[藥物學] ＜약물학Ⅱ＞ - 제11장 화학요법약물(Chemotherapy) ~ 제12장 당뇨병약물

[센스]

제11장 화학요법약물(Chemotherapy)

1.서론

1)이상적인 화학요법제의 조건

ⅰ.Selectivity(선택성)가 있고, Efficacy(효능)가 뛰어나야 한다.

ⅱ.Efficacy가 체액에 의해 감소되어서는 안된다.

ⅲ.Bactericidal(살균) 능력이 있어야 한다.

*일부 약물은 단지 Bacteriostatic(정균)능력만 갖는다.

α.MBC(minimal bactericidal concentration)

; 미생물을 99.9% 죽일 수 있는 최소농도

β.MIC(minimal inhibitory concentration)

; 미생물의 성장을 억제할 수 있는 최소농도

ⅳ.요로감염증을 치료하기 위해서는 Bactericidal level을 유지한 채 배설되어야한다

ⅴ.Resistance(내성)가 작아야한다.

ⅵ.그밖의 바람직한 조건(값이 싸고, 보관이 용이하고...)

2)Combination of drugs

ⅰ.장점α.Synergistic killing effect

β.따라서 Broader spectrum(항균스펙트럼이 넓다0

γ.내성을 가진 균에 대해 효능이 증가하고, 내성을 감소시킨다.

ⅱ.단점 α.더 많은 부작용에 노출된다.

β.특히 Superinfection(균교대현상)으로 정상세균총이 파괴되고

새로운 균들이 번식한다.

γ.약들이 서로 antagonism할 수도 있다. δ.낭비다!

ⅲ.사용지침

α.생명이 위급한(life-threatening) 경우에 사용할 것

β.여러가지 미생물이 관련된 polymicrobial infection에 사용할 것

γ.synergism을 기대할 수있을 때 사용할 것

δ.내성균의 출현을 예방하기 위해서 사용할 것

ε.Combination에 의하여 약물의 용량을 줄일 수있을 때 사용할 것

3)화학요법약물의 선택을 위한 factors

ⅰ.미생물의 확인(identification) : Gram(+) or Gram(-)?

α.Gram(+)에 쓰는 약물

: Penicillin G, 반합성 penicillinase-resistant penicillin

Macrolides, Bacitracin, Vancomycin, Lincomycin

β.Gram(-)에 쓰는 약물 : Polymyxin, Aminoglycosides

γ.Broader spectrum : Gram(+) & Gram(-)

: Carbenicillin, Cephalosporin, Sulfonamide, Trimethoprim

Tetracycline, Chloramphenicol

ⅱ.Bactericidal or Bacteriostatic?

ⅲ.미생물의 약물에 대한 susceptibility는?

ⅳ.Host의 상태는? : 감염부위, 나이, 유전적 요인, 알러지경력, 간기능, 신장기능,

면역기능, 임신여부, Pharmacokinetic factor

2.화학요법약물의 작용기전

1)Competitive antagonism(경쟁적 억제)

: folic acid합성에 관여하는 화학요법약물(Sulfonamide, Trimethoprim)

ⅰ.folic acid(엽산)은 bacteria에서는 새롭게 합성되지만, 사람은 외부에서

음식으로 섭취해야만 한다.

ⅱ.Folic acid synthesis

PABA(p-aminobenzoic acid) + 2-amino-4-hydroxy-6-methyl pterin

→ Dihydropteroate synthase에 의하여 Dihydropteroate가 되고

→ Glutamic acid와 합쳐져 Dihydrofolic acid가 된다.

→ Dihydrofolate reductase에 의해 Tetrahydrofolic acid가 되고

→ Purine → DNA synthesis

ⅲ.약물의 작용부위(p-amino group이 간에서 acetylation되면 효과 상실함)

α.Sulfonamide는 PABA와 구조적으로 유사하여

dihydropteroate synthase를 억제하며

β.Trimethoprim은 dihydrofolate reductase를 억제한다.

*두 약물을 함께 요로감염증에 사용(Bactrim) - 설염, 구내염 등 부작용

2)세포벽합성 억제제

ⅰ.세포벽의 합성

α.N-Acetylmuramic acid(UDP-bound)에 peptide side chain으로

amino acid가 3개 달려있다가 2개 더 붙는다.

β.N-Acetylmuramic acid는 hydrophilic하므로

Membrane carrier lipid에 의하여 cell membrane에 들어간다.

(UDP는 UMP가 되고 N-Acetylmuramic acid는 lipid와

pyrophosphate bridge에 의해 연결된다.)

γ.N-Acetylglucosamine(UDP-bound)가 cell membrane으로 들어와

N-Acetylmuramic acid와 연결된다.(β1-4 linkage)

δ.5개의 glycine(Pentaglycine)이 도입되어 N-Acetylmuramic acid의

peptide side chain의 3번째 amino acid에 연결된다.

ε.N-Acetylmuramic acid와 N-Acetylglucosamine이

cell membrane밖으로 노출된다.

ζ.N-Acetylmuramic acid의 peptide side chain중

5번째 amino acid인 alanine은 떨어져 나가고

Pentaglycine은 다른 N-Acetylmuramic acid의 peptide side chain의

4번째 amino acid에 연결된다. 계속해서 transpeptidation!

ⅱ.약물의 작용부위

α.Fosfomycin : UDP-N-Acetylmuramic acid의 형성을 억제한다.

Cycloserine : L-alanine이 D-alanine이 되는 것을 차단함으로써

N-Acetylmuramic acid의 peptide side chain에

amino acid 2개가 더 붙어 5개 되는 것을 억제한다.

β.Bacitracin : Membrane carrier lipid에 붙어있던 diphosphate가

dephosphorylation되는 것을 차단함으로써

N-Acetylmuramic acid와 결합하는 것을 억제한다.

ε.Vancomycin&Teichoplanin

: N-Acetylmuramic acid와 N-Acetylglucosamine이

cell membrane밖으로 노출되는 것을 억제한다.

ζ.Penicillin, Cephalosporin, Monobactam, Carbapenem

: Transpeptidation(cross-linkage)을 억제한다.

