(404) 727-7829

qeastma@emory.edu

Wikimedia의 V600E B-raf 돌연변이 흑색종의 뇌 전이.

V600E 돌연변이는 흑색종과 모상세포 백혈병에서 흔하며 일부 다른 유형의 암에서도 발견됩니다.

쥐를 대상으로 한 연구에 따르면 고지방, 저탄수화물 식단으로 체내 존재가 증가할 수 있는 아세토아세트산이 V600E 돌연변이가 있는 암의 성장을 촉진하는 것으로 나타났습니다.

암세포는 신체가 에너지로 사용하는 단당인 포도당을 좋아하므로 고지방, 저탄수화물 식단으로 암세포를 굶겨야 합니다. 그렇죠?

그렇게 빠르지는 않습니다. 쥐를 대상으로 한 연구에 따르면 특정 돌연변이(BRAF V600E)로 인한 흑색종과 기타 암은 고지방식에 반응하여 더 빠르게 성장할 것으로 나타났습니다. 또한 스타틴과 같은 지질 저하제는 보다 정상적인 식단에서도 이러한 암의 성장을 억제합니다.

결과는 Cell Metabolism 1월 12일자에 발표되었습니다 . 

이번 발견은 단 하나의 돌연변이에 대해서만 다루며 임상적으로 테스트가 필요하지만, 개별 환자의 암에 맞는 "정밀 식단"의 개념을 개략적으로 설명합니다.

“인간의 암은 몇 가지 공통된 대사 특성을 공유하지만 발암성 돌연변이 프로필에 따라 뚜렷한 민감성을 가질 수도 있습니다.”라고 에모리 대학 윈십 암 연구소(Winship Cancer Institute of Emory University)의 혈액학 및 의학 종양학 교수이자 수석 저자인 징 첸(Jing Chen) 박사는 말했습니다. "특정 돌연변이의 경우 종양 진행을 예방하거나 지연시킬 수 있는 식이요법을 설계하는 것이 가능할 수 있습니다."

대부분의 암세포는 워버그 효과(Warburg effect)로 알려진 현상인 향상된 포도당 흡수를 나타냅니다. 저탄수화물 다이어트는 주로 뇌암에서 제한적인 임상적 대책으로 시도되어 왔습니다. 대조적으로, Winship 연구진의 결과가 시사하는 바는 BRAF V600E 돌연변이가 있는 암과 싸우는 사람들은 저탄수화물 식단을 피해야 한다는 것입니다.

이 돌연변이는 흑색종의 60% 이상, 모든 모발상 세포 유형의 백혈병, 대장암(10%) 및 다발성 골수종(5%)의 하위 집합에서 발견됩니다. BRAF V600E 돌연변이를 표적으로 하는 약물을 사용할 수 있지만 일반적으로 약물에 대한 내성이 발생합니다.

강수민 박사 및 Winship의 동료들과 협력하고 있는 Chen의 연구실은  이전에 V600E 돌연변이가 암세포의 신진대사를 재구성하여 케톤 생성 경로를 자극한다는 사실을 발견했습니다. 케톤 생성을 통해 신체는 혈액 내 포도당 수치가 낮을 때 지방을 에너지로 분해합니다.

케톤 생성에 의해 생성되는 대체 에너지원 중 하나는 아세토아세트산입니다. V600E 돌연변이가 있는 암세포 내에서 아세토아세테이트 생산이 자극된다는 사실을 Winship 연구진이 발견했습니다. 게다가, 아세토아세테이트는 돌연변이된 B-raf 단백질과 결합하여 발암 활성을 촉진하여 양성 피드백의 순환을 형성합니다.

Winship 연구원들은 V600E 암세포가 외부 아세토아세트산에 반응하는지 여부를 테스트하고 싶었습니다. Atkins 다이어트와 같이 탄수화물 함량이 매우 낮은 케톤 생성 다이어트는 체내 아세토아세트산 수치를 상승시킬 수 있습니다. 단식 역시 동일한 효과를 유발할 수 있습니다.

