췌장암..췌장 소화효소 항암효과 최신 논문..

[문형철]

50대 후반의 췌장암 환자가 있어...

정리중...

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First published online May 5, 2022

Pancreatic Proteolytic Enzymes and Cancer: New Support for an Old Theory

Linda L. Isaacs, MD https://orcid.org/0000-0002-4310-8041 lindaisaacsmd@hushmail.comView all authors and affiliations

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https://doi.org/10.1177/15347354221096077

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  • Abstract
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  • Clinical Results With Pancreatic Proteolytic Enzymes
  • Protease Activated Receptors and Cancer
  • Proenzymes Versus Activated Enzymes
  • Parenteral Versus Oral Enzyme Administration
  • Primordial Germ Cells, the Trophoblast, and Cancer Stem Cells
  • Conclusion
  • Declaration of Conflicting Interests
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Abstract

In 1905, the embryologist John Beard first proposed that pancreatic proteolytic enzymes had potential as a treatment for cancer. His theories were dismissed by the medical world a decade later, but various practitioners have kept the concept alive through the publication of case reports of cancer patients treated with pancreatic proteolytic enzymes. In the last 2 decades, studies of the role of proteases in physiology have made it clear that they do more than digest food. This article reviews the history of the clinical use of pancreatic proteolytic enzymes in cancer treatment, and recent research on protease activated receptors and their role in cancer.

1905년,

발생학자 존 비어드는

췌장 단백질 분해 효소가

암 치료제로서의 잠재력을 가지고 있다고 처음 제안했습니다.

그의 이론은 10년 후 의학계에서 무시되었지만,

여러 의사들이 췌장 단백질 분해 효소로 치료한 암 환자의 사례 보고서를 발표하면서

이 개념은 계속 살아 있습니다.

지난 20년 동안

생리학에서 프로테아제의 역할에 대한 연구를 통해

프로테아제가 음식물을 소화하는 것 이상의 역할을 한다는 것이 분명해졌습니다.

이 글에서는

암 치료에서 췌장 단백질 분해 효소의 임상적 사용의 역사와

프로테아제 활성화 수용체 및

암에서의 역할에 대한 최근 연구를 검토합니다.

Content

In 1902, in an article in The Lancet, Beard1 proposed that the answer to questions about the origin of cancer could be found in his own field, embryology. He observed that the early stage of the placenta, the trophoblast, looked and acted much like a cancer as it invaded the uterus and created a blood supply. He reported the presence of “vagrant germ cells” in the tissues of embryos far from the placenta, and suggested that these could become like invasive trophoblast cells, forming the nidus of development of cancer in the future.2,3

In normal development, trophoblast cells differ from cancer in 1 key respect. At a certain point in development—Beard claimed at 56 days in humans—the trophoblast stops invading, changing in character from a poorly differentiated, angiogenic tissue into the mature placenta. Beard looked for the signal that induced this transformation, believing that if he found it, he might also find a treatment for cancer. He reported that in a number of mammalian species, this change takes place when the fetal pancreas begins manufacturing proteolytic enzymes.4 Beard5 then tested his theory in a mouse model of cancer, Jensen’s mouse tumor. After injections of the commercially available pancreatic enzyme trypsin, the tumor in a treated mouse was much smaller than that in an untreated control.

Over the next several years, a number of physicians injected enzyme preparations into cancer patients, with variable success. Reviews of these cases have been published elsewhere.6,7 One of Beard’s chief critics, Bainbridge, a professor of surgery in New York City, treated a series of patients; he described the treatment as ineffective, and injected enzymes as intolerably painful.8 In his 1911 book, The Enzyme Treatment of Cancer and Its Scientific Basis, Beard2 reviewed these successes and failures, and bemoaned the wide variation in the quality of available enzymes that he believed explained why sometimes the treatment was unsuccessful. He rebutted Bainbridge vigorously, stating that on review of Bainbridge’s cases, many were clearly too ill to benefit, had previously been treated with surgery and radiation that would handicap their ability to respond, and that the doses of enzymes administered were too weak. Then in 1914, Bainbridge9 published a popular book, The Cancer Problem, in which he reiterated his opinion of enzyme treatment. By the time Beard died in 1924, interest in his work had gradually trickled away.

1902년, 베어드1는 란셋에 실린 논문에서

암의 기원에 대한 질문에 대한 답을

자신의 분야인 발생학에서 찾을 수 있다고 제안했습니다.

그는 태반의 초기 단계인 영양막이

자궁을 침범하여 혈액을 공급할 때

암과 매우 흡사하게 보이고 행동한다는 사실을 관찰했습니다.

그는 태반에서 멀리 떨어진 배아의 조직에

'방랑 생식세포'가 존재한다고 보고했으며,

이것이 침습성 영양막 세포처럼 되어 향후 암 발생의 단초를 형성할 수 있다고 제안했습니다.2,3

정상 발달에서 영양막 세포는

한 가지 중요한 점에서 암과 다릅니다.

발달의 특정 시점(비어드는 인간의 경우 56일이라고 주장)이 되면

영양막은 침입을 멈추고,

분화가 덜 된 혈관 신생 조직에서 성숙한 태반으로 그 성격이 바뀝니다.

비어드는 이러한 변화를

유도하는 신호를 찾았고,

이를 발견하면 암 치료법도 찾을 수 있을 것이라고 믿었습니다.

그는 여러 포유류 종에서

태아의 췌장이 단백질 분해 효소를 생산하기 시작할 때

이러한 변화가 일어난다고 보고했습니다.4 Beard5는

암 마우스 모델인 젠슨 마우스 종양에서 자신의 이론을 테스트했습니다.

시판되는 췌장 효소 트립신을 주사한 결과,

치료받은 쥐의 종양은 치료받지 않은 대조군보다 훨씬 작아졌습니다.

그 후 몇 년 동안

많은 의사들이 암 환자에게 효소 제제를 주사하여

다양한 성공을 거두었습니다.

이러한 사례에 대한 리뷰는

다른 곳에서 발표되었습니다.6,7

비어드의 주요 비판자 중 한 명인

뉴욕의 외과 교수 베인브리지는 일련의 환자를 치료했는데,

그는 치료가 효과가 없고 주사한 효소가 참을 수 없을 정도로 고통스럽다고 설명했습니다.8

1911년 저서 <암의 효소 치료와 그 과학적 근거>에서

비어드2는 이러한 성공과 실패를 검토하고

사용 가능한 효소의 품질에 큰 편차가 있으며,

그 이유 때문에 치료가 가끔 실패하는 것으로 생각한다고 개탄했습니다.

그는 베인브리지의 사례를 검토한 결과,

많은 환자들이 너무 아파서 효소의 혜택을 받을 수 없었고,

이전에 수술과 방사선 치료를 받아 반응 능력을 손상시켰으며,

투여된 효소의 용량이 너무 약하다고 말하며

베인브리지를 강력하게 반박했습니다.

그 후 1914년 베인브리지9는 효소 치료에 대한 자신의 의견을 재차 강조한 저서 ' 암의 문제'를 출간했습니다.

1924년 비어드가 사망할 무렵에는 그의 연구에 대한 관심이 서서히 사라졌습니다.

Clinical Results With Pancreatic Proteolytic Enzymes

However, over the following years, other physicians implemented cancer treatment with proteolytic enzymes. In a 1928 letter, May10 reported some benefit for his cancer patients with an extract of pancreas he prepared himself, while a commercial powdered preparation had no effect. And in 1934, Morse presented case reports to the St. Louis Medical Society of cancer patients treated with trypsin; the session description does not include details of the patient histories.11

After learning of Beard’s theories, in the 1950s and 1960s, Shively administered trypsin, chymotrypsin, ribonuclease, desoxyribonuclease, and pepsinogen intravenously to cancer patients.12 He used crystallized enzymes, purified by the methods available at the time, but most likely containing additional pancreatic proteins.13 He also used amylase, at first intravenously, then orally.