*Periplasmic space에 작용하는 약물

: β-lactamase, aminoglycoside-modifying enzyme

*세포벽합성저해제는 Gram(+)균의 경우 peptidoglycan을 통해 확산된 다음

penicillin-binding protein에 결합하여 peptidoglycan합성을 억제하며

autolytic enzyme을 활성화하지만, Gram(-)균의 경우에는 periplasmic space를

지나야 하는등 조건이 다르기 때문에 덜 효과적이다.

3)세포막에 작용하는 약물

ⅰ.Cyclic polypeptide antibiotic : Polymyxin, Colistin, Gramicidin S, Tyrocidine

- detergent같은 역할을 하여 세포막을 파괴

ⅱ.Polyene antibiotic

α.Amphotericin B, Nystatin, Pentamycin, Pimaricin, Trichomycin

β.세포막의 sterol과 complex를 형성하여 pore를 형성함으로써

세포막을 파괴한다.

(bacteria는 sterol이 없어서 효과가 없으며 antifungal agent로 쓴다)

γ.mammalian cell은 sterol을 함유하므로 부작용이 크다.

4)단백합성을 억제하는 약물

ⅰ.50S ribosome(large subunit)에 작용하는 약물

α.Inhibition of transpeptidation : Chloramphenicol

β.Inhibition of translocation : Erythromycin, Fusidic acid, Clindamycin

γ.Premature termination of peptide chain : Puromycin

(tRNA의 amino acid end와 유사)

ⅱ.30S ribosome에 작용하는 약물

α.30S의 A site에 대하여 aminoacyl tRNA와 경쟁적 : Tetracycline

β.비정상적인 (codon : anticodon) recognition으로 message misreading,

Chain initiation complex로부터 Chain elongation ribosome으로의

전이(transition)를 억제하는 것.

- Aminoglycoside(streptomycin, gentamicin, tobramycin, amikacin,

neomycin, kanamycin, paromomycin, spectinomycin)

ⅲ.80S ribosome에 작용하는 약물 : Glutarimide

ⅳ.t-RNA에 작용하는 약물 : Mupirocin

ⅴ.Transacetylase에 작용하는 약물 : Chloramphenicol

5)핵산합성을 억제하는 약물

ⅰ.DNA 자체에 직접적 영향을 주는 약물 : DNA에서 base와 공유결합 형성

: Nitrogen mustard derivatives, Nitrosourea

ⅱ.Nucleotide합성을 억제하는 약물

ⅲ.Template의 base-pairing property에 변화를 가져오는 약물

α.Adenine arabinoside(antiviral drug) : mispairing유도

β.Acriflavine, Proflavine(topical antiseptics)

: 인접한 base-pair사이의 거리를 두배로 늘려 frame-shift mutation!

γ.Chloroquine(antimalarial drug)

ⅳ.DNA or RNA polymerase를 억제하는 약물

α.Acyclovir : Herpes virus의 DNA polymerase를 선택적으로 억제

β.Cytarabine : Mammalian cell의 DNA polymerase를 강하게 억제

(항암제)

γ.Actinomycin D : DNA의 guanine residue에 결합하여

RNA polymerase의 이동을 차단

δ.Rifamycin&Rifampin : bacteria의 RNA polymerase를 억제

ⅴ.DNA gyrase(topoisomerase)를 억제하는 약물

: Quinolones(Nalidixic acid, Cinoxacin, Ciprofloxacin, Norfloxacin)

3.화학요법약물에 대한 내성

1)유전

ⅰ.chromosomal resistance : spontaneous mutation

ⅱ.extrachromosomal resistance : plasmid

2)Mechanism

ⅰ.Altered receptors for drug

(예)Altered penicillin-binding protein : β-lactams

ⅱ.Decreased entry of drug : reduced permeability

ⅲ.Destruction or inactivation of drug : β-lactamase

ⅳ.Synthesis by resistant metabolic pathway

ⅴ.Failure to metabolize drug

4.요로감염증 치료에 사용하는 Antimicrobial agents

1)Sulfonamide

ⅰ.Prontosil이라는 염료(azo dye)가 생체내에서 sulfanilamide로 대사되면서

β-hemolytic streptococci에 효과적인 것을 발견!

ⅱ.PABA와 구조적으로 유사하여 dihydropteroate synthase를 경쟁적 억제한다.

α.광범위한 작용을 나타내며 bacteriostatic(정균작용)이다.

Gram(+) : Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae,

Gram(-) : E. coli, Vibrio cholerae, Salmonella, Chlamydia

β.현재는 trachoma, chancroid, toxoplasmosis, nocardiosis에 쓰며

Erythromycin과 함께 중이염, 하기도감염에 사용한다.

ⅲ.제제α.전신감염에 쓰는 약물

ㄱ.short-acting : Sulfisoxazole, Sulfadiazine, Sulfamethoxazole,

Sulfamerazine, Sulfamethazine,

ㄴ.long-acting : Sulfamethoxypyridazine, Sulfadimethoxine,

Sulfaphenazole, Sulfadoxine, Sulfameter

β.위장관에서 흡수가 잘 안되어 GI infection에 수술전에 쓸 수 있는 약물

: Phthalylsulfathiazole, Succinylsulfathiazole, Salicylazosulfapyridineγ.국소화상치료용 : Mafenide, Silver sulfadiazine

ⅳ.부작용

α.bilirubin-binding site에 대해 경쟁하여 free bilirubin농도 증가

- 신생아에서 핵황달(Kernicterus)

β.뇨에 침전되어 신장결석을 일으키고 요도폐쇄.

γ.골수억제(aplastic anemia, hemolytic anemia, agranulocytosis)

δ.Lupus erythematosus, Vasculitis, Stevens-Johnson syndrome

ε.Sulfisoxazole은 모유를 통해 전달되므로 수유기에는 주의를 요한다.

2)비설파제

ⅰ.Trimethoprim : Sulfamethoxazole과 함께 Bactrim으로 제제화

α.Dihydrofolate reductase를 억제한다.

β.광범위 항균스펙트럼

: 성병(임질), 요로감염, 중이염, Pneumocystis carinii

typhoid fever, paratyphoid fever, Shigella(이질)

ⅱ.Nitrofurantoin

ⅲ.Methenamine mandelate : formaldehyde가 독성을 일으킨다.

ⅳ.Quinolones : Nalidixic acid, Norfloxacin, Cinoxacin, Ciprofloxacin

α.DNA gyrase 억제

: 요로감염, gastroenteritis, soft tissue infection, skin infection

Gram(-), 특히 Pseudomonas에 유효.

