논문) 2021) 신체 운동: 미토콘드리아 건강을 보호하기 위한 새로운 도구

[K김상수(인천)]

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프론트 피지올. 2021; 12:660068.

2021년 4월 27일 온라인 게시. doi: 10.3389/fphys.2021.660068

PMCID: PMC8110831

PMID: 33986694

신체 운동: 미토콘드리아 건강을 보호하기 위한 새로운 도구

Physical Exercise: A Novel Tool to Protect Mitochondrial Health

Daniela Sorriento , 1, 2 Eugenio Di Vaia , 1 및 Guido Iaccarino 1, 2, *

저자 정보 기사 노트 저작권 및 라이센스 정보 PMC 면책 조항

개요

미토콘드리아 기능 장애는 심장 질환의 중요한 원인입니다.

에너지 대사의 변화는 대사 이상과 관련된

1. ATP 생산,

2. 활성 산소종 생성,

3. 세포사멸 촉진 인자의 방출과 같은 중요한 항상성 과정에 영향을 미칩니다.

에너지 결핍에 반응하여 심근세포는 미토콘드리아 건강을 유지하는 데 중요한 과정인 MQC(미토콘드리아 품질 관리)를 활성화합니다.

이 과정은 병리학의 심각도에 따라 심혈관 질환에서 손상되며 따라서 잠재적인 치료 목표를 나타냅니다.

이 과정 내에서 몇 가지 잠재적인 표적 분자가 지난 몇 년간 확인되었으며, 미토콘드리아 모니터링 및 기능을 개선하기 위한 치료 전략이 제안되었습니다.

이러한 맥락에서, 신체 운동은 미토콘드리아 건강을 보호하기 위한 비약리학적 전략으로 간주됩니다.

신체 운동은 MQC를 조절하여 손상된 미토콘드리아를 복구/제거하고 새로운 미토콘드리아를 합성하여 대사 상태를 회복하도록 합니다.

이 리뷰에서 우리는 생리학적 및 병리학적 조건 모두에서 MQC의 특정 단계를 조절하는 능력을 추적하면서 심장 미토콘드리아 기능에 대한 신체 운동의 효과를 다룰 것입니다.

키워드: 에너지 대사, 미토콘드리아 기능 장애, 심혈관 질환, 신체 활동, 심장

소개

미토콘드리아는 에너지 대사를 조절하는 능력으로 인해 세포의 "에너지 발전소"로 간주됩니다. 이러한 소기관은 또한 칼슘 항상성 및 세포 생존과 같은 중요한 세포 과정을 조절합니다( Giorgi et al., 2018 ; Sprenger and Langer, 2019 ; Fan et al., 2020 ). 따라서 미토콘드리아의 건강은 장기와 조직의 건강을 유지하는 데 매우 중요합니다( Youle 및 van der Bliek, 2012 ; Eisner et al., 2018), 특히 활동을 지원하기 위해 많은 에너지가 필요한 고대사 활성 조직에서 그렇습니다. 이러한 맥락에서 심장 세포는 펌핑 활동에 필요한 심장의 큰 에너지 요청을 공급해야 합니다. 따라서 미토콘드리아 품질 관리는 ATP 생산, ROS 생성 및 생존/세포사멸 메커니즘과 같은 심장 생리학적 과정의 변화를 방지하는 데 필수적입니다. 대사 변화를 피하기 위해 미토콘드리아는 미토콘드리아 품질 관리( MQC; Ni et al., 2015 ) 라는 복잡한 과정을 통해 주의 깊게 모니터링됩니다 . 이러한 과정에는 미토콘드리아 단백질의 번역 후 변형, 미토콘드리아 역학 및 자가포식이 포함됩니다( Fan et al., 2020).

심장 독성 약물, 허혈/재관류, 압력 과부하와 같은 자극에 반응하여 미토콘드리아 건강이 손상되어 심장 비대, 확장성 심근병증, 허혈/재관류 손상, 심부전과 같은 심장 질환 발병을 촉진합니다.

따라서 보상 메커니즘은 세포 생존을 촉진하기 위해 심장 세포에 의해 활성화됩니다( 미토콘드리아 역학 ):

1. 미토콘드리아의 손상된 부분의 절단과 건강한 부분의 융합( 분열/융합 ),

2. 비가역적으로 손상된 미토콘드리아의 제거( 미토파지 ) 및

3. 소실된 미토콘드리아의 교체( 미토콘드리아 생물발생 )의 교체.

이러한 단계 중 하나가 변경되면 미토콘드리아 기능 장애가 발생하고 세포 대사가 손상되며 병리학적 상태가 유발됩니다.그림 1).

PPAR 및 ERR, SIRT1 및 AMPK에 대한 작용제를 포함하여 기능이 저하된 심장의 미토콘드리아 기능을 개선하기 위한 여러 표적 접근법이 제안되었습니다( Andreux et al., 2013 ).

이 분야에서 신체 운동은 심혈관 질환을 포함한 병리학적 상태에서 미토콘드리아 기능 장애를 약화시키는 비약리학적 도구로 떠오르고 있습니다.

그림 1
활성 MQC는 미토콘드리아 무결성과 기능을 유지하는 데 필수적입니다. MQC의 손상은 대사 변화와 돌이킬 수 없는 미토콘드리아 손상을 초래합니다.

심장의 미토콘드리아 모니터링의 분자 메커니즘

심장 기능 장애의 병인은 다중적이고 복잡한 메커니즘의 활성화에 기초합니다. 그중에서도 미토콘드리아 기능 장애는 심근세포 손상의 일반적인 특징입니다( Bayeva et al., 2013 ; Ciccarelli et al., 2020 ). 심장의 에너지 수요를 지원하기 위해 심장 세포에는 미토콘드리아(전체 세포 부피의 30%)가 풍부하여 적절한 ATP 공급을 제공합니다. 따라서 이러한 세포에서 MQC는 우수한 미토콘드리아 항상성을 보장하는 데 필수적입니다( Disatnik et al., 2013 , 2015 ).

심장에서 미토콘드리아의 분포 및 대사 기능은 심근의 발달 단계와 연관되어 있습니다( Vasquez-Trincado et al., 2016).

실제로 신생아 심근세포에서 에너지는 주로 해당과정과 포도당 산화에서 유래하며, 미토콘드리아는 세포질에 망상 분포를 가지며 세포 내에서 자유롭게 이동할 수 있습니다( Lopaschuk 및 Jaswal, 2010 ; Vasquez-Trincado et al., 2016 ).

성인 심근세포에서는 지방산의 에너지 산화가 주요 에너지원이며, 미토콘드리아는 원섬유간, 근절막하 및 핵주위 위치를 가지며 이들의 움직임은 제한적입니다( Stanley et al., 2005 ; Vasquez-Trincado et al., 2016). 심장 미토콘드리아는 융합과 분열 과정 사이의 균형에 따른 동적 네트워크의 일부이며 심장 발달, 허혈/재관류 손상에 대한 반응, 심부전 및 세포사멸과 같은 심혈관 생물학의 여러 과정과 관련이 있습니다(Vasquez-Trincado et al . , 2016 ).

정상적인 조건에서 융합에 관여하는 미토콘드리아 단백질의 수준은 산화적 인산화 능력을 지원하기 위해 높아야 합니다( Youle 및 van der Bliek, 2012).

Myro2의 유비퀴틴화, DRP1의 SUMOylation 증가, 미토푸신(MFN2)의 SUMOylation 감소, DRP1의 인산화 또는 PGC1-알파의 과도한 증가 또는 결핍과 같은 발현 수준의 변화와 같은 특정 미토콘드리아 단백질의 번역 후 변형, DRP1 수준 증가, MFN2 또는 OPA-1 발현 감소는 여러 심장 질환을 유발합니다( Fan et al., 2020 ).

이 증거는 특정 미토콘드리아 유전자, MFN, 시신경 위축 1(OPA1) 및 DRP1의 하향조절 또는 녹아웃을 기반으로 한 전임상 모델 연구에서 나온 것입니다(Papanicolaou et al., 2011, 2012a , b ; Piquereau et al., 2012 ; Sharp 외, 2014)

이러한 단백질을 심장 기능을 개선하기 위한 잠재적인 표적으로 제안합니다. 스트레스에 반응하여 심장에서 활성화되는 특정 경로를 더 잘 정의하기 위한 현장 연구는 여전히 진행 중입니다.

미토콘드리아 핵분열과 융합

소기관의 형태는 미토콘드리아 기능을 결정합니다.

MQC의 중요한 특징은 미토콘드리아 네트워크 구조의 동적 특성입니다.

핵분열과 융합을 통해 미토콘드리아는 에너지 상태와 다양한 대사 공급에 적응하면서 모양을 지속적으로 변경합니다(작은 점에서 상호 연결된 네트워크까지)( Otera 및 Mihara, 2011 ).

실제로, 미토콘드리아 융합이 증가하면 미토콘드리아가 길어지고 네트워크 상호 연결성이 증가하는 반면, 미토콘드리아 분열이 증가하면 연결되지 않은 미토콘드리아가 단편화됩니다( Dorn, 2015 ).

미토콘드리아 형태의 가장 대표적인 하위 유형에는 작은 구형, 부은 구형, 직선형 막대, 꼬인 막대, 가지형 막대 및 고리가 포함됩니다( McCarron et al., 2013; Leonard et al., 2015 ).

이 분류는 특정 형광 프로브인 Mito-tracker로 표지된 미토콘드리아 이미지의 특정 측정값(가지 수, 원형성, 폼 팩터, 가지 길이 및 미토 영역)의 분석을 기반으로 합니다.

미토콘드리아 형태에 대한 이러한 분석은 미토콘드리아 역학의 결함을 식별하는 데 중요합니다. 실제로, 미토콘드리아 네트워크 조직의 변화는 많은 대사 질환, 특히 초기 단계의 전형적인 특징입니다( Galloway 및 Yun, 2013 ).

핵융합과 핵분열 과정을 제어하는 ​​분자 기계는 세밀하게 조절됩니다. 미토콘드리아 DNA와 세포 호흡을 유지하려면 융합이 필요하고( Chen et al., 2010 ; Sprenger and Langer, 2019 ) 그것은 배아 발달( Chen et al., 2003 )과 조직 항상성( Song et al., 2015b )에 필수적입니다.

이 과정은 외부 미토콘드리아 막의 미토푸신(MFN1 및 MFN2)과 내부 미토콘드리아 막의 OPA1에 의해 조절됩니다( Cerveny et al., 2007 ).

최근 연구에 따르면 MFN은 특정 분자 내 상호작용에 반응하여 형태를 변경하고 이러한 형태 변화의 표적화는 미토콘드리아 역학의 결함을 수정할 수 있으며( Franco et al., 2016 ) 이는 MFN의 중요한 역할을 시사합니다.