In 1964, the Food and Drug Administration outlawed intravenous and injectable enzymes, so Shively stopped his work, turned his research notes into a book, Multiple Proteolytic Enzyme Therapy of Cancer, and sent copies free of charge to medical libraries throughout the United States.14 A brief summary of his results is available elsewhere.15 Many of the cases in the book are difficult to assess because of the limited diagnostic tools in that era, short follow-up, and complicated treatment courses including other modalities such as radiation. Shively described multiple examples of clinical improvement, such as resolution of palpable masses and malignant fluid collections. In some of the cases, after an initial success, when the disease recurred, the patient tried something else rather than resuming the enzyme treatment, suggesting neither Shively nor the patient understood that maintenance therapy might be needed.

Around the same time, Kelley, an orthodontist by training, began treating cancer patients with oral pancreatin. Kelley created his nutritional program first for himself, in desperation after his doctors told him he had terminal cancer, based on weight loss and a palpable mass. He never had a formal tissue diagnosis, not unusual in the era prior to scans and needle biopsies, so the diagnosis was never confirmed.

Kelley’s protocol included dietary modification and coffee enemas, as well as large amounts of oral pancreatin. After he regained his health, others with cancer sought him out, and his practice gradually migrated from orthodontics to controversial cancer treatment.

In the early 1980s, Gonzalez16 embarked on a multi-year review of Kelley’s methods and records, as detailed in his book One Man Alone. Gonzalez found that a number of patients in Kelley’s practice had appropriately diagnosed cancer and were still alive years after they should have expired, far too many to be explained away as spontaneous remissions.17 He included 50 such cases in his monograph. Gonzalez also investigated outcomes for all patients with pancreatic cancer seen by Kelley from 1974 to 1982, dividing them into groups based on adherence. Those who never followed Kelley’s protocol had a mean survival of 2 months; those who followed it partially, 10 months; and those who followed it completely, 8 years, with some still alive at the end of the project.16

After completing his review, Gonzalez set out to recreate Kelley’s methodology in the hopes of proceeding with more formal clinical testing. Gonzalez presented 25 “best cases” from his own practice to the National Cancer Center in 1993, after only 6 years in practice.18,19 Subsequently, Gonzalez and Isaacs20 published the results of a pilot study with 11 patients suffering from pancreatic cancer, showing an 81% survival at 1 year and a 45% survival at 2 years, well above the usual statistics for this particularly dismal cancer.

A follow-up trial directly comparing this enzyme-based nutritional program to gemcitabine-based chemotherapy, administered through one of the major medical centers in New York City, unfortunately did not demonstrate similar results. The trial was originally to be a randomized trial, but due to poor accrual, was changed to a patient choice trial.21 The patients were screened and admitted to the chemotherapy arm or the nutritional arm by the scientists at the academic center. Those on the nutritional arm were seen by Gonzalez or Isaacs, but they also saw local physicians, usually oncologists, for monthly physical exams and bloodwork.

There was considerable contention as the study went along about whether the patients assigned to the nutritional arm actually adhered to the protocol. In a book about the clinical trial, Gonzalez22 claimed that out of the 39 patients assigned to the nutritional arm of the study, 16 (41%) had discontinued the treatment within 1 month of study accrual, for reasons varying from opposition from family or physicians, to an inability to eat and swallow the supplements. Ability to eat 3 meals a day was an entrance criterion; 1 patient was hospitalized within a week of study entry due to inability to keep down water. To quote a letter written by a representative of the governmental funding agency after a meeting:

The published results of the trial stated that patients treated with gemcitabine-based chemotherapy survived 3 times as long (14.0 vs 4.3 months) and had better quality of life than those who chose proteolytic enzyme treatment.24 The known issues with adherence were not discussed in the article.

Gonzalez and Isaacs’s treatment, based on Kelley’s previous work, involves extensive dietary and lifestyle modification in addition to pancreatic proteolytic enzymes, and some believe that it is too difficult for most patients to follow. Isaacs argued in her critique of the study design and implementation that better support of the patients’ lifestyle change, and less opposition from other physicians, would have improved adherence.21

Subsequent publications by Gonzalez and Isaacs about this enzyme-based nutritional method have included more than 100 case reports, discussing patients with lengthy and in many cases, continuing survival.6,25-27 A collection of case reports published in 2007 included a patient who had applied and been refused admission to the clinical trial mentioned above. In December 2000, computed tomography showed a 3.4 cm mass in the head of the pancreas; biopsy February 2001 demonstrated poorly differentiated adenocarcinoma. The pathology slides were then sent to the Mayo Clinic, where the diagnosis was confirmed. She was denied entry to the clinical trial because her disease was considered resectable, though she had refused surgery multiple times. She then embarked on the enzyme-based nutritional protocol outside of the clinical trial. She has now survived more than 20 years since biopsy. She has never received surgery, chemotherapy, or radiation.

The 2 most recently published case reports illustrate the importance of adherence.28 The first patient was diagnosed with colon cancer that was resected May 2014. After his carcinoembryonic antigen began to rise, he began chemotherapy in early 2015. A new liver lesion developed in June 2015, and he stopped chemotherapy. After further growth, the liver lesion was removed in February 2016 and confirmed to be metastatic colon cancer, extending to the margin of resection. He subsequently began an enzyme-based nutritional program in April 2016. A scan 2 months later showed regrowth of the liver lesion and a new pulmonary mass. The liver lesion was resected in July 2016 and reported to be “Metastatic nodule of colorectal-type adenocarcinoma with no residual viable tumor identified.” Since then, the patient has had no treatment besides his nutritional program. On subsequent scans, the pulmonary lesion gradually disappeared, to the astonishment of his oncologist. At last contact December 2021, he was alive and well, working at a demanding job while also continuing his treatment protocol. Recent scans of the thorax and abdomen showed no sign of disease.

The second patient developed neurological symptoms leading to the discovery of masses in his lung and brain in February 2014. The brain mass was resected and found to be metastatic adenocarcinoma, most likely non-small cell lung cancer. He received radiation to the brain, then embarked on a self-designed nutritional program. With this, his lung masses enlarged and he developed recurrent brain lesions.

In January 2015, he began the enzyme-based nutritional program, but he also underwent more radiation to the brain due to concerns about incipient herniation. In August 2015, scans showed resolution of the pulmonary masses previously seen, and stable findings in the brain. He never had radiation targeting his lung, or systemic therapy.

He did well until June 2018, when he developed focal seizures and weakness. Scans of the chest showed no evidence of disease; magnetic resonance imaging of the brain showed recent hemorrhage in the mass that had been present since radiation. His physicians concluded that he had residual radiation damage and acute clinical deterioration due to bleeding. Unfortunately, he was left with hemiparesis that made it hard for him to take care of himself; he lived alone, with no outside support. He discontinued his enzyme-based nutritional program, and 2 years later his disease recurred. He died in May 2020, more than 6 years from diagnosis. In comparison, in a case series of patients with a similar initial presentation, median survival was around 9 months.29

In a 2001 article, Sakalova et al30 reported prolongation of life in patients with multiple myeloma treated with Wobe-Mugos E, an oral enteric-coated combination of papain, trypsin, and chymotrypsin. In this retrolective cohort study, Stage III patients who received Wobe-Mugos E in addition to chemotherapy survived 83 months, compared with 43 months in the control group who received only chemotherapy. Reviews of other studies using Wobe-Mugos have been published elsewhere.14 In a 2008 article, Wald31 reported positive results in mouse experimental tumor models with rectally administered enzymes in composition and proportions similar to Wobe-Mugos.

A 2017 article by Peran et al32 included a series of 46 patients with a variety of malignancies who were treated with a rectal suppository made with a proenzyme combination studied. Treatment effect was assessed by comparing the overall survival of patients under treatment to the life expectancy assigned to each patient prior to treatment start. Around 19 of 46 patients reportedly survived longer than expected; however, no details of the cases are provided, and such survival estimates may not be reliable.