β.부작용 : 어린이의 경우 뇌내압의 상승, 관절통, 발작.

5.Penicillin과 Gram(+)균 치료약물

1)Beta-lactam antibiotic : Penicillin, Cephalosporin, Monobactams, Carbapenems

ⅰ.Penicillin from Penicillium notatum

α.발효에 의해 생산되는 중간체 6-APA(aminopenicillanic acid)에

여러 가지 side chain을 붙여 합성한다.

(산에 대한 안정성, penicillinase저항성, 스펙트럼이 달라진다)

β.Penicillin-binding protein에 결합하여 transpeptidase를 억제함으로써

세포벽의 peptidoglycan합성을 억제하는데, 빠르게 증식하는 균에 더욱

효과적이다. 특히 Gram(+)균에 효과적.

γ.Penicillin 0.6㎍이 1 unit으로 1mg은 1,667 unit에 해당한다.

δ.Natural penicillin은 대부분 산에 불안정하여 IM injection한다!

: Penicillin G(Benzylpenicillin)

- 지속시간을 연장하기 위해 Procaine PG, Benzathine PG

ε.산에 안정한 경구용 합성 Penicillin

: Penicillin V(Phenoxymethyl penicillin), Oxacillin, Cloxacillin

Amoxicillin, Ampicillin, Phenethicillin

(Amoxicillin, Ampicillin은 broad spectrum)

ζ.Penicillinase에 저항성 있는 합성 Penicillin

: Methicillin, Oxacillin, Cloxacillin, Dicloxacillin, Nafcillin

η.Extended spectrum penicillin : Ticarcillin, Carbenicillin, Piperacillin

θ.내성 : 선천적(PBP의 부재) 후천적(penicillinase의 합성)

ι.부작용 : Hypersensitivity(Anaphylaxis)

설사(Ampicillin) Interstitial nephritis(Methicillin)

GOT, GPT의 상승(Cloxacillin) Hemolytic anemia(PG)

Platelet dysfunction(Carbenicillin)

ⅱ.Cephalosporin

α.7-ACA(aminocephalosporanic acid)가 중간체

작용은 Penicillin과 유사하고 spectrum이나 내성에서 차이가 있음

(임질, 뇌막염, 수술전후에도 사용가능)

β.1세대 : 경구용(Cefaclor, Cefadroxil, Cephalexin, Cephradine,

Cefprozil, Loracarbef)

비경구(Cephalothin, Cefazolin)

*Penicillin이나 Sulfonamide에 내성생긴 요로감염증에 사용

γ.2세대 : 경구용(Cefuroxime)

비경구(Cefamandole, Cefoxitin, Cefotetan, Cefonicid)

*요로, 뼈, soft tissue의 감염증에 사용

Gram(-)에 더 효과적이다.

δ.3세대 : 경구용(Cefixime, Cefpodoxime)

비경구(Cefotaxime, Ceftriaxone, Ceftazidime, Cefoperazone,

Ceftizoxime, Moxalactam)

*심한 Gram(-)감염증에 사용. Cefotaxime은 Gram(+)에도 효과.

ε.4세대 : Cepirome, Cefepime

*Gram(+), Gram(-)에 모두 효과적.

ζ.부작용

ㄱ.Penicillin과 마찬가지로 Hypersensitivity(Cross-hypersensitivity)

ㄴ.Nephrotoxicity : aminoglycoside나 이뇨제와 병용투여했을 때

ㄷ.설사

ㄹ.출혈(hypothrombinemia, 혈소판응집감소), 특히 Moxalactam

ⅲ.기타 Beta-lactam antibiotics

α.Imipenem : Carbapenem유도체,

ㄱ.beta-lactamase에 resistant하며 Gram(+), Gram(-)에 모두 효과.

2세대, 3세대 cephalosporin과 유사하게 사용된다.

ㄴ.dipeptidase inhibitor인 Cilastatin과 함께 사용해야 한다.

*Meropenem은 Cilastatin과 함께 사용할 필요 없음!

β.Aztreonam : Monobactam

ㄱ.항균범위는 aminoglycoside와 유사하며

Enterobacteriaceae, Pseudomonas에 유효하다.

ㄴ.신장기능이 비정상적인 환자의 감염증 치료에 사용.

2)Beta-lactamase inhibitor

: PBP와 결합하지않으므로 항균작용은 없으나 Beta-lactamase를 억제하여

항생제의 내성발현율을 줄이기 위해 함께 투여하는 것

ⅰ.Clavulanic acid : beta-lactamase의 활성부위에 있는 serine에 결합하여

비가역적인 억제를 한다.

α.Amoxicillin과 함께 제제화한 것 : Augmentin

β.Ticarcillin과 함께 제제화한 것 : Timentin

ⅱ.Sulbactam : Clavulanic acid보다는 작용이 약하다

Ampicillin과 함께 제제화한다.

ⅲ.Tazobactam : Piperacillin과 함께 제제화한다.

6.Aminoglycoside와 Grma(-)균 치료약물

1)항균범위 : Gram(-)에 주로 효과적이다. 내성이 빨리 생긴다(Cross-resistance도)

2)Pharmacokinetics : 극성이고 hydrophilic하므로 GI흡수가 잘 안된다.(5%)

CNS에도 잘 안들어간다.

3)제제

ⅰ.Streptomycin from Streptomyces griseus

α.결핵의 2차치료제.

β.Penicillin과 함께 Streptococcus에 의한 심내막염에 사용

ⅱ.Neomycin from Streptomyces fradiae

항균범위는 넓지만, 독성이 너무 강해서 주사제로는 안쓰고 외용제로 쓴다.

ⅲ.Kanamycin from Streptomyces kanamyceticus

Paromomycin과 함께 장수술전에 사용

ⅳ.Gentamicin from Micromonospora purpurea

α.Tobramycin과 함께 가장 흔히 사용하는 aminoglycoside.

β.Pseudomonas, Klebsiella, Serratia의 전신감염에 사용

ⅴ.Viomycin from Streptomyces puniceus

ⅵ.Amikacin : Gentamicin이나 Tobramycin에 내성이 생긴 경우에 사용

ⅶ.Spectinomycin

α.임질 치료에 사용

β.ototoxicity나 nephrotoxicity가 없어 안전하다!