미토콘드리아 분열은 유전과 손상된 미토콘드리아 제거에 필요하며 스트레스에 반응하여 미토콘드리아에 동원되는 세포질 GTPase인 DRP1에 의해 조절됩니다.Taguchi et al., 2007 ).

심장에서 DRP1의 유전적 결실은 미토콘드리아 분열을 차단하고 파킨을 상향 조절하여 치명적인 심근병증을 유발합니다( Song et al., 2015a ). 핵분열 및 융합 현상의 변화는 미토콘드리아 기능을 분석하고 여러 인간 질병의 공통 특징을 나타냅니다( Archer, 2013 ).

자가포식/미토파지

자가포식은 기능 장애가 있는 단백질과 세포 소기관을 제거하는 세포의 "청소기"입니다.

2016년 오스미 요시노리 교수는 이 과정에 관여하는 대부분의 단백질과 경로( Tsukada and Ohsumi, 1993 )와, 이를 조절하는 대사 상태 센서( Eisner et al., 2018 )와 자가포식소체 형성의 미세한 기계적 세부사항( Nakatogawa et al., 2012 )을 식별한 공로로 노벨 의학상을 수상했습니다.

포유동물에서는 세 가지 다른 자가포식 메커니즘이 발생합니다:

1. 미세자가포식,

2. 샤페론 매개 자가포식(chaperone-mediated autophagy, CMA),

3. 거대자가포식( Wang and Klionsky, 2011 ; Shirakabe et al., 2016)).

1. 미세자가포식은 리소좀의 막 함입을 통해 직접 갇힌 세포질의 작은 부분을 제거할 수 있게 해줍니다.

2. CMA는 샤페론에 의해 인식되어 리소좀으로 전달되는 특정 서열을 갖는 세포질 단백질의 선택적 분해를 결정합니다.

3. 거대자가포식은 리소좀과 융합되는 이중막 구조(자가포식소체)에 단백질과 소기관을 가두어 단백질과 세포 소기관의 분해 또는 재활용을 결정합니다. 격리된 요소의 분해는 특정 리소좀 가수분해효소의 활성을 통해 발생합니다( Wang and Klionsky, 2011 ).

손상된 미토콘드리아를 제거하기 위한 선택적 거대자가포식을 '미토파지'라고 합니다.

자가포식 과정에는 mTOR과 AMPK라는 두 가지 중앙 조절자가 있습니다( Kim et al., 2011).

mTOR 활동은 자가포식과 역상관관계가 있습니다.

즉, mTOR가 증가하면 자가포식은 중단됩니다( Dunlop and Tee, 2014 ).

mTOR 복합체 1(mTORC1) 활성은 아미노산 수준의 변동에 민감합니다. 아미노산이 풍부한 조건에서 mTORC1은 자가포식 개시자 ULK를 비활성화합니다( Rabanal-Ruiz et al., 2017 ).

반대로, AMPK는 자가포식 과정의 훌륭한 활성화제입니다( Dunlop and Tee, 2014 ). AMPK는AMP/ATP 비율을 검출하여 세포내 에너지를 감지하는 센서입니다.

이 후자의 증가는 AMPK 의존성 자가포식 과정을 활성화하여 기능 장애가 있는 단백질과 세포소기관의 분해 또는 재활용을 허용합니다( Tong et al., 2020).

또한 단백질 아세틸화는 튜불린 아세틸화와 같이 심장의 자가포식 조절에도 관여하는 것으로 보입니다.

실제로, 히스톤 탈아세틸화효소 6에 의한 튜불린 탈아세틸화를 억제하면 심근세포의 단백질 응집체가 감소하고 심장 기능이 실질적으로 개선되었습니다( McLendon et al., 2014).).

자가포식 분석은 일반적으로 자가포식 기계에 관련된 특정 분자의 평가 또는 자가포식 분해 활동의 척도를 나타내는 자가포식 플럭스 평가를 통해 수행됩니다.

자가포식 과정에는

1. 식세포의 형성,

2. 초기 격리 구획,

3. 자가포식소체의 완성,

4. 리소좀과의 융합 및

5. 내용물의 분해가 포함됩니다.

자가포식 플럭스의 결함은 자가포식소체 회전율의 검출을 통해 평가됩니다.

그 축적은 리소좀과의 융합이 차단되거나 리소좀 기능이 중단되었음을 나타냅니다( Klionsky et al., 2012 ; Loos et al., 2014).

특히 미토파지는 심장 기능을 정상 수준으로 유지하는 데 중요한 단계이며, 이러한 과정의 결함은 심근세포의 대사 변화를 유발할 수 있습니다.

심장에서는

1. 파킨 의존성 메커니즘과

2. 독립성 메커니즘이라는 두 가지 서로 다른 세포내 경로의 활성화를 통해 발생합니다.

1. PINK1-Parkin 축은 미토콘드리아 막 탈분극에 반응하여 활성화되는 가장 널리 연구된 미토파지 경로입니다.

건강한 미토콘드리아에서 막횡단 잠재력은 PINK1이 프로테아좀에 의해 절단되고 분해되는 내부 미토콘드리아 막으로 유입될 수 있게 해줍니다( Ding and Yin, 2012 ). 따라서 그 수준은 일반적으로 낮습니다. 손상된 미토콘드리아에서는 Pink 수준이 증가하여 Parkin의 모집 및 활성화를 유도합니다( Kim et al., 2008 ;Ding and Yin, 2012 ) 이는 여러 미토콘드리아 단백질(MFN2, VDAC 및 DRP1; Geisler et al., 2010 )의 유비퀴틴화를 유도합니다.

어댑터 단백질 p62/SQSTM1은 유비퀴틴 및 LC3-II와 상호작용하고 성숙한 자가포식소체를 선호함으로써 파킨 의존성 미토파지를 촉진할 수 있습니다( Geisler et al., 2010 ).

리소좀과 자가포식소체 융합은 단백질 분해 효소에 의해 캡슐화된 물질의 분해를 허용합니다( Vainshtein et al., 2015b ). 이 경로에서 Parkin의 미토콘드리아로의 전위와 LC3-II의 검출 수준은 미토파지의 특정 마커로 간주됩니다. 자가포식소체 형성은 다른 단백질과 복합체로 작용하는 세린-트레오닌 키나제 ULK-1에 달려 있습니다( Zachari and Ganley, 2017). 어떤 경우에는 Parkin의 유전자 결실이 Parkin 및 단백질 유비퀴틴화와 독립적인 대체 경로의 활성화를 통해 발생하는 미토파지를 예방하지 못합니다. 실제로 PINK1-Parkin 경로 외에도 FUNDC1, BNIP3 또는 BNIP3L/NIX와 같은 다른 LC3 상호작용 단백질도 미토파지에 관여합니다. 그들은 특정 세포 유형에서 자가포식소체 형성을 유도하기 위해 유비퀴틴 독립적 메커니즘에 의해 자가포식 기계를 직접 모집합니다( Liu et al., 2014 ). 포유류에서 미토파지 수용체 역할을 하는 p62(SQSTM1), NBR1, NDP52 및 Optineurin의 4가지 선택적 자가포식 화물 수용체가 확인되었습니다. 이러한 수용체는 LC3-II 결합을 허용하고 자가포식소체로 분해될 미토콘드리아를 특이적으로 선택합니다( Wang et al., 2019 ).

미토콘드리아 생물 발생(Mitochondrial Biogenesis)

미토콘드리아 생물 발생은 새로운 미토콘드리아의 합성을 조절하여 미토콘드리아 덩어리를 구조하여 심장 에너지 공급을 지원하는 과정입니다( Scarpulla, 2011 ).

이 과정은 전사 인자(NRF1/2, ERR, and PPAR) 와 상호작용하고 mtDNA의 복제와 미토콘드리아 단백질 유전자( Dorn et al., 2015 )를 제어하는 PGC1-alpha (Austin and St-Pierre, 2012; Dorn et al., 2015)에 의해 정교하게 조절됩니다.

생쥐에서 PGC1-알파의 심장 특이적인 과발현은 출생 후 미토콘드리아 생물 발생을 증가시킵니다( Lehman et al., 2000) 유전자 결실은 기본 조건에서는 효과가 없지만 압력 과부하에 반응하여 심장 기능 장애를 가속화합니다( Arany et al., 2006 ).

PGC-1알파의 생식선 결실은 주산기 생물 발생의 정지와 미토콘드리아 함량의 감소를 유도합니다( Lai et al., 2008 ).

AMPK는 또한 대사 효소와 영양 운반체를 인산화함으로써

1. 직접적으로 에너지 항상성을 조절하고,

2. 간접적으로는 미토콘드리아 생물 발생과 기능에 관여하는 핵 유전자의 전사활성화를 촉진함으로써 에너지 항상성을 조절합니다(Bergeron et al., 2001; Lai et al., 2008 ).

실제로 AMPK는 PGC-1alpha(Peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator 1-alpha)와 같은 미토콘드리아 생물 발생을 향상시키는 신호 전달 경로의 구성 요소를 인산화합니다( Bergeron et al., 2001). 또한 뉴클레오솜 리모델링에 관여하는 3가지 단백질인 DNMT1, RBBP7, HAT1을 인산화하여 후생적 조절인자 역할을 합니다( Marin et al., 2017 ). 이러한 인산화 사건은 히스톤 아세틸화를 증가시키고 미토콘드리아 생물 발생을 유도하는 PGC-1α, NRF1, NRF2, Tfam, UCP2 및 UCP3 프로모터의 DNA 메틸화를 감소시킵니다( Marin et al., 2017 ).

신체 훈련: 인간 건강을 개선하기 위한 비약물적 치료

대부분 젊은 사람들은 체중 감량과 외모 개선을 위해 신체 활동(physical activity, PA)을 수행합니다. 이러한 심미적 효과 외에도 PA는 특히 만성 병리가 있는 경우 인간 건강의 중요한 촉진자로 나타났습니다. 미국 스포츠 의학 대학(American College of Sports Medicine)은 올바른 PA 관행과 합병증의 존재를 지시하기 위한 지침과 권장 사항을 생성했습니다( 등록된 저자 없음, 1997 ; Kraemer et al., 2009 ; Schmitz et al., 2010 ; Garber et al., 2011). 따라서 구조화된 운동 훈련 계획은 이제 예방 및 치료 목적을 위한 의료 처방의 필수적인 부분으로 간주됩니다.

환자의 건강상태와 신체능력에 따라

1. 운동의 종류와

2. 강도,

3. 지속시간,

4. 빈도,

5. 진행방법,

6. 실시방법

등을 포함하여 체계적이고 개인화된 운동훈련 계획을 처방할 수 있습니다.