A 2017 retrospective analysis of patients who had received pancreatoduodenectomy for periampullary malignancy found that pancreas exocrine replacement therapy was associated with increased survival.33 The authors attributed this to improved nutritional status.

췌장 단백질 분해 효소의 임상 결과

그러나

그 후 몇 년 동안 다른 의사들도

단백질 분해 효소를 이용한 암 치료를 시행했습니다.

1928년 5월10일에는 자신이 직접 만든 췌장 추출물이

암 환자에게 어느 정도 효과가 있었지만,

시중에서 판매하는 분말 제제는 효과가 없었다고 편지를 통해 보고했습니다.

그리고

1934년 모스는 트

립신으로 치료받은 암 환자들의 사례 보고서를

세인트루이스 의학회에 발표했는데,

세션 설명에는 환자 병력에 대한 자세한 내용은 포함되지 않았습니다.11

비어드의 이론을 알게 된 후

1950년대와 1960년대에 시블리 박사는

트립신, 키모트립신, 리보뉴클레아제, 데삭시리보뉴클레아제, 펩시노겐을

암 환자에게 정맥 투여했습니다.12

그는 당시 사용 가능한 방법으로 정제된 결정화된 효소를 사용했지만

대부분 췌장 단백질이 추가로 포함된 것으로 보입니다.13

그는 또한 아밀라제를 처음에는 정맥으로,

다음에는 경구로 사용했습니다.

1964년 미국 식품의약국은

정맥주사 및 주사용 효소 사용을 금지했고,

Shively는 연구를 중단하고 자신의 연구 노트를

『암의 다중 단백질 분해 효소 치료』라는 책으로 만들어

미국 전역의 의학 도서관에 무료로 배포했습니다.14

그의 결과에 대한 간단한 요약은 다른 곳에서 확인할 수 있습니다.15

이 책의 많은 사례는

그 시대의 제한된 진단 도구, 짧은 추적 관찰, 방사선 등의 복잡한 치료 과정 때문에

평가하기 어려웠습니다.

Shively는 만져지는 종괴와 악성 체액 수집의 해결과 같은

임상적 개선의 여러 사례를 설명했습니다.

일부 사례에서는

초기 성공 후 질병이 재발했을 때

환자가 효소 치료를 재개하지 않고 다른 치료를 시도했는데,

이는 Shively나 환자 모두 유지 요법이 필요할 수 있다는 사실을 이해하지 못했음을 시사합니다.

같은 시기,

치과 전문의였던 켈리는

경구용 판크레아틴으로 암 환자를 치료하기 시작했습니다.

켈리는 체중 감소와 만져지는 종괴를 근거로

말기 암이라는 의사의 말을 듣고

절망에 빠진 자신을 위해 먼저 영양 프로그램을 만들었습니다.

스캔과 바늘 생검이 보편화되기 전에는

드물게 공식적인 조직 진단을 받은 적이 없었기 때문에

진단이 확정되지 않았습니다.

켈리의 치료 프로토콜에는

식이 조절과 커피 관장, 그리고

다량의 경구용 판크레아틴이 포함되었습니다.

그가 건강을 되찾은 후

다른 암 환자들이 그를 찾았고,

그의 진료 분야는 점차 치아 교정에서 논란의 여지가 있는 암 치료로 옮겨갔습니다.

1980년대 초, 곤잘레스16는 켈리의 방법과 기록에 대한 다년간의 검토에 착수했고,

그의 저서 <혼자 있는 남자>에 자세히 설명되어 있습니다.

곤잘레스는

켈리의 진료에서 암 진단을 적절히 받았지만

자연 관해로 설명하기에는 너무 많은 환자들이

수명이 다한 후에도 여전히 살아 있음을 발견했습니다.17

그는 이러한 사례 50건을 그의 논문에 포함시켰습니다.

곤잘레스는

또한 1974년부터 1982년까지 켈리가 진료한

모든 췌장암 환자의 결과를 조사하여 순응도에 따라 그룹으로 나누었습니다.

켈리의 프로토콜을 전혀 따르지 않은 환자의 평균 생존 기간은 2개월,

부분적으로 따랐던 환자는 10개월,

완전히 따랐던 환자는 8년이었으며,

프로젝트가 끝났을 때 일부는 여전히 생존해 있었습니다.16

검토를 마친 후 곤잘레스는

보다 공식적인 임상시험을 진행하기 위해

켈리의 방법론을 재창조하기 시작했습니다.

곤잘레스는 불과 6년 만인 1993년

자신의 진료에서 얻은 25개의 "모범 사례"를

국립암센터에 발표했습니다.18,19

그 후 곤잘레스와 아이작스20는

췌장암 환자 11명을 대상으로 한 시범 연구 결과를 발표했는데,

1년 생존율은 81%,

2년 생존율은 45%로 이 암에 대한 일반적인 통계를 훨씬 상회하는 결과를 보였습니다.

뉴욕의 한 주요 의료 센터를 통해

이 효소 기반 영양 프로그램을 젬시타빈 기반 화학 요법과 직접 비교한 후속 시험에서는

안타깝게도 비슷한 결과가 나타나지 않았습니다.

이 임상시험은 원래 무작위 배정 임상시험이었으나

환자 모집이 저조하여

환자 선택 임상시험으로 변경되었습니다.21

환자들은 학술 센터의 과학자들에 의해 화학요법군 또는 영양군으로 선별되어 입소했습니다.

영양 치료군에 속한 환자들은

곤잘레스나 아이작스의 진료를 받았지만,

매달 신체 검사와 혈액 검사를 위해 현지 의사(주로 종양 전문의)의 진찰도 받았습니다.

연구가 진행되는 동안 영양식 그룹에 배정된 환자들이

실제로 프로토콜을 준수했는지에 대해

상당한 논쟁이 있었습니다.

곤잘레스22는 임상시험에 관한 저서에서

영양제 투여군에 배정된 39명의 환자 중 16명(41%)이

가족이나 의사의 반대, 보충제를 먹거나 삼킬 수 없다는 등의 이유로

연구 시작 후 1개월 이내에 치료를 중단했다고 주장했습니다.

하루 세 끼 식사 가능 여부가 임상시험 참가 기준이었으며,

1명의 환자는 연구 시작 후 일주일 이내에 수분을 섭취할 수 없어 입원했습니다.

정부 자금 지원 기관의 담당자가 회의 후 쓴 편지를 인용하자면 다음과 같습니다:

우리는

프로토콜의 영양 섭취를 완전히 준수하지 못하는 환자가 발생할 가능성에 대한

[곤잘레스의] 우려에 대해 상당한 시간 동안 논의했습니다.

회의에 참석한 모든 사람이

최선의 노력에도 불구하고

실제로 이 문제에 대해 우려할 만한 이유가 있으며,

데이터 해석을 흐리게 한다는 데 기본적으로 동의한다는 인상을 받았습니다.23

발표된 임상시험 결과에 따르면

젬시타빈 기반 화학요법으로 치료받은 환자는

단백질 분해 효소 치료를 선택한 환자보다

3배 더 오래 생존하고(14.0개월 대 4.3개월) 삶의 질이 더 좋았습니다.24

순응도와 관련된 알려진 문제는

이 논문에서 논의되지 않았습니다.

켈리의 이전 연구를 기반으로 한

곤잘레스와 이삭의 치료법은

췌장 단백질 분해 효소 외에도

광범위한 식이 및 생활 습관 교정을 포함하며,

일부에서는 대부분의 환자가 이를 따르기에는 너무 어렵다고 생각합니다.

Isaacs는 연구 설계 및 실행에 대한 비평에서

환자의 생활습관 변화를 더 잘 지원하고

다른 의사들의 반대가 적었다면

순응도를 높일 수 있었을 것이라고 주장했습니다.21

이후 곤잘레스와 아이작스는

이 효소 기반 영양법에 관한 100건 이상의 사례 보고서를 발표하여

장기간, 그리고 많은 경우 지속적으로 생존한 환자들에 대해 논의했습니다.6,25-27

2007년에 발표된 사례 보고서 모음에는

위에서 언급한 임상시험에 지원했다가

입원이 거부된 환자가 포함되어 있습니다.