4)부작용

ⅰ.비경구투여시 Ototoxicity : Cochlea(와우)의 hair cell에 손상을 주기 때문

α.Streptomycin, Neomycin : vestibular damage(전정에 손상)

β.Dihydrostreptomycin, Gentamicin, Kanamycin, Amikacin

: auditory damage(청각장애)

*투약을 중단해도 비가역적인 손상을 일으킨다.

ⅱ.비경구투여시 Nephrotoxicity : Neomycin, Kanamycin

- 근위세뇨관에 농축되어 phospholipid와 결합함으로써 세포괴사

ⅲ.비경구투여시 Hepatotoxicity : Paromomycin

ⅳ.Neuromuscular blocking action :Neomycin, Kanamycin, Amikacin, Tobramycin

ⅴ.경구로 Neomycin, Paromomycin을 과용했을 경우, Candida albicans 증식

7.Tetracyclines

1)기전 : 30S ribosome complex의 A site에 대한 aminoacyl-tRNA의 결합을 억제(정균)

2)광범위항생제 : Gram(+)(-)와 Rickettsia, Chlamydia, Mycoplasma에 모두 유효

3)Pharmacokinetics

ⅰ.경구로 유효하다.

ⅱ.Ca2+염이나 bicarbonate는 GI흡수를 억제하므로

제산제(chelation), 빈혈치료제(iron-containing medication)는 함께 투여못한다.

4)임상응용 : 최근엔 거의 안쓴다.

ⅰ.Rickettsia, Chlamydia, Mycoplasma pneumoniae에 drug of choice

ⅱ.Helicobacter pylori, Vibrio cholerae

*Cholera toxin은 B subunit이 세포막수용체에 결합하는데 이용되며

A subunit은 Gs protein에 ADP-ribosylation하여 Gs를 활성화한다!

ⅲ.비특이성 요도염

*제제 : Tetracycline, Chlortetracycline, Oxytetracycline, Minocycline

Rolitetracycline(근육주사용), Methacycline(요로감염), Doxycycline,

5)부작용

ⅰ.위장장애 : 오심, 구토, 구내염(stomatitis),

*광범위항생제라서 Superinfection(Bacterial flora change)

ⅱ.Hepatotoxicity

ⅲ.Antianabolic action(단백합성억제작용 때문에)

ⅳ.Chelating action으로 인한 치아와 뼈의 형광(fluorescence)

8.Chloramphenicol from Streptomyces venezuelae

1)기전 : 50S ribosome에서 peptidyl transferase를 억제(정균작용)

2)광범위항생제 : Gram(+)(-) aerobic & anaerobic, Rickettsia, Bacteroides

Haemophilus influenzae, Neisseria meningitidis에 유효

Mycoplasma infection에 효과적.

3)Pharmacokinetics

ⅰ.good GI absorption : 경구로 유효

ⅱ.CSF(뇌척수액), bile, milk, placenta에 신속하게 확산된다. 임신부, 수유기에 금기

*CSF확산 잘되는 것은?

- Sulfonamide, Trimethoprim, Rifampin, Isoniazid, Metronidazole

ⅲ.90%는 glucuronidation, 10%가 renal excretion

4)독성

ⅰ.위장장애 : 오심, 구토, 설염(glossitis) Superinfection

ⅱ.골수 억제 : aplastic anemia, pancytopenia, 항체생성감소,

ⅲ.Gray baby syndrome : 유아에서 glucuronyl transferase의 결핍으로 인하여

cyanosis, peripheral vascular collapse, hypothermia.

*어린이에게는 일단 복용 금기!

9.Polypeptide antibiotics

1)Gram(+)균에 쓰는 약물

ⅰ.Bacitracin from Bacillus subtilis

α.Neisseria, Hemophilus influenzae, Spirochete에 유효

β.외용제로 사용 γ.신독성 있음

ⅱ.Tyrothricin from Bacillus brevis : 외용제로 사용, 신독성 없음

2)Gram(-)균에 쓰는 약물 : 주로 주사제로 사용한다.

ⅰ.Polymyxin(Polymyxin B) from Bacillus polymyxa

ⅱ.Colistin(Polymyxin E) from Aerobacillus colistinus

10.Macrolides

1)Macrolide : Macrocyclic lactone ring

2)기전 : 50S ribosome에 의한 aminoacyl translocation을 억제한다.

3)광범위항생제 : Gram(+)의 Staphylococci, Streptococci, Corynebacterium에 유효하고

Gram(-) Rickettsia와 Protozoa에도 약간 작용한다.

ⅰ.Erythromycin from Streptomyces erythraeus

ⅱ.Carbomycin from Streptomyces halstedii

ⅲ.Oleandomycin from Streptomyces antibioticus

ⅳ.Troleandomycin, Kitasamycin, Spiramycin, Berythromycin

4)Pharmacokinetics

ⅰ.경구로 유효하고, CSF에는 확산되지 않는다.

ⅱ.뇨로 배설되는 경우는 적고, 주로 담즙으로 배설된다.

5)임상응용

ⅰ.Corynebacterium에 의한 디프테리아, 패혈증에 drug of choice이며

ⅱ.Penicillin에 과민성을 일으키는 환자의 Staphylococcal 감염에 사용할 수있고

ⅲ.호흡기질환에 사용

6)독성 : Hepatitis(Troleandomycin)

11.Lincomycin from Streptomyces lincolnensis

1)너무 독성이 강하여 현재는 사용하지 않으며 대신

Lincomycin의 유도체인 Clindamycin이 사용된다.

2)Gram(+)에 유효하며 anaerobic bacilli에 대해 정균작용

3)독성 : 오심, 구토, 간 손상,

Pseudomembraneous colitis(Clostridium difficile에 의한)가 가장 문제!

12.Vancomycin from Streptomyces orientalis

1)기전 : 세포벽합성 억제

2)작용 : Gram(+)에 대해 살균작용

3)응용ⅰ.Staphylococci와 Clostridium difficile에 의한 enterocolitis

ⅱ.다른 약물에 내성이 있는 Staphylococci에 의한 심한 전신 감염

ⅲ.Penicillin에 알러지가 있는 환자의 Staphylococcal infection

4)독성ⅰ.정맥에 대한 자극으로 vestibular toxicity(청독성) and neutropenia

(빨리 IV할수록 심하므로 천천히 IV injection해야한다)

ⅱ.Nephrotoxicity(신독성)

13.항결핵약물(Antimycobacterial drugs)

1)Mycobacteria감염증이 치료하기 어려운 특별한 이유는?