연구자들이 생쥐에게 칼로리의 90% 이상을 지방에서 섭취한 식단을 먹였을 때, V600E 흑색종 세포에서 유래한 이식된 종양은 일반 식단을 먹은 생쥐보다 더 빠르게(4주에 걸쳐 2배 더 크게) 자랐습니다. 이는 다른 발암성 돌연변이가 있는 흑색종 세포에서 유래한 종양에는 해당되지 않습니다.

스타틴(이 경우 플루바스타틴), 니아신 및 페노피브레이트와 같이 고콜레스테롤을 치료하는 데 일반적으로 사용되는 지질 저하제는 정상적인 식단을 제공한 경우에도 생쥐의 V600E 종양 확장을 늦출 수 있습니다. 이들 약물은 아세토아세테이트 수준을 감소시켰고, 연구진이 이를 보상하기 위해 아세토아세테이트를 주사하자 종양 성장이 다시 가속화되었습니다.

Chen은 "식이 지방 섭취를 제한하고 순환하는 아세토아세트산 수준을 모니터링하는 것이 BRAF V600E 흑색종 또는 기타 관련 암 환자에게 도움이 될 수 있습니다"라고 말했습니다. "현재로서는 어떤 유형의 식이 지방이 아세토아세트산 생성을 유발하는지에 대해 더 많이 알아야 하기 때문에 다이어트 제안에 대해 구체적으로 말할 수 없습니다."

Chen은 "지질강하제는 암 예방 또는 암 진행을 감소시키는 보충 치료 접근법에서 역할을 할 수 있으며 BRAF V600E 양성 전암 및 암 환경에서 임상 결과를 개선할 수 있다"고 덧붙였습니다.

연구자들은 구조적으로 아세토아세트산과 유사한 화학물질인 디히드로아세트산이 V600E 종양 성장에 대한 아세토아세트산의 영향을 억제한다는 것을 보여주었습니다. 디히드로아세트산은 화장품에 사용되며 독성이 낮은 것으로 보이지만 항암 특성, 특히 세포 대사를 변화시킬 수 있는 수준에서 항암 특성을 평가하려면 임상 연구가 필요합니다.

Winship Cancer Institute의 Chen과 동료들은 BRAF V600E 양성 암 환자의 식단과 아세토아세테이트를 조사하는 임상 연구를 계획하고 있습니다. 

논문의 첫 번째 저자는 박사후 연구원 Siyuan Xia 박사입니다. Winship Cancer Institute의 방사선 종양학 조교수인 Jun Fan 박사와 중국 푸단 대학교의 Qun-Ying Lei 박사는 연구의 설계 및 개발에 기여한 공동 선임 저자였습니다. 

이 연구는 국립 암 연구소(CA140515, CA183594, CA174786, CA175316), Joel A. Katz 음악 의학 기금, TJ Martell 재단, 흑색종 연구 재단, Charles Harris Run for Leukemia, Jamie Rabinowitch Davis 재단 및 Winship Cancer Institute 파일럿 보조금.

악성흑색종 환자의 60% 정도에서 발견되는 BRAF V600E 돌연변이 환자의 경우 암세포의 신진대사를 재구성해 케톤 생성 경로를 자극한다는 사실을 발견했으며 케톤 생성에 의해 대체 에너지원 중 하나인 아세토아세트산이 생성되며 V600E 돌연변이가 있는 암세포 내에서 아세토아세테이트 생산이 자극된다는 사실이 쥐실험에서 밝혀졌습니다. 생산된  아세토아세테이트는 돌연변이된 B-raf 단백질과 결합하여 발암 활성을 촉진하여 종양 성장을 촉진한다는 사실 또한 쥐실험을 통해 밝혀졌습니다.