2000년 12월 컴퓨터 단층 촬영 결과 췌장 머리에 3.4cm의 종괴가 발견되었고, 2001년 2월 생검 결과 분화도가 낮은 선암으로 판명되었습니다. 그 후 병리 슬라이드를 메이요 클리닉으로 보내 진단이 확정되었습니다. 그녀는 여러 차례 수술을 거부했지만 절제가 가능하다는 이유로 임상시험에 참여하지 못했습니다. 그 후 그녀는 임상시험 밖에서 효소 기반 영양 프로토콜을 시작했습니다. 그녀는 조직 검사 이후 20년 이상 생존해 있습니다. 그녀는 수술, 화학요법, 방사선 치료를 받은 적이 없습니다.

가장 최근에 발표된 두 건의 사례 보고서는

식단 순응의 중요성을 잘 보여줍니다.28

첫 번째 환자는 2014년 5월 대장암 진단을 받고 절제술을 받았습니다. 암 배아 항원이 상승하기 시작한 후 2015년 초에 화학 요법을 시작했습니다. 2015년 6월에 새로운 간 병변이 발생하여 화학 요법을 중단했습니다. 더 성장한 후 2016년 2월에 간 병변을 제거한 결과 전이성 대장암으로 확인되었고 절제 한계까지 전이된 것으로 판명되었습니다. 이후 2016년 4월부터 효소 기반 영양 프로그램을 시작했습니다. 2개월 후 검사 결과 간 병변의 재성장과 새로운 폐 종괴가 발견되었습니다. 간 병변은 2016년 7월에 절제되었으며 "대장형 선암의 전이성 결절로, 잔존 생존 가능한 종양이 확인되지 않았다"고 보고되었습니다. 그 이후로 환자는 영양 프로그램 외에 다른 치료를 받지 않았습니다. 이후 스캔 결과, 폐 병변은 종양 전문의가 놀랄 정도로 서서히 사라졌습니다. 2021년 12월에 마지막으로 연락했을 때 그는 건강하게 살아 있었고, 힘든 직장에서 일하면서 치료 프로토콜을 계속하고 있었습니다. 최근 흉부 및 복부 스캔 결과 질병의 징후는 보이지 않았습니다.

두 번째 환자는 2014년 2월에 폐와 뇌에서 종괴가 발견되는 신경학적 증상을 보였습니다. 뇌 종괴를 절제한 결과 비소세포 폐암으로 추정되는 전이성 선암으로 판명되었습니다. 그는 뇌에 방사선 치료를 받은 후 스스로 고안한 영양 프로그램을 시작했습니다. 이로 인해 폐 덩어리가 커지고 뇌 병변이 재발했습니다.
2015년 1월, 그는 효소 기반 영양 프로그램을 시작했지만 초기 탈장에 대한 우려로 인해 뇌에 더 많은 방사선을 조사받았습니다. 2015년 8월, 스캔 결과 이전에 보였던 폐 종괴가 사라지고 뇌에 안정적인 소견이 나타났습니다. 그는 폐를 목표로 한 방사선 치료나 전신 치료를 받은 적이 없었습니다.
그는 2018년 6월까지 잘 지내다가 국소 발작과 쇠약이 발생했습니다. 흉부 스캔에서는 질병의 증거가 발견되지 않았고, 뇌 자기공명영상에서는 방사선 치료 이후 종괴에 최근 출혈이 있었던 것으로 나타났습니다. 그의 주치의는 방사선 잔류 손상과 출혈로 인한 급성 임상 악화가 있다고 결론지었습니다. 안타깝게도 그는 편마비로 인해 스스로 몸을 돌보기가 어려워졌고, 외부의 도움 없이 혼자 살게 되었습니다. 그는 효소 기반 영양 프로그램을 중단했고 2년 후 병이 재발했습니다. 그는 진단 후 6년여 만인 2020년 5월에 사망했습니다. 이에 비해 비슷한 초기 증상을 보인 환자들의 사례 연구에서는 중앙 생존 기간이 약 9개월이었습니다.29
2001년 논문에서 사칼로바 등30은 파파인, 트립신, 키모트립신의 경구용 장용 코팅제인 Wobe-Mugos E로 치료받은 다발성 골수종 환자의 수명 연장을 보고했습니다. 이 후향적 코호트 연구에서 화학 요법과 함께 Wobe-Mugos E를 투여받은 3기 환자는 83개월 생존한 반면, 화학 요법만 받은 대조군은 43개월 생존한 것으로 나타났습니다. Wobe-Mugos를 사용한 다른 연구에 대한 리뷰는 다른 곳에서 발표되었습니다.14 2008년 논문에서 Wald31는 Wobe-Mugos와 유사한 구성과 비율의 효소를 직장으로 투여한 마우스 실험 종양 모델에서 긍정적인 결과를 보고했습니다.

2017년 Peran 등32의 논문에서는 다양한 악성 종양 환자 46명을 대상으로 프로엔자임 조합으로 만든 직장 좌약으로 치료한 일련의 연구 결과를 발표했습니다. 치료 효과는 치료 중인 환자의 전체 생존 기간을 치료 시작 전에 각 환자에게 부여된 기대 수명과 비교하여 평가했습니다. 46명의 환자 중 약 19명이 예상보다 오래 생존한 것으로 보고되었지만, 자세한 사례는 제공되지 않았으며 이러한 생존 추정치는 신뢰할 수 없을 수 있습니다.

췌십이지장 주위 악성종양으로 췌십이지장 절제술을 받은 환자를 대상으로 한 2017년 후향적 분석에 따르면 췌장 외분비 대체 요법이 생존율 증가와 관련이 있는 것으로 나타났습니다.33 저자는 이를 영양 상태 개선 때문이라고 설명했습니다.

Protease Activated Receptors and Cancer

In Beard’s time, pancreatic ferments, as they were called, were believed to have a role in digestion of food, and nothing more. Beard’s contention that pancreatic enzymes from the developing fetus controlled the invasion of the trophoblast, and that they could also control malignant cells, fell on deaf ears during his lifetime and for many decades subsequently.

In more recent years, with the realization that proteases make up more than 2% of the human genome, protease systems have been found to be important regulators of many biological mechanisms. The 2019 article by Verhamme et al,34 “Proteases: Pivot Points in Functional Proteomics,” reviews in detail the role of proteolytic enzymes in a myriad of physiological processes and diseases, including cancer. The article reviews the complex web formed by multiple proteases and protease inhibitors, and that “depending on the molecular environment and the binding partners, proteases may catalyze reactions that result in opposite physiological processes.”

Proteases play a role in the breakdown of the extracellular matrix that allows cancer to spread. The subsequent discovery of receptors on cell surfaces that are activated by proteases has stimulated further interest in the role of proteases in cancer—and in the regulation of trophoblast cells.35 Protease-activated receptors (PARs) are part of the G-protein-coupled receptor (GPCR) superfamily. Multiple different proteases may activate a single PAR by cleaving different sites on the PAR’s extension outside the cell wall. This allows for multiple protease-specific signaling responses via a single PAR, depending on the activating protease. Four different PARs have been identified; PAR-1, -3, and -4 mainly interact with thrombin, PAR-2 with trypsin. Review articles on the role of PAR-1 and PAR-2 in cancer state that these receptors are present on most cancer cells, and that activation stimulates cancer cells to divide and invade.35-37

Superficially, this would appear to negate Beard’s premise, as he speculated that pancreatic enzymes work to control cancer, not to encourage spread. But there are conflicting data: in 1 study, activation of PAR-2 inhibited the proliferation of colon stem and tumor cells.38 A 2017 article looked at expression‎ of PAR-1 in biopsy specimens from human lung cancer; PAR-1 was found in the stromal cells but not on the cancer cells themselves.39 And in a 2021 study, investigators reported that PAR-2 was reduced in renal cell cancer tissues and cell lines.40

The interactions of proteases and PARs are complex; PARs can be cleaved at the “canonical” site, creating 1 reaction, or at a “noncanonical” site, creating a different reaction.37,41 Differences in concentration, the presence of inhibitors and other proteases, or repetitive treatments can create different effects.42,43 There are also proteases capable of activating PARs that are fixed in the cell membrane, adding to the complexity of the cell environment.44

비어드 시대에

췌장 발효는

음식물 소화에만 중요한 역할을 하는 것으로 여겨졌을 뿐 그 이상은 아무것도 아니었습니다.