ⅰ.Mycobacteria는 매우 천천히 증식하므로 항생제에 잘 반응하지 않는다

ⅱ.Mycobacteria는 휴지기로 존재할 수가 있어서 많은 약물에 잘 반응하지 않는다

ⅲ.Mycobacteria는 감염후 대부분 숙주세포내에 존재하므로 약물의 접근이 어렵다.

ⅳ.Mycobacteria는 lipid-rich cell wall을 갖고 있어서 약물이 impermeable하다.

ⅴ.Mycobacteria는 단일 약물에 대해 쉽게 내성을 갖는다.

2)결핵치료제

ⅰ.1차약물(First-line agents)

ㄱ.Isoniazid(INH)

α.Mycobacteria세포벽의 필수성분인 mycolic acid합성을 억제한다.

β.phagocytic cell내로 들어갈 수있으므로 0.2㎍/㎖이하에서

세포안팎에 있는 모든 결핵균에 대해 bactericidal effect

γ.사람에 따라 rapid acetylator와 slow acetylator가 있음

δ.내성 : inhA gene product의 과잉생산과

catalase를 encode하는 katG의 mutation 또는 deletion으로 인해

1/106비율로 resistant mutant가 발생

*Rifampin과 함께 9개월 투여하거나

Rifampin, Pyrazinamide와 함께 6개월 투여하는 칵테일요법 필요!

ε.부작용 : allergic reaction(systemic lupus erythematosus)

hepatitis(황달등이 발생하면 투약을 중단)

신경계질환(INH가 pyridoxine의 배설을 촉진시키기 때문)

ㄴ.Rifampin from Streptomyces mediterranei

α.DNA-dependent RNA polymerase의 βsubunit에 결합하여 억제한다.

β.phagocytic cell내에도 쉽게 들어가서 bactericidal effect

γ.내성 : point mutation에 의해 Rifampin의 결합을 차단한다

δ.부작용 : 눈물, 땀, 뇨와 콘택트렌즈를 orange색으로 바꾼다

cholestatic jaundice(얼굴도 노란색이 된다)

flu-like syndrome(발열, 오한, 근육통) Enzyme induction

ㄷ.Pyrazinamide

α.Macrophage에 의해 섭취되어 세포내의 bacteria를 죽인다.

β.단독 사용할 때에는 내성이 쉽게 생긴다

γ.부작용 : hepatotoxicity, hyperuricemia(통풍유발)

ㄹ.Ethambutol

α.Mycobacteria의 cell wall의 필수성분인 arabinogalactan의 합성을 억제

β.부작용 : 50%가 대사되지 않은 채 뇨로 배설되므로 신부전시에는 축적!

Retrobulbar neuritis(시신경염)을 일으켜 시력의 정확성을

상실하고 적녹색맹을 야기하므로 어린이에 대해 사용금기!

ㅁ.Streptomycin

α.세포안으로 통과하지 못하므로 세포밖의 bacteria를 죽인다.

β.Ototoxicity(vertigo, hearing loss) & Nephrotoxicity

ⅱ.2차약물(Second-line agents) : 1차약물에 대해 내성이 생겼거나 치료가 안될 때,

단 독성을 피할 수 있는 전문가가 있을 경우.

ㄱ.Ethionamide

α.Isoniazid와 화학적으로 유사하며 작용기전도 같다

β.CSF에서의 농도가 plasma에서의 농도와 같다.

γ.부작용 : intense gastric irritation, neurologic symptom

(pyridoxine에 의해 경감시킬 수있음)

ㄴ.Rifabutin(Ansamycin)

α.Rifampin과 유사한 작용

β.Rifampin에 내성을 가진 균주중 25%에 민감하게 작용

γ.Multidrug-resistant strain에는 사용안한다

ㄷ.p-Aminosalicylic acid(PAS)

α.folic acid합성을 억제한다

β.부작용 : Hepatitis, hepatosplenomegaly, hypersensitivity, adenopathy

ㄹ.Cycloserine

α.Cell wall synthesis억제제

β.부작용 : Peripheral neuropathy, CNS dysfunction

ㅁ.Ciprofloxacin & Ofloxacin

α.atypical mycobacteria에 유효함

β.1차약물에 내성이 생긴 결핵에 사용

ㅂ.Multidrug-resistant tuberculosis에 쓰는 약물들

: Kanamycin, Amikacin, Capreomycin, Clofazimine

3)나병치료제(Drugs used in Leprosy)

ⅰ.Dapsone : DDS(diaminodiphenylsulfone)

α.sulfonamide와 유사한 구조 : folic acid의 합성을 억제한다

β.초기치료에 Rifampin과 Clofazimine을 함께 투약한다

γ.부작용 : hemolysis, methemoglobinemia, pruritus

ⅱ.Rifampin

ⅲ.Clofazimine

ⅳ.대풍자유 : Chaulmoogric aci아

14.항진균제(Antifungal agents)

1)전신적 항진균제

ⅰ.Amphotericin B from Streptomyces nodosus

α.Polyene계 : insoluble in water.

fungal cell membrane의 sterol과 complex를 형성한다

β.Candida albicans, Cryptococcus neoformans, Coccidioides immitis,

Blastomyces dermatitidis, Histoplasma capsulatum,

Sporothrix schenckii 등에 효과!

γ.전신감염이나 관절감염에 대해서는 suspension으로 IV injection

fungal meningitis에는 intrathecal로 injection

각막궤양(corneal ulcer)에는 용액으로 점안

방광감염에는 catheter에 의해 irrigation

δ.부작용 : 발열, 오한, 두통(미리 해열제, 항히스타민제 등 투여)

Nephrotoxicity(sodium으로 완화할 수있다)

Hepatotoxicity, Anemia

ⅱ.Flucytosine

α.진균의 Cytosine permease에 의해 uptake된 다음

→ 5-Fluorouracil로 대사되고

→ 다시 5-Fluorodeoxyuridine monophosphate(F-dUMP)와 F-UTP로

전환되어 작용

→ F-dUMP는 DNA합성을 F-UTP는 RNA합성을 억제한다

β.Candida, Cryptococcus, Aspergillus 등에 효과

γ.쉽게 내성이 생기므로 combined therapy가 필요하다

→ Amphotericin과 같이 쓰면 Amphotericin이 진균의 세포막에 손상을

주므로 훨씬 침투가 용이해져 Synergism!(Cryptococcal meninigitis)

→ Chromoblastomycosis에는 Itraconazole과 같이 쓴다

δ.부작용 : 골수억제(anemia, leukopenia, thrombocytopenia)

모발의 상실, 간손상,

*Uracil을 함께 투여하면 완화할 수있다.