좋은 피트니스 프로그램의 처방은 부상을 예방하고 극단적인 경우 운동선수의 돌연사를 예방하는 데 필수적입니다.

건강한 사람의 경우 신체 운동은 심폐계의 활동을 증가시켜 심장을 포함한 모든 기관과 조직에 산소를 전달하는 여러 가지 생리적 변화를 유도합니다. 이 조치는 특히 허약하거나 허약하지 않은 노인( Svantesson et al., 2015 ; Silva et al., 2017 )에서 신경가소성 및 인지 기능을 선호하고( Hotting and Roder, 2013 ) 스트레스를 감소시키고( Bischoff et al., 2019년) 신체 활동과 일상 활동을 개선하는 등 여러 가지 유익한 효과를 의미합니다.

전반적으로 PA는 특히 노인의 삶의 질 향상 및 건강 결과와 관련이 있습니다.

부분적으로, 신체적 성능은 기능적 요구에 반응하여 근육 가소성을 담당하는 다양한 섬유 유형(느린 산화 섬유(유형 I) 및 빠른 해당작용 섬유(유형 II))을 포함하기 때문에 골격근의 구성에 따라 달라집니다. 여러 가지 자극이 광섬유 유형 스위치에 영향을 미칠 수 있으며 PGC-1α는 이 현상의 중요한 조절자인 것으로 보입니다( Lin et al., 2002).). PGC1-알파가 다양한 조직과 기관에서 미토콘드리아 생물 발생을 유도하여 미토콘드리아 에너지에 기여한다는 점을 고려하면 이는 놀라운 일이 아닙니다.

생쥐에서 이 단백질의 유전자 결실은 운동 불내성(지구력 감소, 섬유 손상 및 염증)과 관련된 느린 유형 I에서 빠른 유형 II 근육 섬유로의 전환을 유발합니다.

유전자 결실에 반응하여 신체 훈련은 섬유 내 총 미토콘드리아 단백질 함량을 증가시키고( Lundby and Jacobs, 2016 ) PGC-1alpha의 상류 조절자인 AMPK를 활성화하여 섬유 유형 전환을 선호합니다( Rockl et al., 2007 ).

신체 활동은 또한 아동기 및 성인 비만(Jakicic and Davis, 2011 ; Diaz Martinez et al., 2015 ), 암( Jones et al., 2011 , 2012 ), 류마티스 관절염( Cooney et al ., 2011 ), 제2형 당뇨병( Wilkerson et al., 2011 ), 안트라사이클린 유발 심장 독성( Scott et al., 2011 ) 및 심혈관 질환( Myers, 2003 )과 같은 병리학적 상태에 유익한 효과를 발휘합니다.

이러한 맥락에서, 이러한 상태의 예방 및 치료를 위해 PA와 심혈관 질환 사이의 연관성이 점점 더 긴밀해지고 있습니다. 실제로 PA는 아래 설명된 바와 같이 심혈관 위험과 병리학 모두에 유익한 효과를 발휘합니다.

운동은 미토콘드리아 표현형을 조절합니다

운동은 운동 강도에 따라 달라질 수 있는 미토콘드리아 역학 및 기능의 여러 변화를 유발합니다. 그러나 정확한 메커니즘은 더 잘 설명되어야 하며 향후 조사가 필요합니다.

아래에서는 이 문제에 관해 이용 가능한 조사 결과를 논의합니다(그림 2).

그림 2
운동은 미토콘드리아 기능을 조절하는 여러 세포내 경로를 활성화합니다.

운동과 미토콘드리아 생물 발생

급성 운동은 CaMK, p38 MAPK, AMPK 및 p53 신호 전달과 같은 미토콘드리아 생물 발생의 주요 조절자인 PGC-1α에 수렴하는 여러 메커니즘을 활성화합니다. L6 근관에서 세포질 칼슘의 증가는 PGC-1alpha, NRF-1, NRF-2 및 mtTFA를 유도합니다. 이 효과 는 SR에서 Ca 2+ 방출을 차단하는 단트롤렌 과 낮은 농도의 CAMK 억제제 KN93( Islam et al., 2020 )에 의해 방지됩니다. 이러한 발견은 CaMK가 이러한 신호 폭포의 유발 요인임을 지적합니다( Islam et al., 2020 ). p38-MAPK 경로의 활성화는 또한 PGC-1alpha 프로모터 활성을 유도함으로써 미토콘드리아 생물 발생에 영향을 미칩니다. 따라서 특정 억제제나 p38의 우성-음성 형태를 통해 그 억제는 반대 효과를 발휘합니다.Memme et al., 2019 ). p38 MAPK 신호 전달의 업스트림 활성화는 활성 산소종의 증가로 인한 것으로 보입니다( Oliveira and Hood, 2019 ). AMPK 활동은 운동에 대한 반응으로도 증가합니다. 이러한 증가는 런닝머신에서 달리는 쥐의 근육과 전기 자극에 반응하여 발생합니다( Belardinelli et al., 2012 ; Kachur et al., 2019 ). 그러나 훈련에 대한 모든 근육 적응이 AMPK의 활성화에 의해 매개되는 것은 아닙니다. 왜냐하면 AMPK는 쥐의 대퇴사두근과 가자미근의 표면의 흰색 영역에서 발생하지만 대퇴사두근의 깊고 붉은 영역에서는 발생하지 않기 때문입니다(Belardinelli et al . , 2012 ). 또한, 종양 억제 인자 p53은 미토콘드리아 생물 발생 조절에 관여합니다.Ferreira et al., 2014 ). 실제로, 전임상 연구에서는 p53 결실이 미토콘드리아 호흡과 함량, 지구력 성능을 감소시키는 것으로 나타났습니다( Ferreira et al., 2014 ; Carter et al., 2015 ; Roh et al., 2016 ). 특히 p53은 미토콘드리아로 이동하여 TFAM을 활성화함으로써( Lopez-Otin et al., 2013 ) 미토콘드리아 전사 기계와 해당과정과 산화 경로 사이의 균형을 방해함으로써 미토콘드리아 호흡을 모두 조절합니다( Carter et al., 2015 ). 세포내 칼슘의 증가, ROS 생성, AMP/ATP 비율, 순환 카테콜아민은 위에서 설명한 경로를 활성화하는 업스트림 운동 신호입니다( Fiorenza et al., 2018). 이러한 메커니즘의 활성화는 훈련 강도에 따라 달라지는 것 같습니다. 실제로 건강한 남성에게 SIT(스프린트 인터벌 트레이닝), 고강도 인터벌 트레이닝 또는 젖산 역치 연속 트레이닝을 4주 동안 수행하도록 요청했으며, 근육 생검을 통해 미토콘드리아 기능을 측정했습니다. 근육 섬유의 최대 미토콘드리아 호흡은 SIT 후에만 크게 증가했으며 이는 PGC-1alpha 및 p53의 특정 증가된 함량과 연관됩니다( Kim et al., 2017 ). 전반적으로, 이러한 발견은 훈련 강도에 기초하여 PA가 새로운 미토콘드리아 합성을 선호하는 다양한 세포내 경로를 활성화한다는 것을 시사합니다.

운동과 미토콘드리아 회전율

신체 활동은 또한 세포 소기관의 회전율을 조절하는 보다 깨끗한 과정, 즉 미토파지 및 리소좀 생물 발생을 촉발합니다. 최근 연구에 따르면 운동은 미토콘드리아의 전환을 자극하여 미토콘드리아의 질과 기능을 향상시키는 것으로 나타났습니다( Safdar et al., 2011 ; Cartee et al., 2016 ; Joseph et al., 2016 ). 급성 운동은 먹이를 먹은 쥐의 골격 및 심장 근육에서 자가포식을 유도하여 대사 장애를 예방합니다. 실제로, 자가포식 활성화를 방지하는 BCL2 유전자에 녹인 돌연변이가 있는 쥐는 급성 운동 중에 지구력이 감소하고 포도당 대사가 변경되는 것으로 나타났습니다( He et al., 2012 ). 운동 훈련은 미토파지(mitophagy)로 알려진 자가포식에 의한 비정상적인 미토콘드리아의 분해를 촉진합니다( Vainshtein et al., 2015a; 레이커 외, 2017 ; Yoshioka et al., 2019 ). AMPK는 자가포식 플럭스의 알려진 활성화제이고 운동이 그 수준을 유도하는 능력을 고려할 때 PA는 AMPK 의존 메커니즘을 활성화하여 미토콘드리아 회전율을 유도할 가능성이 높습니다.

운동과 미토콘드리아 형태

미토콘드리아 형태는 심장을 포함하여 쇠퇴하는 근육에 심각한 영향을 미치며 미토콘드리아 기능 장애의 특징입니다. 이 특징은 핵융합과 핵분열 과정에 의해 세밀하게 조절됩니다( Cartoni et al., 2005 ; Ding et al., 2010 ). 이러한 맥락에서 운동은 특정 분자 메커니즘을 활성화하여 미토콘드리아 형태에 영향을 미칩니다. 근육 특이적 유전자 Zmynd17은 근육, 특히 빠른 해당작용 근육에서 미토콘드리아의 질을 조절하는 것으로 알려져 있습니다. 그 결실은 비정상적인 미토콘드리아 축적으로 이어지며, 그 수는 자발적인 운동 10주 후에 현저하게 감소합니다( Fujita et al., 2018). 이러한 발견은 운동의 유익한 효과가 Zmynd17 활동과 독립적으로 발생한다는 점을 강조하며 PA 효과의 특이성을 시사합니다( Yoshioka et al., 2019 ).

급성 운동은 인간 골격근에서 미토푸신의 발현을 증가시키고 PGC-1α/ERRα 경로를 활성화하여 미토콘드리아 융합을 자극하는 것으로 나타났습니다( Cartoni et al., 2005 ).

근육에서 PGC1a 과발현은 전형적인 크리스타 구조를 가진 치밀한 미토콘드리아로 이어지며 지구력 운동 능력을 증가시킵니다( Casuso and Huertas, 2020 ).