태아의 췌장 효소가

영양막의 침입을 제어하고 악성 세포도 제어할 수 있다는

비어드의 주장은 그의 생애와 그 후 수십 년 동안 귀에 들어오지 않았습니다.

최근에는

프로테아제가 인간 게놈의 2% 이상을 차지한다는 사실이 밝혀지면서

프로테아제 시스템이

많은 생물학적 메커니즘의 중요한 조절자라는 사실이 밝혀졌습니다.

Verhamme 등의 2019년논문34 "프로테아제: 기능적 단백질체학의 중심점"에서는

암을 포함한 수많은 생리적 과정과 질병에서

단백질 분해 효소의 역할을 자세히 검토합니다.

이 논문에서는

여러 프로테아제와 프로테아제 억제제에 의해 형성된

복잡한 웹을 검토하고

"분자 환경과 결합 파트너에 따라 프로테아제는

정반대의 생리적 과정을 초래하는 반응을 촉매할 수 있다"고 설명합니다.

프로테아제는

암이 퍼질 수 있도록 세포 외 기질을 분해하는 데

중요한 역할을 합니다.

이후 프로테아제에 의해 활성화되는

세포 표면의 수용체가 발견되면서

암에서 프로테아제의 역할과 영양막 세포의 조절에 대한 관심이 더욱 높아졌습니다.35

프로테아제 활성화 수용체(PAR)는

G 단백질 결합 수용체(GPCR) 슈퍼 계열의 일부입니다.

여러 개의 서로 다른 프로테아제가 세포벽 외부의 PAR 확장 부위를 절단하여 단일 PAR을 활성화할 수 있습니다.따라서 활성화하는 프로테아제에 따라 단일 PAR을 통해 여러 프로테아제 특이적 신호 반응이 일어날 수 있습니다.PAR-1, -3, -4는 주로 트롬빈과, PAR-2는 트립신과 상호작용하는 등 네 가지 PAR이 확인되었습니다.암에서 PAR-1과 PAR-2의 역할에 관한 리뷰 논문에 따르면 이 수용체는 대부분의 암세포에 존재하며 활성화되면 암세포가 분열하고 침입하도록 자극한다고 합니다.35-37

표면적으로 이것은 췌장 효소가 암의 확산을 촉진하는 것이 아니라 암을 제어하는 역할을 한다고 추측한 비어드의 전제를 부정하는 것처럼 보일 수 있습니다.그러나 상충되는 데이터도 있습니다: 한 연구에서 PAR-2의 활성화는 대장 줄기세포와 종양 세포의 증식을 억제했습니다.38 2017년 논문에서는 인간 폐암의 생검 표본에서 PAR-1의 발현을 조사했는데, 암세포 자체에서는 발견되지 않았지만 간질 세포에서는 PAR-1이 발견되었습니다.39 그리고 2021년 연구에서 연구자들은 신장 세포 암 조직과 세포주에서 PAR-2가 감소했다고 보고했습니다.40

프로테아제와 PAR의 상호 작용은 복잡합니다. PAR은 "표준" 부위에서 절단되어 하나의 반응을 일으키거나 "비표준" 부위에서 절단되어 다른 반응을 일으킬 수 있습니다.37,41 농도의 차이, 억제제 및 기타 프로테아제의 존재 또는 반복적인 치료로 인해 다른 효과가 나타날 수 있습니다.42,43 세포막에 고정된 PAR을 활성화하여 세포 환경의 복잡성을 더하는 프로테아제도 있습니다.44

Proenzymes Versus Activated Enzymes

Most importantly, there is reason to believe that the key components in the pancreas product used by clinicians in Beard’s era, as well as by all the practitioners who have followed afterwards, are not the activated forms that have been used to study PARs, but rather the proenzyme forms. In their classic function in digestion, pancreatic enzymes such as trypsin and chymotrypsin are stored in the pancreas as proenzymes, trypsinogen, and chymotrypsinogen, that are then secreted into the intestinal tract and activated by enterokinase in the brush border of the intestine. In support of a wider role in physiology, trypsinogen is produced early in fetal life, well before trypsin is needed to digest food.45 And, proenzyme forms of trypsin are present in the serum of healthy adults.46

In 2005, Novak and Trnka7 were the first to mention the possible role of proenzymes, when they reported activity of a mixture of trypsinogen, chymotrypsinogen and amylase in cultured tumor cells and in a mouse model. Subsequently, other investigators utilizing proenzymes reported prolonged survival in mouse models of sarcoma, melanoma, ovarian cancer, and pancreatic cancer.32,47,48 These articles also included promising effects of proenzymes in cancer cell cultures; another paper reported that a combination of proenzymes and amylase suppressed the epithelial-mesenchymal transition and promoted cell differentiation.49

Beard himself recommended a pancreatic extract made from freshly minced pancreas that would have contained enzymes in both their active and proenzyme forms. Shively used crystallized enzymes intravenously that were as pure as the standards of the day allowed. But subsequent studies comparing crystallized protein with liquid chromatography show that there would have been other pancreatic products contained in the materials he used, quite possibly including proenzymes.13

The oral pancreatin available to Kelley, made by the methods patented by Levin, was pancreas tissue with the water and fat removed, and the enzymes allowed to activate to a greater or lesser degree.50 The product would have contained some enzymes in the proenzyme form. Gonzalez, in his review of Kelley’s methods, believed that Kelley’s best results were obtained in eras when he had used less activated pancreatin, specifically, the 4X form, which provided more than half the potential enzymatic activity in the proenzyme form.51 Gonzalez and Isaacs utilized a less processed pancreas product that presumably has the vast majority of the enzymes as proenzymes.

Oral or injected pancreatic material used in humans has almost certainly contained a mixture of active and proenzyme forms, but the use of purified proenzymes in humans has been limited to a rectal suppository preparation described in the 2017 article by Peran et al.32 In this study, the investigators used a rectal formulation instead of an oral one because they believed that the product would be absorbed by the rectum’s blood vessels into the circulation, thereby avoiding digestion of the enzymes in the duodenum.

가장 중요한 것은 비어드 시대 임상의와 그 이후 모든 임상의가 사용한 췌장 제품의 핵심 성분이 PAR 연구에 사용된 활성화된 형태가 아니라 프로엔자임 형태라는 점입니다.

트립신과 키모트립신과 같은 췌장 효소는

췌장에 프로효소, 트립시노겐, 키모트립시노겐으로 저장되어 있다가

장으로 분비되어 장의 브러시 경계에서

엔테로키나제에 의해 활성화되는 전형적인 소화 기능을 합니다.