ⅲ.Antifungal Azoles

α.Cholesterol(C27)의 선구물질인 Lanosterol(C30)을

P450-dependent 14-α-demethylation하는 것을 억제함으로써

Fungal lipid(ergosterol)의 생합성을 억제한다.

β.Ketoconazole : first oral azole

ㄱ.Coccidioides immitis, Cryptococcus neoformans,

Blastomyces dermatitidis, Histoplasma capsulatum 등의

전신감염과 Candida albicans의 질 또는 구강감염에 사용

ㄴ.meningitis에는 사용할 수없다.

ㄷ.부작용 : 선택성이 낮아서 사람의 P450를 억제

(adrenal 또는 gonadal steroid hormone의 합성 억제)

→ gynecomastia, infertility, menstrual irregularity

다른 약의 대사에 영향을 줄 수있다

(Cyclosporin, Astemizole, Terfenadine : 심장독성악화)

γ.Itraconazole(Sporanox)

ㄱ.가장 강력한 azole이다(생체이용률은 높지 않음)

음식물이나 낮은 pH에서 흡수가 향상됨(제산제는 피할 것)

ㄴ.심한 전신감염이나 invasive meningitis에 효과적이며

dermatophytosis와 onychomycosis에 drug of choice!

ㄷ.Astermizole과 Terfenadine의 대사에 영향을 주지만

간대사효소의 억제는 Ketoconazole보다 약한 편이고

steroid synthesis에는 영향이 없다!

δ.Fluconazole

ㄱ.수용성이 높고, CSF에도 잘 확산된다.

ㄴ.전신적인 Candidiasis와 esophageal candidiasis에 사용하며

Cryptococcal meningitis에도 효과적이다.

ㄷ.간대사효소의 억제정도는 적은 편이다.

2)국소감염에 사용하는 전신적 항진균제

ⅰ.Griseofulvin

α.장기간 경구투여시(수개월) 모발, 피부, 손발톱 속으로 흡수되며

disease skin(keratin)에 친화성이 있어 keratin이 fungal growth에 대해

저항력을 갖도록 해준다.

지방질음식과 함께 복용하면 흡수가 향상된다.

β.소포자균(Microsporum) 백선균(Trichophyton) 표피균(Epidermophyton)

등 피부사상균(dermatophyte)의 증식을 억제하는 정진균작용

γ.부작용 : Hepatotoxicity(정기적 간검사 필요)

ⅱ.Terbinafine

α.역시 keratin affinity있으며

β.피부사상균과 Onychomycosis에 대해 정진균작용과 살진균작용 있음

γ.부작용 : GI tract

3)외용 항진균제(topical antifungal drugs)

ⅰ.Nystatin from Streptomyces noursei

α.Polyene계 : Fungal cell membrane의 sterol과 complex형성

β.피부, 질, 구강의 Candida infection에

cream, suppositories, suspension, ointment로 사용

ⅱ.비경구 Azole : 경구로는 독성이 너무 심해 사용못함

α.Clotrimazole : Oral candidiasis, Vaginal candidiasis, dermatophytosis

β.Miconazole : Vaginal candidiasis, dermatophytosis

γ.Terconazole, Econazole, Butoconazole

ⅲ.Tolnaftate, Naftifine : dermatophytosis

15.항바이러스약물(Antiviral agents)

1)Viral replication step & antiviral drugs

ⅰ.Susceptible host cell안으로 흡수되어 penetration

- γ-globulin에 의해 nonspecific하게 blocking

ⅱ.Viral nucleic acid의 uncoating

- Amantadine에 의해 blocking(특히 influenza A)

ⅲ.Early, regulatory protein(nucleic acid polymerase)의 합성

- 이 부분에 작용하는 약은 없음

ⅳ.RNA와 DNA의 합성

- Purine, Pyrimidine analogs ; Reverse transcriptase inhibitor가 작용

ⅴ.Late, structural protein의 합성

- Methimazole, Protease inhibitor에 의해 blocking

ⅵ.Viral particle의 assembly

- Rifampin에 의해 blocking

ⅶ.Cell로부터 release

2)Antiherpes agents

ⅰ.Acyclovir

α.먼저 viral kinase에 의해 phosphorylation되어 monophosphate가 되고

다시 host cell kinase에 의해 phosphorylation되어

nucleotide analog가 된다.

→ viral DNA polymerase에 대해 dGTP를 경쟁적 억제함으로써

viral DNA합성을 억제한다.

β.Herpes simplex virus 1, 2, Varicella-zoster virus에 효과적이다.

Epstein-Barr virus, Cytomegalovirus, Human herpes virus 6에는

작용이 약하다.

ㄱ.Genital & Labial herpes에 경구투여(Zovirax)

5일동안 200mg씩 하루 5회

만성적인 경우에는 400mg씩 하루 3회

ㄴ.Herpes proctitis(직장염)에는 400mg씩 하루 5회

ㄷ.Herpes simplex encephalitis와 Neonatal HSV infection에는

IV injection

ㄹ.Varicella zoster virus infection

γ.내성의 발생 : thymidine kinase activity의 deficiency

ㄱ.Valacyclovir, Famciclovir, Ganciclovir와 cross-resistance

ㄴ.Foscarnet, Cidofovir, Trifluridine은 viral thymidine kinase에

의한 활성화가 필요없으므로 교차내성없음

δ.부작용은 별로 없다.