이 효과는 인간에게도 재현됩니다. 고도로 훈련된 수영선수들에게 두 번의 고강도 수영 시합을 실시한 결과, SIT와 HIT 프로토콜 모두 미토콘드리아 융합을 유도하고 MFN2 단백질 함량을 증가시켰습니다.Huertas et al., 2019 ). 따라서 DRP1 및 MFN2 유전자 발현 수준은 건강한 활동적인 대상( Granata et al., 2017 )과 적당히 훈련된 대상( Fiorenza et al., 2018 ) 에서 운동(SIT 및 MICT) 직후에 증가합니다. 고강도 운동에 대한 반응으로 이 효과도 발생하며 β-아드레날린성 자극에 따라 달라집니다( Cribbs and Strack, 2007 ). 따라서 전임상 연구에 따르면 급성 운동은 β-아드레날린 의존적 방식으로 미토콘드리아 분열을 억제하며 주로 Ser637의 인산화를 통한 DRP1 불활성화로 인해 발생합니다( Cribbs and Strack, 2007; Casuso and Huertas , 2020). PA는 칼슘 처리에도 영향을 미치는 핵분열 및 융합 과정을 조절합니다. 실제로 HIT는 리아노딘 수용체 1 단편화를 급격하게 유도하여 SR에 의한 칼슘 흡수를 변경하고 세포질에서 칼슘 방출을 증가시킵니다( Place et al., 2015 ). 전체적으로, 이러한 발견은 운동이 특정 세포내 경로를 활성화하여 미토콘드리아 역학의 결함을 상쇄한다는 것을 강조합니다.

운동과 미토콘드리아 호흡

미토콘드리아는 전자 전달 사슬을 통해 세포 내에서 ATP 합성의 주요 원천이며 산화 스트레스, 산화질소 및 기질 가용성과 같은 여러 요인이 이 활동에 영향을 미칠 수 있습니다. 운동은 미토콘드리아 호흡을 조절하여 ATP 생산과 미토콘드리아 기능에 영향을 줄 수 있습니다. 실제로 급성 운동과 지구력 운동 모두 4단계 호흡과 호흡 조절 지수를 증가시킵니다( Han and Kim, 2013 ; Yu et al., 2019 ).

운동과 산화 스트레스

ROS는 반드시 해로운 것은 아니지만 수준에 따라 다른 효과를 발휘합니다.

ROS의 생리학적 수준은

1. 산화질소 합성효소 조절을 통한 혈관 긴장도 조절,

2. 특정 전사 인자(AP-1 및 NFkappaB) 활성화를 통한 면역 반응 및 세포사멸 조절,

3. 인슐린 수용체 조절

4. 단백질 티로신 포스파타제를 활성화하여 키나제 활성을 확인

과 같은 다양한 세포 기능을 수행하는 데 필수적입니다. ( Fisher-Wellman 및 Bloomer, 2009 ).

반대로 과도한 양의 ROS는 병리적이며 여러 분자 메커니즘을 활성화하여 세포 손상과 사망을 초래합니다. ROS 수준은 생산과 청소 사이의 균형에 따라 달라집니다( Aon et al., 2010 ; Aon et al., 2012). 운동은 ROS 생성을 증가시켜 세포의 산화 상태에 영향을 미칠 수 있습니다. 자유 라디칼의 주요 원인 중 하나인 미토콘드리아 호흡을 증가시키는 능력을 고려하면 이는 놀라운 일이 아닙니다( Fisher-Wellman 및 Bloomer, 2009 ; Cooper et al., 2012 ). 심장은 항산화 활성이 부족하고 산화 대사율이 높기 때문에 산화 변화에 가장 민감합니다. 지구력 훈련은 산화환원 시스템을 자극하는 ROS와 여러 항산화 시스템을 모두 상향 조절하여 산화 스트레스로부터 심장을 보호합니다( Ascensao et al., 2003)).

그러나 운동 모드, 강도 및 기간에 따라 ROS의 양은 산화 스트레스에서 적응 반응으로의 반응 유형을 결정하는 생리적 수준에서 병리학적 수준으로 전환될 수 있습니다.

운동에 대한 심장 적응 반응: 생리적 심장 비대

운동에 따른 압력 및 부피 과부하로 인한 혈역학적 스트레스에 반응하여 심장은 적응 반응(대사 리모델링 및 생리적 비대)을 활성화합니다.

운동으로 유발된 생리적 비대는

1. 비병리학적 수준에서 심장 질량의 10~20% 증가와

2. 정상 또는 강화된 수축 기능을 특징으로 합니다( Maillet et al., 2013 ).

이 효과는 심근 대사(지방산 대사, 탄수화물 대사 및 미토콘드리아 적응)의 운동 의존적 조절로 인해 발생합니다. 실제로 운동은 카르니틴 아실트랜스퍼라제 셔틀의 상향 조절을 통해 지방산 활용을 촉진합니다(CPT-1 및 CPT-2; Abel 및 Doenst, 2011).

이는 심장 포도당 활용을 동적으로 조절합니다.

급성기에는 생리학적 심장 리모델링을 선호하는 포스포프럭토키나제 활성을 조절하여 해당과정을 감소시킵니다.

회복 단계에서는 심근 포스포프럭토키나제 활성과 해당작용을 증가시킵니다( Gibb et al., 2017 ). 포스포프럭토키나제 활성의 이러한 동적 조절은 포도당-지방산 순환과 심장 성장에 영향을 미칩니다( Gibb et al., 2017 ). 운동은 또한 e-NOS 의존성 미토콘드리아 생물 발생( Vettor et al., 2014 )과 생리학적 ROS 생성( Alleman et al., 2014 )을 촉진합니다.

또한, 운동 의존성 생리적 비대는 심장 전구 세포를 활성화시킵니다. 실제로 심장 내 심장 줄기세포의 주요 유형인 C-kit 및 Sca-1 양성 심장 줄기세포는 생쥐의 수영 운동 훈련을 통해 활성화되어( Xiao et al., 2014 ) 경색 및 허혈-재관류(IR) 손상( Farah et al., 2013 ; Nicholson et al., 2013 )심근경색에 반응하여 심장을 보호합니다.

운동은 또한 리아노딘 수용체와 근소포체 Ca 2+ ATPase SERCA를 활성화하여 심장 기능과 심근세포 수축 기능을 개선함으로써 심장의 기능적 적응을 유도합니다 ( Wisloff et al., 2001 ; Esch et al., 2007 ;Kemiet al., 2008 ; Nystoriak 및 Bhatnagar, 2018 ).

운동은 심혈관 위험을 감소시킵니다

앉아서 생활하는 생활 방식은 심혈관 질환의 중요한 위험 요소로 간주되는 반면 정기적인 PA를 수행하면 건강에 긍정적인 영향을 미칠 수 있습니다.

현재까지 운동은 건강한 사람과 질병에 걸린 사람의 심혈관 건강을 개선하고 운동 내성을 높이고 삶의 질을 향상시키기 위한 비약리학적 중재로 간주됩니다.그림 3; 아담스와 슐러, 2012 ).

실제로 운동은 체중과 LDL 콜레스테롤 감소( Lee et al., 2013 ), HDL 콜레스테롤 증가( Lee et al., 2013 ), 인슐린 민감성( Borghouts and Keizer, 2000 )을 촉진하여 비만, 죽상동맥경화증, 당뇨병 등과 같은 병리학적 상태를 예방합니다.( Ruderman and Schneider, 1992 ).

규칙적인 신체 운동은 휴식 시와 운동 시 혈압을 감소시켜 고혈압 상태를 예방합니다( Cornelissen 및 Smart, 2013 ). 전반적으로 이러한 결과는 PA가 심혈관 위험을 줄이는 효과가 있음을 시사합니다.

그림 3
운동은 여러 표현형을 조절하여 심장 기능 장애를 유발하는 병리학적 상태를 예방함으로써 심혈관 위험을 감소시킵니다.

또한 심장 질환과 관련된 염증과 내피 기능은 PA의 두 가지 중요한 표적입니다. 전임상 및 임상 연구 모두 다양한 조직에서 항염증 사이토카인을 증가시키고 전염증 매개체(IL-6 및 TNFalpha)를 감소시킴으로써 운동의 급성 및 장기 항염증 효과를 제시합니다( Metsios et al., 2020 ). 항염증 작용은 전사 인자 PPAR 알파의 증가와 NFkappaB 수준의 감소로 인한 것입니다( Santos et al., 2016 ).

또한 PA는 활성산소종 생성을 줄이고 산화질소 생체 이용률을 증가시켜 내피 기능을 향상시킵니다( Di Francescomarino et al., 2009 ; Skrypnik et al., 2014).

특히, 심근 IR 손상에 반응하여 PA는 아드레날린성 수용체 3형(β3AR)을 활성화하고 산화질소 대사산물의 심장 저장을 증가시켜 보호합니다( Calvert et al., 2011 ).

혈관 신생은 또한 VEGF 유전자 발현 및 EPC 방출을 통한 반복적인 운동에 의해 유도됩니다( Strehlow et al., 2003 ; Di Francescomarino et al., 2009). 해당 분야의 연구는 그 효과를 설명할 수 있는 다른 PA 목표를 식별하기 위해 여전히 진행 중입니다. 이러한 맥락에서 미토콘드리아 기능은 심장 건강에 매우 중요합니다. 실제로 신체 운동의 이점은 에너지 소비 증가와 관련이 있으며 미토콘드리아 대사에 큰 영향을 미칩니다. 운동에 반응하여 미토콘드리아는 세포의 대사 요청을 해결하기 위해 ATP 합성 속도를 증가시킵니다( Sato et al., 2019 ). 이를 위해 여러 핵 및 세포질 단백질이 활성화되어 MQC를 유도하고 미토콘드리아 기능을 회복합니다. 이러한 발견은 운동이 미토콘드리아 기능 장애에 대응하여 심장을 포함한 " 근육을 위한 미토콘드리아 약 " 을 나타낼 수 있다는 개념 증명을 뒷받침합니다 ( Memme et al., 2019 ;올리베이라와 후드, 2019 ; 이슬람 외, 2020 ).

운동과 심장질환

전통적인 치료법과 결합하여 운동 훈련은 심장 질환 후 환자의 재활 프로그램에서 중요한 구성 요소인 관상동맥 심장 질환의 치료 도구로 간주됩니다( Kachur et al., 2019 ). 장기간의 운동 훈련은 심부전 환자의 삶의 질을 향상시키고 심혈관 질환으로 인한 입원과 심장 사망을 줄입니다( Belardinelli et al., 2012 ).

이러한 효과의 기초가 되는 분자 메커니즘은 아직 정의되지 않았습니다. 여러 연구 결과는 PA에 대한 심장의 적응 반응의 표적으로 미토콘드리아를 지적합니다.

실제로 54주 동안 적당한 런닝머신 운동을 한 후 동물 모델의 건강한 심장을 대상으로 한 질량 분석 분석에서는 포스포프로테옴의 특정 재프로그래밍으로 인해 미토콘드리아 단백질 함량이 증가한 것으로 나타났습니다( Ferreira et al., 2014 ).

그러나 적절한 운동 훈련 계획은 또한 미토콘드리아 기능에 영향을 미치고 노화, IR, 심근경색, 심부전, 당뇨병성 심근병증(DCM) 및 독소루비신 의존성 심장 독성과 같은 병리학적 상태에서 심장 기능을 개선합니다.