생리학에서

트립시노겐은 음식물을 소화하는 데

트립신이 필요하기 훨씬 전인 태아 초기부터 생산됩니다.45

또한, 건강한 성인의 혈청에는

전효소 형태의 트립신이 존재합니다.46

2005년에 Novak과 Trnka7는 배양된 종양 세포와 마우스 모델에서 트립시노겐, 키모트립시노겐 및 아밀라아제의 혼합물의 활성을 보고하면서 프로효소의 역할 가능성을 처음으로 언급했습니다.그 후 프로엔자임을 사용한 다른 연구자들은 육종, 흑색종, 난소암, 췌장암 마우스 모델에서 생존 기간이 연장되었다고 보고했습니다.32,47,48 이러한 논문에는 암세포 배양에서 프로엔자임의 유망한 효과도 포함되어 있으며, 또 다른 논문에서는 프로엔자임과 아밀라아제의 조합이 상피-중간엽 전환을 억제하고 세포 분화를 촉진한다고 보고했습니다.49

비어드는 활성 효소와 전효소 형태의 효소를 모두 함유한 갓 다진 췌장으로 만든 췌장 추출물을 추천했습니다. Shively는 당시 기준이 허용하는 만큼 순수한 결정화된 효소를 정맥으로 사용했습니다.그러나 결정화된 단백질을 액체 크로마토그래피와 비교한 후속 연구에 따르면 그가 사용한 물질에는 프로엔자임을 포함한 다른 췌장 생성물이 포함되어 있었을 가능성이 높습니다.13

켈리가 레빈이 특허를 받은 방법으로 만든 경구용 판크레아틴은 수분과 지방이 제거되고 효소가 어느 정도 활성화된 췌장 조직이었습니다.50 이 제품에는 프로엔자임 형태의 효소가 일부 포함되어 있었을 것입니다.곤잘레스는 켈리의 방법을 검토하면서 켈리의 최상의 결과는 덜 활성화된 판크레아틴, 특히 프로엔자임 형태의 잠재적 효소 활성의 절반 이상을 제공하는 4X 형태를 사용했을 때 얻었다고 믿었습니다.51 곤잘레스와 아이작스는 대부분의 효소가 프로엔자임으로 추정되는 덜 가공된 췌장 제품을 사용했습니다.

인간에게 사용되는 경구 또는 주사 췌장 물질에는 활성 및 프로효소 형태가 혼합되어 있는 것이 거의 확실하지만, 인간에게 정제된 프로효소를 사용한 것은 2017년 Peran 등의 논문에서 설명한 직장 좌약 제제로 제한되었습니다.32 이 연구에서 연구자들은 제품이 직장의 혈관을 통해 순환계로 흡수되어 십이지장에

Parenteral Versus Oral Enzyme Administration

Beard and Shively both believed that pancreatic proteolytic enzymes had to be administered parenterally to be effective. Beard advocated intra-tumoral injection; Shively administered enzymes intravenously. While there are no recent reports of intravenous administration of enzymes in humans, Peran et al32 reported positive results with intravenous proenzymes in an animal model of cancer. Parenteral administration could have several advantages, including avoiding losses in the gastrointestinal tract and improved delivery of the product to tumor sites. No such product is currently commercially available, so there would be substantial developmental costs.

Oral pancreatic products are available, and have been used by Kelley, Gonzalez, and Isaacs with multiple positive case reports.6,16,20,25,28 The product Gonzalez and Isaacs used has also been tested in a mouse model of pancreatic cancer, administered orally, with positive results.52 In the previously cited articles regarding the enzyme product Wobe-Mugos, it was taken orally.14,30 This would suggest that orally administered pancreatic enzymes and proenzymes can have a systemic effect.

Some investigators have theorized that digestive enzymes are secreted into the intestine, then absorbed and recycled through the pancreas to be reutilized.53,54 If this theory is correct, exogenously administered enzymes could be absorbed via the same mechanism. In 2 experiments investigating this topic, trypsin labeled with radioactive iodine was instilled into the duodenum of a human volunteer, and samples were collected from the blood shortly afterwards.55,56 Heinrich et al observed that 4.3% of the administered dose was found in the blood plasma at 15 minutes, and 5% at 30 minutes; Lake-Bakaar et al described 10.8% of the administered dose at 75 minutes. Some of the radioactive label was attached to a protein the size of trypsin, suggesting that trypsin had not been broken down to constituent parts, but was still intact.

However, Bohe et al57 performed a similar experiment, instilling trypsin labeled with radioactive iodine into the duodenum, and reported that all radioactive label in the plasma was in the form of free iodine. They attributed this to deiodinating mechanisms in the intestine. In Bohe et al’s study, participants were fasting and had taken potassium iodide beforehand; in Lake-Bakaar et al’s study, participants had eaten breakfast and taken Lugol’s solution. Heinrich et al do not comment on this.

Other investigators reported that an enteropancreatic circulation of enzymes does not exist in rats, and contested the enteropancreatic theory altogether.58,59 Their study involved intravenous administration of labeled amylase and the subsequent appearance of the label in all enzymes in pancreatic juice, suggesting breakdown and reutilization. Their critique focused on the recovery of enzymes from blood to the pancreas; they did not look at whether enzymes can be absorbed intact from the intestine.

A 2004 article by Gewert et al60 is frequently quoted as evidence that orally administered pancreatic enzymes are not systemically absorbed. In this experiment, pigs who had undergone pancreatectomy were given enteric coated pancreatic enzymes with their food, and no changes in blood levels of (pro)colipase and cationic trypsin(ogen) were seen. There was no radioactive labeling of the product. This study cannot answer the question of whether enzymes are absorbed. Since the product was administered with food, it may have been used for digesting that food with little to none left for systemic absorption, or the food could slow absorption to the point that any increase in levels in the blood stream would be shallow and not easily recognized. And if proteolytic enzymes have a wider role in physiology than previously believed, they would also be present in intracellular fluid. These pancreatectomized animals would have a systemic shortage of enzymes, and absorbed enzymes might move out of the bloodstream and into the tissues, again blunting any increase in levels.

A 2019 article discussing PAR signaling in the gut suggests that proteases may interact with PAR-1 and PAR-2 receptors in the intestinal tract cells to facilitate absorption of macromolecules, and that PARs impact gut permeability regulation.61

Theoretical objections to oral administration of enzyme or proenzyme products include questions about their stability when exposed to stomach acid or duodenal juices. In 1975, Legg and Spencer documented stability of 70% in trypsin stored in duodenal juice at room temperature for 4 days.62 In a 1988 paper, Moskvichyov et al63 demonstrated that trypsin is stable, though inactive, in acid, reverting to its active form when in an alkaline pH.

In 1965, Heizer et al64 examined the stability of trypsin in acid, acid plus pepsin, or gastric juice. Trypsin was fairly stable in acid alone, but with the addition of pepsin, it was degraded when the pH went below 4. A 1913 article on the various “ferments,” as the digestive enzymes were called then, states that trypsinogen is stable in acid, but rapidly destroyed if pepsin is added.65

Kelley, Gonzalez, and Isaacs all directed patients to take their pancreas product away from meals, which would potentially limit both the amount of acid and pepsin in the stomach and the time spent in the stomach. Both Wobe-Mugos and the enzymes Kelley used were enterically coated, protecting the contents from stomach acid. Gonzalez and Isaacs used a lyophilized pancreas product with the fat left intact, unlike all the other products mentioned above. Fat suppresses acid and pepsin secretion, which may protect the product from digestion in the stomach.66 While no formal testing on the stability of this lyophilized product has been done, an experiment using dogs with pancreatic insufficiency may shed some light.67 Various formulations of pancreas, including raw pancreas, were given to the dogs, and the enzyme content in their intestinal tract was eval‎uated. Raw pancreas delivered more enzymes to the intestinal tract than the other formulations tested. The minimally processed, lyophilized product used by Gonzalez and Isaacs would be the closest available product to raw pancreas.

비어드와 쉬블리 모두

췌장 단백질 분해 효소를

비경구적으로 투여해야 효과가 있다고 믿었습니다.

비어드는

종양 내 주사를 주장했고,

쉬블리는 정맥 주사를 통해 효소를 투여했습니다.

최근 인간에게 효소를 정맥으로 투여한 보고는 없지만, Peran 등32은 암 동물 모델에서 정맥 내 프로엔자임을 투여한 결과 긍정적인 결과를 보고했습니다. 비경구 투여는 위장관에서의 손실을 피하고 종양 부위로의 제품 전달을 개선하는 등 여러 가지 장점이 있을 수 있습니다.