ⅱ.Valacyclovir

α.Acyclovir의 l-valyl ester이며 생체내에서 빠르게 Acyclovir로 전환된다

β.생체이용률이 매우 높고

재발성 genital herpes(500mg씩 1일 2회) Herpes zoster(1g, 1일 3회)

ⅲ.Famciclovir

α.first-pass metabolism에 의해 Penciclovir로 전환되며

Penciclovir는 Acyclovir와 비슷한 작용(생체이용률은 70%)

β.HSV, VZV, Epstein-Barr virus, Hepatitis B virus에 효과적

Genital herpes에 125mg, 1일 2회, Herpes zoster에 500mg, 1일 3회

ⅳ.Ganciclovir

α.guanosine analog로서

β.특히 Cytomegalovirus에 효과적이다(Acyclovir보다 100배)

CMV retinitis, CMV pneumonitis, CMV colitis, CMV esophagitis

γ.부작용 : myelosuppression(neutropenia)

ⅴ.Cidofovir

α.cytosine nucleotide analog

β.CMV, HSV, VZV, EBV, Adenovirus, Human papillomavirus에 유효

CMV retinitis에 IV injection

γ.부작용 : 신독성(근위세뇨관에서 유기산의 분비를 억제하는

Probenecid를 투여하면 완화할 수있다)

ⅵ.Foscarnet

α.DNA polymerase, RNA polymerase뿐만 아니라

HIV reverse transcriptase도 억제하므로 AIDS 치료제로 사용가능하다

β.CMV retinitis, CMV colitis, CMV esophagitis와

Acyclovir-resistant HSV infection에 효과적이다.

γ.부작용 : Genital ulceration, Renal insufficiency,

Hypocalcemia or hypercalcemia

ⅶ.Idoxuridine

α.pyrimidine analog

β.Herpes keratitis에 점안제로 외용

γ.전신사용하기에는 독성이 너무 강하다

ⅷ.Sorivudine

α.pyrimidine analog

β.Acyclovir보다 VZV에 대해 1000배 강력하지만 아직 허가 얻지못했음

ⅸ.Vidarabine

α.adenosine analog

β.HSV, VZV, CMV에 유효하나 독성이 너무 강함

ⅹ.Trifluridine : HSV 1, 2와 Adenovirus에 유효

3)Antiretroviral agents

ⅰ.Reverse transcriptase inhibitor

α.Zidovudine

ㄱ.deoxythymidine analog로서

proviral DNA합성의 chain terminator

ㄴ.HIV-1, HIV-2에 유효하나 내성이 빠르게 생김

ㄷ.부작용 : myelosuppression(anemia, neutropenia)

β.Stavudine : thymidine analog로서 HIV환자에 유효

γ.Lamivudine : nucleoside analog로서 HIV-1과 HBV에 유효

δ.Didanosine

ㄱ.deoxyadenosine analog로서 viral replication억제

ㄴ.HIV infection에 유효

ㄷ.부작용 : 용량의존적으로 pancreatitis

ε.Zalcitabine : pyrimidine analog

ⅱ.Protease inhibitor : Indinavir, Ritonavir, Saquinavir

4)기타약물

ⅰ.Gamma globulin

α.표면항원에 대한 특이적 항체를 갖고 있어

virus particle이 host cell안으로 penetration되는 것을 억제한다

β.IM injection하며 효과는 2-3주 진행한다

γ.measles, poliomyelitis, rabies, hepatitis에 예방효과

ⅱ.Interferon : IFN-α, IFN-β, IFN-γ

Chronic hepatitis B & C, Laryngeal papillomatosis,

AIDS-associated Kaposi's sarcoma에 유효

ⅲ.Amantadine&Rimantadine

α.myxovirus의 uncoating을 억제한다

β.Influenza A감염의 전후에 사용

ⅳ.Ribavirin

α.핵산합성을 억제한다

β.Lassa fever에 drug of choice

γ.Respiratory syncytial virus감염과 Influenza A or B에 사용

제12장 당뇨병약물

1.서론

1)Islet of Langerhans

ⅰ.A(alpha) cell : proglucagon, glucagon

ⅱ.B(beta) cell : proinsulin, insulin, C-peptide

ⅲ.D(delta) cell : somatostatin

ⅳ.F(PP) cell : pancreatic polypeptide

2)Insulin

ⅰ.생합성 : preproinsulin(110 amino acid)

→ B cell의 rough ER에서 molecular folding과 disulfide bond형성

→ 24개의 amino acid떨어지면서 proinsulin이 된다

→ Golgi apparatus에서 Ca2+-dependent endopeptidase의

단백분해작용으로 C-peptide가 떨어지면서 insulin이 된다.

α.인슐린은 분비과립으로 포장, 저장된다.

전체 췌장은 약 8mg의 insulin을 함유하고 있다.

β.혈당의 대사후 intracellular ATP농도의 증가

→ ATP-sensitive K+-channel을 차단

→ 탈분극(depolarization0

→ Ca2+의 influx

→ 세포내 microtubule-microfilament system의 수축

→ 인슐린함유 granule들이 세포막으로 이동하여 fusion

→ exocytosis에 의해 Insulin의 분비

ㄱ.fasting condition에서 문맥으로 시간당 40㎍/hr(1unit)로 분비

ㄴ.인슐린분비를 자극하는 것은

glucagon, fatty acid, sulfonylurea, amino acid

GIT hormone(GIP, gastrin, secretin, cholecystokinin)

ⅱ.형태

α.2 polypeptide chain(A chain & B chain) 2 disulfide bridge

β.51 amino acid(A chain 21개, B chain 30개)

ⅲ.Glucose transporter(GLUT)

GLUT1 : brain, red cell, all tissue

GLUT2 : liver, kidney, pancreas

GLUT3 : placenta

GLUT4 : muscle, adipose tissue - 혈당을 낮추는데 가장 중요하다

GLUT5 : gut

ⅳ.작용

α.간에서 glucose가 glycogen으로 저장되는 것을 촉진하고

triglyceride합성과 VLDL형성을 증가시킨다.

대신 glycogenolysis는 억제하고,

amino acid가 glucose로 전환되는 것을 억제하며

amino acid와 fatty acid가 ketoacid로 전환되는 것을 억제한다

β.근육에서는 amino acid의 운반을 촉진하고,

ribosome에서의 단백질합성을 증가시킨다

glycogen synthase를 유도하고 phosphorylase를 억제하여

glycogen의 합성을 증가시킨다

γ.지방조직에서는 triglyceride의 저장을 증가시킨다.