운동과 노화

심장의 구조적 및 기능적 변화는 노화로 인해 발생하며 이는 근육감소증으로 알려진 심장 기능 장애와 근육량 및 근력의 점진적인 손실로 이어집니다( Carter et al., 2015 ).

이러한 변화는 다양한 분자 메커니즘의 변경(PI3K/AKT 및 β-아드레날린 수용체 신호 전달 감소, 칼슘 처리 장애, 미토콘드리아 기능 장애 및 ROS 생성 증가)에 기인하며 규칙적인 운동으로 완화될 수 있습니다(Lopez-Otin et al . , 2013 ; 노 등, 2016 ).

노화는 본질적으로 여러 단계의 MQC 변경과 연관되어 있습니다.

노화에 따른 미토콘드리아 생물 발생의 감소는 AMPK, SIRT1 및 PGC-1α 활성화의 변화로 인해 발생합니다( Kim et al., 2017).

자가포식과 자가포식 플럭스는 일반적으로 노화된 심장에서 감소하여 잘못 접힌 단백질과 기능 장애가 있는 세포소기관의 축적을 초래합니다. 따라서 형태학적 수준에서 노화된 골격근 미토콘드리아는 주로 핵분열을 겪어 더 작고 조각난 미토콘드리아 구조를 초래합니다( Joseph et al., 2012 ).

또한 ROS는 미토콘드리아 산화적 인산화의 손상으로 인해 노화 과정에서 점진적으로 축적됩니다( Shirakabe et al., 2016). 실제로, 노화된 심장은 전자 전달 사슬의 복합체 III 및 IV의 결함으로 인해 산화 능력이 감소하여 ROS 수준이 증가하는 것이 특징입니다. 나이든 쥐를 대상으로 한 전임상 연구에 따르면 규칙적인 운동은 미토콘드리아 기능과 질, 산화 스트레스, 세포사멸을 역전시켜 심장을 보호하는 것으로 나타났습니다( Carter et al., 2015 ; Chen et al., 2018 ; No et al., 2020 ; Zhang et al., 2020 ).

특히 운동은 PGC-1alpha를 유도하여 베타-아드레날린성 및 IGF1 신호 전달, SERCA 활성 조절을 통한 칼슘 처리 및 미토콘드리아 역학을 증가시킵니다( Roh et al., 2016 ). 이러한 모든 발견은 인간의 심장 노화를 되돌릴 수 있는 운동의 잠재력을 시사합니다.

허혈-재관류 손상

심근 허혈/재관류는 수축 기능에 큰 영향을 미치는 심각한 심장 대사 변화를 초래합니다( Rosano et al., 2008 ). 이러한 대사 변화는 처음에는 유익하여 허혈성 상태에 대한 심장의 적응 반응을 가능하게 합니다. 그러나 이는 만성적으로 해로워 첫 번째 재관류 단계에서 지속되는 허혈성 손상(심근세포 사망 및 수축 기능 장애)에 기여합니다( Rosano et al., 2008).). 허혈 기간 동안 미토콘드리아 전자 전달 사슬의 손상은 산화 및 미토콘드리아 손상을 초래합니다.

다음 재관류 단계에서 손상된 미토콘드리아는 심근세포 손상을 악화시켜 과도한 ROS 생성, 칼슘 처리 변경, 탈분극 및 미토콘드리아 막으로 이어집니다( Lesnefsky et al., 2017 ). 이러한 맥락에서 미토파지의 활성화는 미토콘드리아 손상의 진행을 막는 데 필수적입니다.

새로운 대체 미토파지 경로가 최근에 설명되었으며 허혈로부터 심장을 보호합니다( Saito et al., 2019 ). 이 경로는 Ulk1, Rab9, Rip1 및 Drp1로 구성된 다중단백질 복합체의 작용을 기반으로 합니다( Saito et al., 2019). Rab9의 Ulk1 의존적 인산화는 Rab9와 Rip1 사이의 상호 작용과 결과적인 Drp1의 인산화를 선호하여 미토파지의 활성화를 유도합니다. 따라서 허혈/재관류에 대한 반응으로 치료 개입 기회를 늘리기 위해 미토콘드리아 역학의 조작이 권장됩니다.

앉아서 운동 훈련을 받은 쥐의 심장에서 분리한 미토콘드리아를 분석한 결과, 운동이 미토콘드리아 손상에 대응할 수 있음을 시사합니다. 즉, 항산화 효소와 항세포사멸 단백질의 발현을 증가시키고, ROS 생성을 감소시키며, 미토콘드리아에서 시토크롬 c의 방출을 감소시킵니다(Kavazis et al . , 2008 ). 이러한 효과는 세포사멸 자극에 저항하는 보호 심장 미토콘드리아 표현형의 발달을 촉진합니다. 미토콘드리아의 이러한 보호 역할은 IR에 대한 심장에서도 발생합니다( Lee et al., 2012). 실제로, 운동 훈련은 심장 미토콘드리아 4-하이드록시노네날 결합 단백질과 미토콘드리아 항산화 효소의 수준을 증가시켜 IR로 인한 분리 및 산화 손상으로부터 미토콘드리아를 보호합니다. 또한 PA는 IR에 의해 유발된 미토콘드리아에서 시토크롬 c의 방출을 방지했습니다( Lee et al., 2012 ).

심근경색 및 심부전

미토콘드리아 기능의 결함은 심근 리모델링 및 심부전 진행의 발병에서 중심 역할을 하며 골격근 기능 장애 및 신장 병리를 포함한 심부전의 임상 특징에 영향을 미칩니다. 이러한 변화의 심각성은 생리적 비대에서 심부전으로 전환되는 심장 손상의 진행과 밀접한 관련이 있습니다( Chaanine et al., 2020).

급성 심근경색에서는 자가포식 흐름이 손상되어

1. 손상된 미토콘드리아가 축적되고,

2. 산소 소비가 감소하며,

3. 칼슘 유발 미토콘드리아 투과성이 증가합니다.

그러나 심근경색 후 8주간의 운동훈련은 이러한 효과를 상쇄시킨다.

훈련된 생쥐에서는 자가포식 흐름, 미토콘드리아 생체 에너지 및 산화 능력이 개선되고 전반적인 심장 기능이 개선됩니다( Campos et al., 2017).

미토콘드리아 기능 장애 및 대사 변화가 악화되어 심각한 수축기 기능 장애로 진행됩니다.

심장 기능 장애(진행성 심부전)의 후기 단계에서는

1. 미토콘드리아 핵분열 단백질(DRP1)의 증가,

2. 융합 단백질(OPA1 및 MFN)의 감소 그리고

3. PGC-1알파 활동의 하향조절로 인해

4. 지방산 및 포도당 대사도 손상될 뿐만 아니라

5. 미토콘드리아 형태 및 역학이 심각하게 손상됩니다. (그림 4; 사바, 2020 ).

운동은 에너지 대사 및 자가포식을 증가시키고 칼슘 흡수 및 ROS 생성을 감소시켜 이러한 결함을 줄입니다( Campos et al., 2017 ). 이 증거는 미토콘드리아 손상과 심장 기능 장애의 심각도 사이의 연관성을 강조하며, 이를 통해 우리는 미토콘드리아가 심장 손상의 초기 유발 요인이 될 수 있다는 가설을 세울 수 있습니다.

그림 4
심부전의 미토콘드리아 변화.

당뇨병성 심근병증

당뇨병성 심근병증은 에너지 대사의 변화를 수반합니다( Lorenzo et al., 2013 ; Nirengi, 2020 ). 당뇨병 심장은 ATP 생산을 유지하기 위해 거의 독점적으로 지방산 분해에 의존하며, 이는 심장 효율성을 감소시킵니다( Nirengi, 2020 ).

이는

1. 미토콘드리아 기능 장애,

2. ROS 축적,

3. 자가포식 감소,

4. 세포 사멸 강화,

5. 진행성 전염증 및 전섬유화 표현형의 발달을 유발합니다( Tan et al., 2020 ).

실제로 전임상 연구에서는 db/db 마우스의 당뇨병 심장에서 AMPK 활성이 감소하고 mTOR 발현이 증가한 것으로 나타났으며 이는 심장의 자가포식 억제와 관련이 있습니다(Kanamori et al., 2015). mTOR은 인슐린 신호 전달 경로의 핵심 매개체이며 당뇨병 심장에서 mTOR의 만성 활성화는 PI3K/Akt 신호 전달을 차단하는 인슐린 수용체 기질을 억제하여 인슐린 불감성을 초래합니다( Suhara et al., 2017 ). 이러한 모든 상태는 심장 기능 장애 및 심부전으로 이어집니다.

운동은 DCM 개발 과정에서 ROS 축적으로부터 심장을 보호합니다. 당뇨병이 있는 쥐 모델에서 운동은 에너지 대사를 지방산에서 포도당 산화로 전환하여 혈압과 수축기 기능 장애를 개선하고 미토콘드리아 기능을 향상시킵니다( Wang et al., 2020 ).

따라서 당뇨병 쥐 모델에서 저항 운동은 활성 산소종 생성을 감소시키고 미토콘드리아 기능을 향상시킵니다. 특히 미토콘드리아 수, 미토콘드리아 막 잠재력, 미토콘드리아 생물 발생 및 그 조절자를 증가시킵니다( Ko et al., 2018 ).

안트라사이클린 의존성 심부전(Anthracyclines Dependent Heart Failure)

안트라사이클린과 같은 항암제의 심장 독성 효과에 의해 심장 기능 장애가 유발될 수도 있다는 것은 잘 알려져 있습니다( Gambardella et al., 2017 ; Tufano et al., 2018 ; Tocchetti et al., 2020 ). 여러 연구에서는 미토콘드리아 역학의 변화와 함께 독소루비신 의존성 심장 손상에서 미토콘드리아 기능 장애를 시사합니다( Green and Leeuwenburgh, 2002 ; Ichikawa et al., 2014 ; Buondonno et al., 2016 ). 규칙적인 운동은 독소루비신 의존성 세포사멸 신호의 활성화와 미토파지를 포함한 미토콘드리아 역학의 변화를 방지함으로써 이 효과를 상쇄할 수 있습니다( Marques-Aleixo et al., 2018). 이러한 발견을 바탕으로 PA는 이제 암 치료의 일부 부작용을 해결하고( Ingram et al., 2010 ; Furmaniak et al., 2016 ) 심장 독성을 예방하기 위한 치료 도구로 간주됩니다( Gilchrist et al., 2019 ). 이러한 맥락에서 미국심장협회(American Heart Association)의 성명서는 암 환자와 생존자에게 심장 재활을 사용하는 기존 지식에 대한 개요를 제공하고 "심장-종양학 재활"이라는 새로운 개념을 소개합니다(Gilchrist et al., 2019 ) .