현재 상용화된 제품은 없으므로 상당한 개발 비용이 소요될 것입니다.

경구용 췌장 제품이 시판되고 있으며,

켈리, 곤잘레스, 이삭이 여러 긍정적인 사례 보고와 함께 사용했습니다.6,16,20,25,28

곤잘레스와 이삭이 사용한 제품은 췌장암 마우스 모델에 경구 투여하여 긍정적인 결과를 얻었습니다.52 앞서 인용한 효소 제품인 Wobe-Mugos에 관한 논문에서 경구로 복용했습니다.14,30 이는 경구 투여된 췌장 효소 및 프로엔자가 전신 효과를 가질 수 있음을 시사할 수 있습니다.

일부 연구자들은 소화 효소가 장으로 분비된 후 췌장을 통해 흡수 및 재활용되어 재이용된다는 이론을 세웠습니다.53,54 이 이론이 맞다면 외인성 투여 효소도 동일한 메커니즘을 통해 흡수될 수 있습니다.이 주제를 조사한 2건의 실험에서 방사성 요오드로 표지된 트립신을 지원자의 십이지장에 주입하고 얼마 후 혈액에서 샘플을 채취했습니다.55,56 Heinrich 등은 15분 후 혈장에서 투여량의 4.3%가, 30분 후 5%가 발견되었고, Lake-Bakaar 등은 75분 후 투여량의 10.8%가 관찰되었다고 설명했습니다. 방사성 표지 중 일부는 트립신 크기의 단백질에 부착되어 트립신이 구성 성분으로 분해되지 않고 여전히 온전한 상태임을 시사합니다.

그러나 Bohe 등57은 유사한 실험을 수행하여 방사성 요오드로 표지된 트립신을 십이지장에 주입한 결과 혈장 내 모든 방사성 표지자가 유리 요오드 형태였다고 보고했습니다. 연구진은 이를 장의 탈요오드화 메커니즘 때문이라고 설명했습니다. Bohe 등의 연구에서는 참가자들이 금식 중이었고 요오드화 칼륨을 미리 복용한 상태였으며, Lake-Bakaar 등의 연구에서는 참가자들이 아침 식사를 하고 루골 용액을 복용한 상태였습니다. 하인리히 등은 이에 대해 언급하지 않았습니다.

다른 연구자들은 쥐에서 효소의 장 췌장 순환이 존재하지 않는다고 보고하고 장 췌장 이론에 이의를 제기했습니다.58,59 이들의 연구는 표지된 아밀라아제를 정맥 투여한 후 췌장액의 모든 효소에 표지자가 나타나 분해 및 재이용을 시사하는 것을 포함했습니다. 이들의 비판은 혈액에서 췌장으로의 효소 회복에 초점을 맞추었으며, 효소가 장에서 그대로 흡수될 수 있는지에 대해서는 살펴보지 않았습니다.

경구 투여된 췌장 효소가 전신적으로 흡수되지 않는다는 증거로 2004년 Gewert 등의 논문60이 자주 인용되고 있습니다. 이 실험에서 췌장 절제술을 받은 돼지에게 장용 코팅 췌장 효소를 먹이와 함께 투여한 결과, (프로)콜리파제와 양이온성 트립신(오겐)의 혈중 농도 변화는 관찰되지 않았습니다. 제품에 방사능 라벨을 부착하지 않았습니다. 이 연구는 효소의 흡수 여부에 대한 질문에 답할 수 없습니다. 이 제품은 음식과 함께 투여되었기 때문에 전신 흡수가 거의 또는 전혀 남지 않은 상태에서 해당 음식을 소화하는 데 사용되었거나 음식이 혈류의 수치 증가가 얕고 쉽게 인식되지 않을 정도로 흡수를 느리게 할 수 있습니다. 또한 단백질 분해 효소가 이전에 생각했던 것보다 생리학에서 더 광범위한 역할을 한다면 세포 내액에도 존재할 것입니다. 췌장을 절제한 동물은 전신적으로 효소가 부족할 것이고, 흡수된 효소가 혈류에서 조직으로 이동하여 수치의 증가를 무디게 할 수 있습니다.

장내 PAR 신호에 대해 논의한 2019년 논문에서는 프로테아제가 장 세포의 PAR-1 및 PAR-2 수용체와 상호작용하여 거대 분자의 흡수를 촉진할 수 있으며, PAR이 장 투과성 조절에 영향을 미칠 수 있다고 제안합니다.61

효소 또는 전효소 제품의 경구 투여에 대한 이론적 반대 의견에는 위산이나 십이지장액에 노출되었을 때 안정성에 대한 의문이 포함됩니다. 1975년 레그와 스펜서는 십이지장액에 실온에서 4일간 보관한 트립신의 안정성을 70%로 보고했습니다.62 1988년 논문에서 모스크비초프 등63은 트립신이 산에서는 비활성이지만 안정적이며 알칼리성 pH에서는 활성 형태로 되돌아간다는 사실을 입증했습니다.

1965년 Heizer 등64은 산, 산+펩신 또는 위액에서 트립신의 안정성을 조사했습니다. 트립신은 산 단독에서는 상당히 안정적이었지만 펩신을 첨가하면 pH가 4 이하로 내려가면 분해되었습니다. 1913년 당시 소화 효소라고 불렸던 다양한 '발효'에 관한 기사에 따르면 트립시노겐은 산에서는 안정하지만 펩신을 첨가하면 빠르게 파괴된다고 합니다.65

켈리, 곤잘레스, 아이작스는 모두 환자들에게 췌장 제품을 식사에서 빼도록 지시했는데, 이는 위산과 펩신의 양과 위장에 머무는 시간을 모두 제한할 수 있었습니다. 워브무고스와 켈리가 사용한 효소는 모두 장용 코팅 처리되어 위산으로부터 내용물을 보호했습니다. 곤잘레스와 아이작스는 위에서 언급한 다른 모든 제품과 달리 지방이 그대로 남아 있는 동결 건조 췌장 제품을 사용했습니다. 지방은 위산과 펩신 분비를 억제하여 제품이 위장에서 소화되지 않도록 보호할 수 있습니다.66 이 동결 건조 제품의 안정성에 대한 공식적인 테스트는 수행되지 않았지만, 췌장 기능 부전이 있는 개를 대상으로 한 실험을 통해 어느 정도 밝혀질 수 있습니다.67 생 췌장을 포함한 다양한 형태의 췌장을 개에게 투여하고 장내 효소 함량을 평가했습니다. 생 췌장은 다른 제형보다 장에 더 많은 효소를 전달했습니다. 곤잘레스와 이삭이 사용한 최소한의 가공을 거친 동결 건조 제품은 생 췌장에 가장 가까운 제품이라고 할 수 있습니다.

Primordial Germ Cells, the Trophoblast, and Cancer Stem Cells

Beard was the first to speculate that proteases could have an effect on cancer. However, he was not the first to notice that cancer cells look and act like embryonic cells. A 2019 article by Capp,68 “Cancer Stem Cells: From Historical Roots to a New Perspective,” reviews how as early as 1877, Cohnheim and other investigators speculated that “embryonic rests,” residual embryonic cells in adult tissues, give rise to cancer.