케톤대사를 통해 생성되는 아세토아세트산은 체내에서 BHB(베타 하이드로 뷰티르산)로 전환되며 BHB는 우리 몸에서 미토콘드리아 기능을 활성화해 항암 작용이 우수하며 항산화, 항염증효능이 있습니다.

하지만 어떠한 이유인지 모르지만 아세토아세트산이 BHB로 전환되지 않고 남아서 악성흑색종에 악영향을 끼치는 것으로 사료됩니다. 아래에 관련된 내용이 나오며

3 MELANOMA TUMORS TAKE ADVANTAGE OF EXPRESSION‎ OF KETOGENIC ENZYMES
Ketogenesis is characteristic only for particular tissues and cell types, such as hepatocytes, believed not to exist in tumors. Nevertheless, melanoma and glioma cells are able to synthesize beta-hydroxybutyrate (bHB) in response to fenofibrate, a factitious PPARα ligand, although in a PPARα-independent fashion.19 Recent findings indicate melanoma being the only known tumor that benefits from ketogenic gene expression‎: the presence of a ketogenic enzyme: 3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA lyase (HMGCL) is necessary for proliferation of melanoma cells with mutated (V600E) BRAF oncogene.20 HMGCL activity allows intracellular AA accumulation, which leads to activation of oncogenic MEK1/Erk signalling pathway and tumor progression.20 bHB does not show such an effect.20

6 ACETOACETATE AND BETA-HYDROXYBUTYRATE EXERT OPPOSITE ACTIONS IN MELANOMA PROGRESSION AND INFLAMMATION
Ketosis—elevated blood concentration of ketone bodies—may result from three conditions: prolonged fasting, ketogenic diet (low carbohydrate, adequate protein, high fat) or severe diabetes. However, particular ketone bodies reveal distinct activities. A recent study by Xia et al41 reported that elevated acetoacetate (AA), but, interestingly, not beta-hydroxybutyrate (bHB), leads to enhanced tumor growth and melanoma cell proliferation rate. This is puzzling, because AA is quite rapidly converted to bHB, which is the main ketone body in the circulation and tissues.42 Xia et al41 concluded that high fat ketogenic diet as potentially dangerous for melanoma patients is certainly not a recommended dietary option for them. This observation is important since ketogenic diet or its calorie-restricted version was proved to be effective in numerous neurological conditions, such as paediatric epilepsy, as well as brain malignancies, particularly glioblastoma,43, 44 and is a common dietary support to the pharmacological treatment. Jain and collaborators observed the differences in the AA and bHB actions in the context of inflammation, and again, AA, but not bHB, induced various NF-κB–dependent proinflammatory responses, including release of cytokines by monocytes and expression‎ of adhesion molecules in endothelial cells.45-49 In contrast, bHB inhibited the inflammasome NLRP3 activation in response to various stimuli, such as damage- or pathogen-associated molecular patterns (DAMPs and PAMPs).50 Concluding, physiological ketosis characterized by high plasma levels of bHB seems to be much more favourable than high acetoacetate levels.

다행스러운 것은 나이아신(비타민 B3)이 이러한 아세토아세트산의 작용을 억제할 수 있다는 사실입니다.

Lipid-lowering agents commonly used to treat high cholesterol, such as statins (in this case, fluvastatin), niacin and fenofibrate, could slow the expansion of V600E tumors in mice, even when they were fed a normal diet. Those drugs reduced acetoacetate levels, and when the researchers injected acetoacetate to compensate, tumor growth sped up again.

스타틴(이 경우 플루바스타틴), 니아신 및 페노피브레이트와 같이 고콜레스테롤을 치료하는 데 일반적으로 사용되는 지질 저하제는 정상적인 식단을 제공한 경우에도 생쥐의 V600E 종양 확장을 늦출 수 있습니다. 이들 약물은 아세토아세테이트 수준을 감소시켰고, 연구진이 이를 보상하기 위해 아세토아세테이트를 주사하자 종양 성장이 다시 가속화되었습니다.