결론

미토콘드리아는 인간 건강에 중요한 역할을 하며 기능적 완전성은 심장 기능을 유지하는 데 필수적입니다.

대사 변화는 심장 손상의 이차적 영향뿐만 아니라 기능 장애의 유발 요인으로서 심혈관 질환에 큰 영향을 미칩니다.

현재까지, 명시적으로 미토콘드리아를 표적으로 하는 약물이 아직 생성되지 않았더라도 미토콘드리아 기능을 개선하기 위해 표적으로 삼을 수 있는 미토콘드리아 품질 관리의 몇 가지 중요한 분자가 확인되었습니다.

이러한 맥락에서 운동은 여러 심장 표현형에 영향을 미치고 악조건에 대한 적응 반응을 유도함으로써 인간의 건강과 건강한 또는 아픈 환자의 삶의 질을 개선할 수 있는 비약리학적 도구로 볼 수 있습니다.그림 5).

그림 5
운동은 기관과 조직의 적응 반응을 조율하는 다양한 분자 메커니즘을 활성화하여 세포 내의 여러 표현형에 영향을 미칩니다.

운동은 ROS 생성을 줄이고 VEGF 발현 및 생체 이용률을 증가시켜 내피 세포를 보호하고 칼슘 처리 및 수축성을 촉진합니다.

또한 NFkappaB를 억제하고 PPAR alpha를 활성화하여 항염증성 사이토카인 생성을 조절함으로써 항염증 작용을 발휘합니다.

또한 운동은 직접적으로 또는 AMPK의 활성화를 통해 PGC-1alpha를 증가시켜 대사 상태를 조절합니다. 이는 지방산의 활용과 포도당 활용의 동적 조절뿐만 아니라 미토콘드리아 기능과 산화 능력의 증가를 유도합니다.

심장을 포함한 근육에서는 운동이 생리적 비대를 유도하고 섬유 유형의 전환을 조절합니다. 또한, 운동은 심혈관 위험을 줄이고 미토콘드리아 손상을 회복하고 에너지 대사를 회복시키는 심장 미토콘드리아 기계의 중요한 메커니즘을 조절합니다.

따라서 PA는 심장 건강을 유지하고 활발한 심장 변화와 관련된 임상 징후를 줄이는 데 필수적입니다. 그러므로 모든 사람, 특히 노인과 아픈 환자에게는 체계적이고 개인화된 운동 훈련 계획이 처방되어야 합니다.

그럼에도 불구하고 사람들의 앉아서 생활하는 생활 방식으로 인해 비만 및 관련 심혈관 질환의 유병률이 증가하는 것이 일반적인 경향입니다.

현재까지 PA를 촉진하기 위한 수많은 개입은 성인, 특히 노인이 일상 생활을 바꾸는 것을 꺼려하기 때문에 큰 성공을 거두지 못했습니다.

특히 중년 성인에게 PA를 홍보하려면 기관과 의사의 더 많은 노력이 필요합니다.

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Front Physiol. 2021; 12: 660068.

Published online 2021 Apr 27. doi: 10.3389/fphys.2021.660068

PMCID: PMC8110831

PMID: 33986694

Physical Exercise: A Novel Tool to Protect Mitochondrial Health

Daniela Sorriento,1,2 Eugenio Di Vaia,1 and Guido Iaccarino1,2,*

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Abstract

Mitochondrial dysfunction is a crucial contributor to heart diseases. Alterations in energetic metabolism affect crucial homeostatic processes, such asATP production, the generation of reactive oxygen species, and the release of pro-apoptotic factors, associated with metabolic abnormalities. In response to energetic deficiency, the cardiomyocytes activate the Mitochondrial Quality Control (MQC), a critical process in maintaining mitochondrial health. This process is compromised in cardiovascular diseases depending on the pathology’s severity and represents, therefore, a potential therapeutic target. Several potential targeting molecules within this process have been identified in the last years, and therapeutic strategies have been proposed to ameliorate mitochondria monitoring and function. In this context, physical exercise is considered a non-pharmacological strategy to protect mitochondrial health. Physical exercise regulates MQC allowing the repair/elimination of damaged mitochondria and synthesizing new ones, thus recovering the metabolic state. In this review, we will deal with the effect of physical exercise on cardiac mitochondrial function tracing its ability to modulate specific steps in MQC both in physiologic and pathologic conditions.

Keywords: energetic metabolism, mitochondrial dysfunction, cardiovascular disease, physical activity, heart

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Introduction

Mitochondria are considered the “energy power station” of the cells due to their ability to regulate energy metabolism. These organelles also regulate critical cellular processes, such as calcium homeostasis, and cell survival (Giorgi et al., 2018; Sprenger and Langer, 2019; Fan et al., 2020). Thus, their health is critical to maintaining wellness in organs and tissues (Youle and van der Bliek, 2012; Eisner et al., 2018), especially in high metabolic active tissues that need much energy to support their activities. In this context, cardiac cells should supply the heart’s large energy requests for its pumping activity. Therefore, mitochondria quality control is essential to avoid alterations in cardiac physiological processes such as ATP production, ROS generation, and survival/apoptotic mechanisms. To avoid metabolic alterations, mitochondria are carefully monitored through a complex process, called mitochondrial quality control (MQC; Ni et al., 2015). Such a process includes post-translational modification of mitochondrial proteins, mitochondrial dynamics, and autophagy (Fan et al., 2020). In response to stimuli, such as cardiotoxic drugs, ischemia/reperfusion, pressure overload, mitochondria health is compromised, favoring heart disease development, such as cardiac hypertrophy, dilated cardiomyopathy, ischemia/reperfusion injury, heart failure. Compensatory mechanisms are therefore activated by cardiac cells to favor cell survival (mitochondrial dynamics): the cleavage of the damaged parts of mitochondria and the fusion of healthy ones (fission/fusion), the elimination of irreversibly damaged mitochondria (mitophagy), and the replacement of lost mitochondria (mitochondrial biogenesis). Alterations in one of these steps lead to mitochondrial dysfunction, compromise cell metabolism, and trigger pathologic conditions (Figure 1). Several targeted approaches have been proposed to ameliorate mitochondrial function in failing hearts, including agonists for the PPARs and ERRs, SIRT1, and AMPK (Andreux et al., 2013). In this field, physical exercise is emerging as a non-pharmacologic tool to attenuate mitochondrial dysfunction in pathologic conditions, including cardiovascular diseases.

FIGURE 1

Active MQC is essential for maintaining mitochondria integrity and function. The impairment of MQC leads to metabolic alterations and irreversible mitochondria damage.

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The Molecular Mechanisms of Mitochondria Monitoring in the Heart

The pathogenesis of heart dysfunction is based on the activation of multiple and complex mechanisms. Among them, mitochondrial dysfunction is a common hallmark of cardiomyocyte damage (Bayeva et al., 2013; Ciccarelli et al., 2020). To support energetic heart demands, cardiac cells are rich in mitochondria (30% of the total cell volume) to provide adequate ATP supply. Therefore, in these cells, MQC is fundamental to ensure good mitochondrial homeostasis (Disatnik et al., 2013, 2015). In the heart, the distribution and metabolic function of mitochondria is associated with the myocardium’s developmental stage (Vasquez-Trincado et al., 2016). Indeed, in neonatal cardiomyocytes, energy derives mainly from glycolysis and glucose oxidation, mitochondria have a reticular distribution in the cytosol and can move freely within the cell (Lopaschuk and Jaswal, 2010; Vasquez-Trincado et al., 2016). In adult cardiomyocytes, energy oxidation of fatty acids is the primary energy source, mitochondria have interfibrillar, subsarcolemmal, and perinuclear localization and their movements are limited (Stanley et al., 2005; Vasquez-Trincado et al., 2016). Cardiac mitochondria are part of dynamic networks depending on the balance between fusion and fission processes and are relevant to several processes of cardiovascular biology, such as cardiac development, responses to ischemia/reperfusion injury, heart failure, and apoptosis (Vasquez-Trincado et al., 2016). In normal conditions, the levels of mitochondrial proteins involved in fusion should be high to support oxidative phosphorylation capacity (Youle and van der Bliek, 2012). Post-translational modifications of specific mitochondrial proteins, such as ubiquitination of Myro2, increased SUMOylation of DRP1, decreased SUMOylation of mitofusins (MFN2), phosphorylation of DRP1, or alterations in their expression‎ levels, such as excessive increase or deficiency of PGC1-alpha, increased levels of DRP1, reduced expression‎ of MFN2 or OPA-1, leads to several heart diseases (Fan et al., 2020). This evidence comes from studies in preclinical models based on the downregulation or knockout of specific mitochondrial genes, MFNs, optic atrophy 1 (OPA1), and DRP1 (Papanicolaou et al., 2011, 2012a,b; Piquereau et al., 2012; Sharp et al., 2014) proposing these proteins as potential targets to ameliorate cardiac function. Research in the field is still ongoing to better define the specific pathways that are active in the heart in response to stress.

Mitochondria Fission and Fusion

The organelle’s morphology dictates the mitochondrial function: a critical feature in the MQC is the mitochondrial network structure’s dynamic nature. Through fission and fusion events, mitochondria continuously change their shape (from small puncta to interconnected networks), adapting to the energetic status and the different metabolic supplies (Otera and Mihara, 2011). Indeed, increasing mitochondrial fusion results in elongated mitochondria and the increase of network interconnectivity while increasing mitochondrial fission results in fragmented unconnected mitochondria (Dorn, 2015). The most representative subtypes of mitochondrial morphology include small spheres, swollen spheres, straight rods, twisted rods, branched rods, and loops (McCarron et al., 2013; Leonard et al., 2015). This classification is based on the analysis of specific measures (branch count, circularity, form factor, branch length, and mito-area) in images of mitochondria labeled with a specific fluorescent probe, Mito-tracker. This analysis of mitochondrial morphology is critical to identify defects in mitochondrial dynamics. Indeed, alterations in the mitochondrial network organization are classic features of many metabolic diseases, especially in their early stages (Galloway and Yoon, 2013). The molecular machinery that controls fusion and fission processes is finely regulated. Fusion is required to maintain mitochondrial DNA and cellular respiration (Chen et al., 2010; Sprenger and Langer, 2019) and is essential for embryonic development (Chen et al., 2003) and tissue homeostasis (Song et al., 2015b). This process is regulated by the mitofusins (MFN1 and MFN2) on the outer mitochondrial membranes and by OPA1 on the internal mitochondrial membranes (Cerveny et al., 2007). A recent study shows that MFNs change their conformations in response to specific intramolecular interactions and the targeting of these conformational changes can correct defects in mitochondrial dynamics (Franco et al., 2016), suggesting the critical role of MFNs. Mitochondrial fission is needed for inheritance and the removal of damaged mitochondria and is regulated by DRP1, a cytoplasmic GTPase that is recruited to mitochondria in response to stress (Taguchi et al., 2007). The genetic deletion of DRP1 in the heart blocks mitochondrial fission and upregulates Parkin, leading to lethal cardiomyopathy (Song et al., 2015a). Alterations in fission and fusion events mine mitochondrial function and represent a common feature in several human diseases (Archer, 2013).