Beard believed that the specific embryonic cells responsible for cancer development were primordial germ cells, precursors to the gonads, that normally develop and migrate to the genital ridge quite early in development. Based on his study of a particular species of fish, Beard69 reported that many primordial germ cells do not travel to the proper location, instead coming to rest in other tissues. He believed that later in life, such cells, still primitive in nature, might be stimulated to behave like trophoblast cells, invading neighboring tissue and creating a blood supply to stimulate further growth.2,3

On a molecular level, the mechanisms used by cancer cells and by the trophoblast to invade and create a blood supply are the same.70,71 Recent review articles provide a detailed summary of various molecular aspects of trophoblast and cancer cells, and mention the possibility that study of the trophoblast could inform efforts to address cancer.72,73

Beard stated that in normal prenatal development, the signal for the maturation of the aggressive trophoblast into the non-invasive placenta was the fetal production of pancreatic enzymes, in the first trimester. Subsequent investigators have confirmed that the fetus makes pancreatic enzymes months before they would be needed in digestion.45,74 Trophoblast cells have PARs, and in 1 intriguing article, the PARs on the surfaces of trophoblast cells shift over the course of the first trimester, suggesting a change in the way the cells interact with proteases during the time when Beard suggested that fetal pancreatic enzymes would influence the behavior of trophoblast cells.35,75-77

Beard’s description of a primitive embryonic cell as the origin of cancer is in some ways similar to the modern theory of cancer stem cells.3 Cancer stem cells are primitive cells included in the tumor mass that possess stem-like qualities, including self-renewal, and if transplanted will cause tumor development in a new host in experimental models. They are theorized to be responsible for cancer initiation, progression, metastatic spread, and resistance to therapeutic agents. They often display embryonic characteristics, such as markers on the surface of cancer stem cells that are also present on the surfaces of human embryonic stem cells.78

In a 2019 article, Hernández-Camarero et al reported that a pancreatic proenzyme combination (chymotrypsinogen and trypsinogen) had anti-tumor efficacy against pancreatic cancer stem cells in vitro and in vivo, including decreases in various cancer stem cell markers and inhibition of engrafting of tumors in nude mice.48

비어드는 프로테아제가 암에 영향을 미칠 수 있다고 최초로 추측한 사람입니다.

그러나 그는 암세포가 배아 세포처럼 보이고 행동한다는 사실을 최초로 발견한 것은 아닙니다. Capp의 2019년기사68 "암 줄기세포: 역사적 뿌리에서 새로운 관점으로"에서는 1877년 초에 콘하임과 다른 연구자들이 성인 조직에 잔류하는 배아 세포인 '배아 잔여물'이 암을 일으킨다고 추측한 과정을 검토합니다.

비어드는 암 발생을 담당하는 특정 배아 세포가 생식선의 전구 세포인 원시 생식 세포로, 일반적으로 발달 초기에 생식기 능선으로 발달하고 이동한다고 믿었습니다. 베어드69는 특정 어종에 대한 연구를 바탕으로 많은 원시 생식세포가 적절한 위치로 이동하지 않고 다른 조직에서 휴식을 취한다고 보고했습니다. 그는 나중에 이러한 세포가 여전히 원시적인 성질을 지닌 채로 영양막 세포처럼 행동하도록 자극을 받아 주변 조직을 침범하고 혈액 공급을 만들어 더 많은 성장을 촉진할 수 있다고 믿었습니다.2,3

분자 수준에서 암세포와 영양막 세포가 침입하여 혈액 공급을 만드는 데 사용하는 메커니즘은 동일합니다.70,71 최근 리뷰 기사에서는 영양막과 암세포의 다양한 분자적 측면을 자세히 요약하고 영양막 연구가 암을 해결하기 위한 노력에 정보를 제공할 수 있는 가능성을 언급하고 있습니다.72,73

비어드는 정상적인 태아 발달에서 공격적인 영양막을 비침습적인 태반으로 성숙시키는 신호는 임신 초기에 태아의 췌장 효소 생산이라고 말했습니다. 후속 연구자들은 태아가 소화에 필요한 췌장 효소를 몇 달 전에 만든다는 사실을 확인했습니다.45,74 영양막 세포에는 PAR이 있으며, 한 흥미로운 논문에서 영양막 세포 표면의 PAR은 첫 삼 분기에 걸쳐 변화하여 Beard가 태아의 췌장 효소가 영양막 세포의 행동에 영향을 미칠 것이라고 제안한 기간 동안 세포가 프로테아제와 상호 작용하는 방식의 변화를 암시합니다.35,75-77

암의 기원으로서 원시 배아 세포에 대한 비어드의 설명은 현대의 암 줄기세포 이론과 어떤 면에서 유사합니다.3 암 줄기세포는 종양 덩어리에 포함된 원시 세포로 자기 재생을 포함하여 줄기 같은 특성을 가지고 있으며 이식하면 실험 모델에서 새로운 숙주에서 종양 발생을 일으킵니다. 이들은 암의 시작, 진행, 전이 확산, 치료제에 대한 내성을 유발하는 것으로 이론화되어 있습니다. 이들은 종종 인간 배아 줄기세포의 표면에도 존재하는 암 줄기세포 표면의 마커와 같은 배아 특성을 나타냅니다.78

2019년 논문에서 에르난데스-카마레로 등은 췌장 프로엔자임 조합(키모트립시노겐과 트립시노겐)이 다양한 암 줄기세포 마커의 감소와 누드 마우스에서 종양의 생착 억제를 포함하여 시험관 및 생체 내에서 췌장암 줄기세포에 대한 항종양 효능이 있다고 보고했습니다.48

Conclusion

The theory that pancreatic proteolytic enzymes could have an anti-cancer effect is more than a century old. Case reports and small studies with various enzyme preparations have kept the theory alive. One formal clinical trial showed disappointing results, but those results were contested by Gonzalez and Isaacs due to poor adherence and other irregularities in trial administration.21,22

Case reports, by their nature, cannot prove that a therapy is effective. But as Vandenbroucke79 states in his article “In Defense of Case Reports and Case Series,” “Case reports and series have a high sensitivity for detecting novelty and therefore remain one of the cornerstones of medical progress; they provide many new ideas in medicine.” A persuasive theory about a mechanism of action can help the medical research world decide that new ideas deserve attention; a lack of one causes dismissal.80

During the 20th century, proteases were thought to have no function beyond digestion. Since then, with the discovery of the broader role of proteases in physiology, the possibility that pancreatic enzymes can have an anti-cancer effect is more intriguing. Promising in vitro and in vivo results and case reports, as reviewed in this paper, support the argument for more research. If pancreatic enzymes and/or proenzymes prove to be effective against cancer stem cells, they would be an extremely valuable addition to the oncologic armamentarium.

결론

췌장 단백질 분해 효소가 항암 효과를 가질 수 있다는 이론은 100년이 넘은 오래된 이야기입니다. 다양한 효소 제제에 대한 사례 보고와 소규모 연구가 이 이론을 유지해 왔습니다. 한 공식 임상시험에서 실망스러운 결과가 나왔지만, 그 결과는 곤잘레스와 이삭에 의해 임상시험 관리의 불충분한 순응도와 기타 불규칙성으로 인해 이의를 제기되었습니다.21,22

사례 보고는 그 특성상 치료법이 효과적이라는 것을 증명할 수 없습니다. 그러나 반덴브로크79는 "증례 보고와 증례 시리즈를 옹호하며"라는 글에서 "증례 보고와 시리즈는 참신함을 감지하는 민감도가 높기 때문에 의학 발전의 초석 중 하나로 남아 있으며 의학에 많은 새로운 아이디어를 제공한다"고 말합니다. 작용 메커니즘에 대한 설득력 있는 이론은 의학 연구계에서 새로운 아이디어가 주목할 가치가 있다고 판단하는 데 도움이 될 수 있으며, 설득력 없는 이론은 기각의 원인이 됩니다.80

20세기 동안 프로테아제는 소화 외에 다른 기능이 없는 것으로 여겨졌습니다. 그 이후로 프로테아제가 생리학에서 광범위한 역할을 한다는 사실이 밝혀지면서 췌장 효소가 항암 효과를 낼 수 있다는 가능성이 더욱 흥미로워졌습니다. 이 논문에서 검토한 것처럼 유망한 시험관 및 생체 내 결과와 사례 보고는 더 많은 연구가 필요하다는 주장을 뒷받침합니다. 췌장 효소 및/또는 프로엔자임이 암 줄기세포에 효과가 있는 것으로 입증된다면 종양학 무기고에 매우 귀중한 추가 자료가 될 것입니다.

Declaration of Conflicting Interests

The author declared no potential conflicts of interest with respect to the research, authorship, and/or publication of this article.