δ.대부분의 조직에서 포도당의 세포내 유입을 증가시킨다.

*Insulin receptor

α subunit : extracellular binding site

β subunit : transmembrane tyrosine kinase

ㄱ.hydrocortisone은 receptor의 affinity를 감소시킨다

(Cushing syndrome에서 hyperglycemia가 온다)

ㄴ.glucose는 receptor를 down-regulation한다

ㄷ.과잉의 성장호르몬은 receptor affinity를 약간 증가시킨다

ⅴ.분해

α.주로 간, 신장, 근육에서 insulinase에 의해 분해된다

β.반감기는 5-6시간

3)Glucagon

ⅰ.A cell과 위에서 생성된다.

α.plasma의 amino acid가 주로 glucagon의 분비를 자극한다

β.혈당이 낮거나 cholinergic stimuli가 있으면 분비를 자극한다.

ⅱ.Single chain(disulfide bond가 없다) 29 amino acid

ⅲ.순환 포도당이 결핍되었을 때 뇌의 에너지요구에 응하여 fuel을 mobilization

glucagon receptor → cAMP↑

4)당뇨병

TypeⅠ(IDDM : insulin-dependent diabetes mellitus)

α.βcell의 degeneration으로 βcell 기능의 결핍

β.전체의 15-20%

γ.MHC antigen같은 유전적 요인과 viral infection같은 환경적 요인이

결합되어있는 자가면역질환이다.

δ.즉각적으로 insulin therapy를 사용해야하며

공급되지 않으면 metabolic acidosis로 coma, 사망에 이르게 된다.

TypeⅡ(NIDDM : non-insulin-dependent diabetes mellitus)

α.βcell의 기능은 정상적이며 circulating insulin농도도 충분하다

문제는

ㄱ.βcell의 일부기능의 이상으로 proinsulin이 부적절하거나

ㄴ.glucose에 대하여 βcell이 desensitization되어있거나

ㄷ.circulating insulin에 대한 antagonist의 존재

ㄹ.insulin receptor 농도의 감소

ㅁ.target cell이 insulin-resistant한 것이다.

β.전체의 70-80%로 대개 비만한 35세 이상의 성인에게서 발생

γ.insulin therapy는 필요치 않으며 식이요법과 체중조절이 필요하다.

5)증세 및 합병증

ⅰ.혈당수준이 증가함에 따라 사구체에서 여과되는 포도당량이

근위세뇨관의 재흡수능력을 초과함으로써 뇨를 통해 포도당이 배설된다.

→ glucosuria(당뇨) polyuria(다뇨0

ⅱ.눈의 수정체에서 포도당이 sorbitol로 대사되어 축적되어 백내장 유발

ⅲ.인슐린의 감소로 지질과 지방산의 분해가 가속화,

→ Ketone bodies(acetoacetic acid, β-hydroxybutyric acid, acetone)

ⅳ.전해질의 고갈로 갈증

ⅴ.CoA-carnitine acyltransferase↑, Glucose-6-phosphatase↑

Pyruvate carboxylase↑, Serine dehydratase↑

2.약물요법

1)Insulin therapy

ⅰ.제제 : Ultra-short-acting insulin, Short-acting insulin

Intermediate-acting insulin, Long-acting insulin이 있는데

개인의 metabolic need나 insulin반응성에 따라 선택한다

ⅱ.부작용

α.저혈당(hypoglycemia)

β.알러지(항체의 형성)

insulin치료를 받은 사람은 비침전성의 insulin antibody가 생겨

insulin치료를 받지 않은 사람에 비해 IV injection한 insulin의

혈중소실률이 지연되고 저항성을 나타낸다

γ.cutaneous abscess

δ.visual disturbance

2)경구용 혈당강하제(NIDDM)

: insulin합성에는 영향을 주지않고 βcell분비반응의 glycemic threshold를 낮춘다

ⅰ.Sulfonylurea : K+ channel에 작용하여 insulin분비를 촉진시키고,

target cell에 대한 insulin작용을 증강시킨다.

*제1세대

α.Tolbutamide : 짧은 반감기라 저혈당을 초래하지 않으므로 안전하다

β.Tolazamide : 짧은 반감기에 수분저류도 적다

γ.Chlorpropamide : 1세대중 가장 potent하지만,

반감기가 길어서 저혈당을 초래할 수있으며, 황달 유발

Vasopressin분비증가로 수분저류, hyponatremia.

δ.Acetohexamide : 요산배설효과가 있어 통풍환자인 경우 효과적

*제2세대 : 1세대가 잘 안듣는 환자에 potent하게 쓸 수있으나

저혈당을 초래하므로 주의해서 써야한다.

α.Glyburide : 수분저류 일으키지 않으며 부작용 적다

β.Glipizide : 식사전에 복용하며 반감기 짧고 저혈당유발도 적다.

간기능이나 신기능에 이상이 있으면 사용해선 안된다

γ.Glimepiride : 반감기가 길어서 하루 1알만 복용한다!

ⅱ.Biguanide계

α.mechanism : 정상적인 βcell의 존재와 무관하게 작용한다

ㄱ.혈액에서 glucose removal을 증가시키면서

조직에서의 glycolysis를 직접적으로 자극한다

ㄴ.간에서의 gluconeogenesis를 감소시킨다

ㄷ.plasma glucagon level을 감소시킨다.

ㄹ.GI tract로부터 glucose흡수를 늦춘다

β.응용: insulin resistant syndrome에 sulfonylurea와 함께 사용한다

- Phenformin, Metformin, Buformin

γ.부작용 : Vitamin B12의 흡수감소,

Phenformin의 경우 1/3만 대사되어 신장기능이 불충분할 경우

축적을 일으켜 lactic acidosis의 위험이 증가한다.

ⅲ.Alpha-glucosidase inhibitor(Aldose reductase inhibitor) : Acarbose

α.oligosaccharide로서 α-glucosidase같은 disaccharidase에 대해

carbohydrate보다 1000배 강하게 결합함으로써

carbohydrate의 흡수를 늦춘다.

β.부작용 : 방구(flatulence) 설사(드물다)

ⅳ.Thiazolidinedione derivatives : ciglitazone, englitazone, pioglitazone,

- target tissue의 insulin에 대한 sensitivity를 높여주는 약으로 임상시험중