Autophagy/Mitophagy

Autophagy is the “cleaner” of the cell to remove dysfunctional proteins and organelles. In 2016 Prof. Yoshinori Ohsumi was awarded to Nobel Prize in Medicine for the identification of most proteins and pathways involved in the process (Tsukada and Ohsumi, 1993), the metabolic state sensors that regulate them (Eisner et al., 2018), and the fine mechanistic details of autophagosome formation (Nakatogawa et al., 2012). Three different autophagic mechanisms occur in mammals: microautophagy, chaperone-mediated autophagy (CMA), and macroautophagy (Wang and Klionsky, 2011; Shirakabe et al., 2016). Microautophagy allows the elimination of small portions of cytoplasm that are directly trapped through membrane invaginations of lysosomes. CMA determines a selective degradation of cytosolic proteins with particular sequences recognized by chaperones and transferred to lysosomes. Macroautophagy determines the degradation or recycling of proteins and organelles by trapping them in double-membrane structures (autophagosomes) that fuse with lysosomes. The degradation of the sequestered elements occurs through the activity of specific lysosomal hydrolases (Wang and Klionsky, 2011). The selective macroautophagy aimed to remove damaged mitochondria is called “mitophagy.” There are two central regulators of the autophagic process, mTOR, and AMPK (Kim et al., 2011). mTOR activity is inversely correlated with autophagy: when mTOR increases, autophagy shuts down (Dunlop and Tee, 2014). The mTOR complex 1 (mTORC1) activity is sensitive to fluctuations in amino acid levels. In amino acid-rich conditions, mTORC1 inactivates the autophagy initiators ULK (Rabanal-Ruiz et al., 2017). On the opposite, AMPK is a fine activator of autophagic processes (Dunlop and Tee, 2014). It is a sensor of intracellular energy through the detection of the AMP/ATP ratio. The increase of this latter activates the AMPK-dependent autophagic process to allow degradation or recycle of dysfunctional proteins and organelles (Tong et al., 2020). Also, protein acetylation seems to be involved in the regulation of autophagy in the heart, such as tubulin acetylation. Indeed, inhibiting tubulin deacetylation by histone deacetylase 6 reduced protein aggregates in cardiomyocytes and led to substantial improvement in cardiac function (McLendon et al., 2014). The analysis of autophagy is generally performed through the eval‎uation of the specific molecules involved in the autophagic machinery or eval‎uating the autophagic flux, that represents the measure of the autophagic degradation activity. The autophagic process includes the formation of the phagophore, the initial sequestering compartment, the completion of the autophagosome, the fusion with lysosomes and degradation of the contents. Defects in autophagic flux are eval‎uated through the detection of autophagosome turnover. Its accumulation indicates a block in fusion with lysosomes or disruption of lysosomal functions (Klionsky et al., 2012; Loos et al., 2014). Mitophagy, in particular, is a critical step in maintaining cardiac function at normal levels, and defects in such a process could trigger the metabolic alterations in cardiomyocytes. In the heart, it occurs through the activation of two different intracellular pathways: parkin dependent and independent mechanisms. The PINK1-Parkin axis is the most widely studied mitophagy pathway that is activated in response to mitochondrial membrane depolarization. In healthy mitochondria, transmembrane potential allows the import of PINK1 to the inner mitochondrial membrane where it is cleaved and degraded by the proteasome (Ding and Yin, 2012); thus, its levels are generally low. In damaged mitochondria, Pink levels increase inducing the recruitment and activation of Parkin (Kim et al., 2008; Ding and Yin, 2012), which in turn induces the ubiquitination of several mitochondrial proteins (MFN2, VDAC, and DRP1; Geisler et al., 2010). The adapter protein p62/SQSTM1 can promote Parkin-dependent mitophagy by interacting with both ubiquitin and LC3-II and favoring the mature autophagosome (Geisler et al., 2010). Autophagosome fusion with lysosomes allows the degradation of encapsulated materials by proteolytic enzymes (Vainshtein et al., 2015b). In this pathway, Parkin translocation to mitochondria and detection levels of LC3-II are considered specific markers of mitophagy.

Autophagosome formation depends on the serine-threonine kinase ULK-1, which acts in complex with other proteins (Zachari and Ganley, 2017). In some cases, Parkin’s genetic deletion does not prevent mitophagy, which occurs through the activation of an alternative pathway independent of Parkin and protein ubiquitination. Indeed, in addition to the PINK1-Parkin pathway, other LC3-interacting proteins are also involved in mitophagy such as FUNDC1, BNIP3, or BNIP3L/NIX. They directly recruit autophagic machinery by a ubiquitin-independent mechanism to induce autophagosome formation in specific cell types (Liu et al., 2014). Four selective autophagy cargo receptors have been identified, p62 (SQSTM1), NBR1, NDP52, and Optineurin, which serve as mitophagy receptor in mammals. These receptors allow LC3-II binding and to specifically select mitochondria to be degraded into autophagosomes (Wang et al., 2019).

Mitochondrial Biogenesis

Mitochondrial biogenesis is the process that regulates the synthesis of new mitochondria allowing the rescue of the mitochondrial mass to support the cardiac energy supplies (Scarpulla, 2011). This process is finely regulated by PGC1-alpha (Austin and St-Pierre, 2012; Dorn et al., 2015) which interacts with transcription factors (NRF1/2, ERR, and PPAR) and regulates the replication of mtDNA and the transcription of mitochondrial proteins genes (Dorn et al., 2015). The cardiac-specific overexpression‎ of PGC1-alpha in mice increases mitochondrial biogenesis during the postnatal period (Lehman et al., 2000) while its genetic deletion has no effect under basal conditions but accelerates cardiac dysfunction in response to pressure overload (Arany et al., 2006). The germline deletion of PGC-1alpha induces a perinatal arrest of biogenesis and reduction in mitochondrial content (Lai et al., 2008). AMPK also regulates energy homeostasis directly, by phosphorylating metabolic enzymes and nutrient transporters, and indirectly, by promoting the transactivation of nuclear genes involved in mitochondrial biogenesis and function (Bergeron et al., 2001; Lai et al., 2008). Indeed, AMPK phosphorylates components of signaling pathways that enhance mitochondrial biogenesis such as PGC-1alpha (Bergeron et al., 2001). Also, it acts as an epigenetic regulator by phosphorylating three proteins involved in nucleosome remodeling, DNMT1, RBBP7, and HAT1 (Marin et al., 2017). Such phosphorylative events increase histone acetylation and decrease DNA methylation of PGC-1α, NRF1, NRF2, Tfam, UCP2, and UCP3 promoters (Marin et al., 2017) inducing mitochondrial biogenesis.

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Physical Training: Non-Pharmacological Therapy to Improve Human Health

Most people, mostly young, perform physical activity (PA) to lose weight and ameliorate their physical appearance. Besides these esthetic effects, PA emerged as a critical promoter of human health, especially in the presence of chronic pathologies. The American College of Sports Medicine generated guidelines and recommendations to direct toward a correct PA practice and the presence of complications (No authors listed, 1997; Kraemer et al., 2009; Schmitz et al., 2010; Garber et al., 2011). Therefore, a structured exercise training plan is now considered an integral part of the medical prescription for preventive and therapeutic purposes. Based on patients’ state of health and physical ability, a structured, personalized plan of exercise training can be prescribed, including the type and intensity of the exercises, duration, frequency, progression, and execution methods. The prescription of a good fitness program is fundamental to avoid injuries, and, in extreme cases, sudden death in athletes.

In healthy people, physical exercise induces several physiological changes to augment the cardiopulmonary system’s activity to deliver oxygen to all organs and tissues, including the heart. This action implicates several beneficial effects, especially in frail and non-frail older persons (Svantesson et al., 2015; Silva et al., 2017), favoring neuroplasticity and cognitive functions (Hotting and Roder, 2013), reducing stress (Bischoff et al., 2019), ameliorating physical performances and daily activities. Overall, PA is associated with a better quality of life and health outcomes, especially in elders. In part, physical performance depends on the composition of skeletal muscle since it includes different fiber types that are responsible for muscle plasticity in response to functional demands: slow oxidative fibers (type I) and fast glycolytic fibers (type II). Several stimuli can affect fiber-type switch, and PGC-1α seems to be the critical regulator of this phenomenon (Lin et al., 2002). This is not surprising, considering that PGC1-alpha induces mitochondrial biogenesis in different tissues and organs, contributing to mitochondrial energetics. Gene deletion of this protein in mice causes a shift from slow type I toward fast type II muscle fibers associated with exercise intolerance (reduced endurance capacity, fiber damage, and inflammation). In response to gene deletion, physical training increases total mitochondrial protein content within fibers (Lundby and Jacobs, 2016) and favors fiber type switch, by activating AMPK, the upstream regulator of PGC-1alpha (Rockl et al., 2007).

Physical activity also exerts beneficial effects in pathological conditions, such as childhood and adult obesity (Jakicic and Davis, 2011; Diaz Martinez et al., 2015), cancer (Jones et al., 2011, 2012), rheumatoid arthritis (Cooney et al., 2011), type 2 diabetes (Wilkerson et al., 2011), anthracyclines-induced cardiotoxicity (Scott et al., 2011), and cardiovascular diseases (Myers, 2003). In this context, the link between PA and cardiovascular diseases is becoming increasingly tight for the prevention and treatment of these conditions. Indeed, PA exerts beneficial effects on both cardiovascular risk and pathologies, as described below.

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Exercise Regulates Mitochondrial Phenotypes

Exercise triggers several changes in the mitochondrial dynamics and function that may be dependent upon exercise intensity. However, the precise mechanisms remain to be better elucidated and warrant future investigations. Below, we discuss the available findings on this issue (Figure 2).

FIGURE 2

Exercise activates several intracellular pathways to regulate mitochondrial function.

Exercise and Mitochondrial Biogenesis

Acute exercise activates several mechanisms that converge on PGC-1α, the master regulator of mitochondrial biogenesis, such as CaMK, p38 MAPK, AMPK, and p53 signaling. In L6 myotubes, an increase of cytosolic calcium induces PGC-1alpha, NRF-1, NRF-2, and mtTFA. This effect is prevented by both dantrolene, which blocks Ca2+ release from the SR, and a low concentration of the CAMK inhibitor, KN93 (Islam et al., 2020). These findings point to CaMK as a trigger of this signaling cascade (Islam et al., 2020). The activation of the p38-MAPK pathway also affects mitochondrial biogenesis by inducing PGC-1alpha promoter activity. Accordingly, through specific inhibitors or a dominant-negative form of p38, its inhibition exerts the opposite effect (Memme et al., 2019). The upstream activation of p38 MAPK signaling seems to be due to the increase of reactive oxygen species (Oliveira and Hood, 2019). AMPK activity also increases in response to exercise. This increase occurs in rats’ muscles running on a treadmill and in response to electrical stimulation (Belardinelli et al., 2012; Kachur et al., 2019). However, not all muscular adaptations to training are mediated by the activation of AMPK since this latter occurs in the superficial, white region of the quadriceps and soleus muscles of rats but not in the deep, red region of the quadriceps muscle (Belardinelli et al., 2012). Also, the tumor suppressor p53 is involved in the regulation of mitochondrial biogenesis (Ferreira et al., 2014). Indeed, preclinical studies show that its deletion reduces mitochondrial respiration and content, and endurance performance (Ferreira et al., 2014; Carter et al., 2015; Roh et al., 2016). In particular, p53 regulates both the mitochondrial transcription machinery, by translocating to mitochondria and activating TFAM (Lopez-Otin et al., 2013), and mitochondrial respiration, by interfering in the balance between glycolytic and oxidative pathways (Carter et al., 2015). The increase of intracellular calcium, ROS production, AMP/ATP ratio, circulating catecholamines are the upstream exercise signals that activate the above-described pathways (Fiorenza et al., 2018). The activation of these mechanisms also seems to be dependent on training intensity. Indeed, healthy men were asked to perform either sprint interval training (SIT), high−intensity interval training, or sub-lactate threshold continuous training for 4 weeks, and mitochondrial function was measured in muscle biopsy. The maximal mitochondrial respiration in muscle fibers increased significantly only after SIT and associates with a specific raised content of PGC-1alpha and p53 (Kim et al., 2017). Overall, these findings suggest that PA, based on training intensity, activates different intracellular pathways that favor new mitochondria synthesis.

Exercise and Mitochondria Turnover

Physical activity also triggers cleaner processes to regulate the turnover of organelles: mitophagy and lysosomes biogenesis. Recent studies show that exercise improves mitochondrial quality and function by stimulating their turnover (Safdar et al., 2011; Cartee et al., 2016; Joseph et al., 2016). Acute exercise induces autophagy in skeletal and cardiac muscle of fed mice that is protective against metabolic disorders. Indeed, mice with knock-in mutations in BCL2 gene that prevent autophagy activation show decreased endurance and altered glucose metabolism during acute exercise (He et al., 2012). Exercise training promotes the degradation of abnormal mitochondria by autophagy, known as mitophagy (Vainshtein et al., 2015a; Laker et al., 2017; Yoshioka et al., 2019). Since AMPK is a known activator of autophagic flux and given the ability of exercise to induce its levels, PA likely induces mitochondrial turnover by activating AMPK dependent mechanisms.

Exercise and Mitochondrial Morphology

Mitochondria morphology is severely affected in failing muscles, including the heart, and is a hallmark of mitochondrial dysfunction. This feature is finely regulated by fusion and fission processes (Cartoni et al., 2005; Ding et al., 2010). In this context, exercise affects mitochondrial morphology by activating specific molecular mechanisms. The muscle-specific gene Zmynd17 is known to control mitochondrial quality in muscle, especially in fast glycolytic muscles. Its deletion leads to abnormal mitochondria accumulation, whose number is significantly reduced after 10 weeks of voluntary exercise (Fujita et al., 2018). These findings underline that exercise’s beneficial effect occurs independently from Zmynd17 activity, suggesting the specificity of PA effects (Yoshioka et al., 2019). It has been shown that acute exercise increases mitofusins’ expression‎ in human skeletal muscle and stimulates mitochondrial fusion by activating the PGC−1α/ERRα pathway (Cartoni et al., 2005). PGC1a overexpression‎ in muscle leads to dense mitochondria with typical cristae structure and increases the endurance exercise capacity (Casuso and Huertas, 2020). This effect is also reproduced in humans. In highly trained swimmers subjected to two high-intensity swimming bouts, both SIT and HIT protocols induced mitochondrial fusion and increase MFN2 protein content (Huertas et al., 2019). Accordingly, DRP1 and MFN2 gene expression‎ levels increase immediately following exercise (SIT and MICT) in healthy active subjects (Granata et al., 2017) and moderately trained subjects (Fiorenza et al., 2018). In response to high-intensity exercise, this effect also occurs and depends on β-adrenergic stimulation (Cribbs and Strack, 2007). Accordingly, preclinical studies show that acute exercise inhibits mitochondrial fission in a β-adrenergic-dependent manner and is mainly due to DRP1 inactivation through phosphorylation at Ser637 (Cribbs and Strack, 2007; Casuso and Huertas, 2020). PA regulates fission and fusion processes also affecting calcium handling. Indeed, HIT acutely induces ryanodine receptor 1 fragmentation, thus altering calcium uptake by the SR and increasing calcium release in the cytosol (Place et al., 2015). Altogether, these findings underline that exercise activates specific intracellular pathways to counteract the defects in mitochondrial dynamics.

Exercise and Mitochondrial Respiration

Mitochondria are the primary source of ATP synthesis within the cell through the electron transport chain, and several factors could affect this activity, such as oxidative stress, nitric oxide, and substrate availability. Exercise can regulate mitochondrial respiration, thus affecting ATP production and mitochondrial function. Indeed, both acute and endurance exercise augments state four respiration and the respiratory control index (Han and Kim, 2013; Yoo et al., 2019).

Exercise and Oxidative Stress

ROS are not necessarily detrimental but exert different effects depending on their levels. Physiological levels of ROS are essential to perform different cellular functions, such as the regulation of vascular tone by regulating nitric oxide synthase, the regulation of immune responses and apoptosis by activating specific transcription factors (AP-1 and NFkappaB), the regulation of insulin receptor kinase activity by activating protein tyrosine phosphatases (Fisher-Wellman and Bloomer, 2009). On the contrary, excessive amounts of ROS are pathologic and activate several molecular mechanisms leading to cell damage and death. ROS levels depends on the balance between its production and scavenging (Aon et al., 2010; Aon et al., 2012). Exercise can affect the oxidative state of the cell by increasing ROS production. It is not surprising given its ability to augment mitochondrial respiration, one of the primary sources of free radicals (Fisher-Wellman and Bloomer, 2009; Cooper et al., 2012). The heart has a high oxidative metabolic rate with scarce antioxidant activity and is, therefore, most sensitive to oxidative changes. Endurance training protects the heart from oxidative stress by upregulating both ROS, which themselves stimulate the redox system, and several antioxidant systems (Ascensao et al., 2003). However, depending on the mode, intensity, and duration of exercise, the amount of ROS could switch from a physiological to a pathological level determining the type of response from oxidative stress to adaptative responses.

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Cardiac Adaptative Responses to Exercise: The Physiological Cardiac Hypertrophy

In response to exercise-dependent hemodynamic stress of pressure and volume overload, the heart activates adaptative responses: metabolic remodeling and physiological hypertrophy. Physiological hypertrophy induced by exercise is characterized by a 10–20% increase of cardiac mass and normal or enhanced contractile function, at a non-pathologic level (Maillet et al., 2013). This effect is due to exercise dependent modulation of myocardial metabolism (fatty acid metabolism, carbohydrate metabolism, and mitochondrial adaptation). Indeed, exercise promotes fatty acid utilization through the up-regulation of carnitine acyltransferase shuttles (CPT-1 and CPT-2; Abel and Doenst, 2011). It dynamically regulates cardiac glucose utilization: in the acute phase, it reduces glycolysis by modulating phosphofructokinase activity favoring physiological cardiac remodeling; in the recovered phase, it increases myocardial phosphofructokinase activity and glycolysis (Gibb et al., 2017). This dynamic regulation of phosphofructokinase activity affects the glucose-fatty acid cycle and heart growth (Gibb et al., 2017). Exercise also promotes e-NOS dependent mitochondrial biogenesis (Vettor et al., 2014) and physiological ROS production (Alleman et al., 2014).

Furthermore, exercise-dependent physiological hypertrophy activates cardiac progenitor cells. Indeed, C-kit and Sca-1 positive cardiac stem cells, the main types of cardiac stem cells in the heart, are activated by swimming exercise training in mice (Xiao et al., 2014), which protects the heart in response to myocardial infarction and ischemia-reperfusion (IR) injury (Farah et al., 2013; Nicholson et al., 2013). Exercise also induces functional adaptation of the heart by improving cardiac function and cardiomyocyte contractile function by activating ryanodine receptors and sarcoendoplasmic reticulum Ca2+ ATPase SERCA (Wisloff et al., 2001; Esch et al., 2007; Kemi et al., 2008; Nystoriak and Bhatnagar, 2018).

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Exercise Reduces Cardiovascular Risk

A sedentary lifestyle is considered a significant risk factor for cardiovascular disease while performing a regular PA could positively affect health. To date, exercise is considered a non-pharmacological intervention for improving cardiovascular fitness in healthy and diseased individuals increasing exercise tolerance and ameliorating the quality of life (Figure 3; Adams and Schuler, 2012). Indeed, exercise favors the reduction in body weight and LDL cholesterol (Lee et al., 2013), the increase in HDL cholesterol (Lee et al., 2013), and insulin sensitivity (Borghouts and Keizer, 2000) thus preventing pathologic conditions such as obesity, atherosclerosis, and diabetes (Ruderman and Schneider, 1992). Regular physical exercise decreases blood pressure both at rest and during exercising, thus preventing a hypertensive state (Cornelissen and Smart, 2013). Overall, these findings suggest the effectiveness of PA to reduce cardiovascular risk.

FIGURE 3

Exercise reduces cardiovascular risk by regulating several phenotypes, thus preventing pathologic conditions that contribute to cardiac dysfunction.

Also, inflammation and endothelial function, which are involved in cardiac diseases, are two important targets of PA. Both preclinical and clinical studies suggest acute and long-term anti-inflammatory effects of exercise by increasing anti-inflammatory cytokines and reducing pro-inflammatory mediators (IL-6 and TNFalpha) in different tissues (Metsios et al., 2020). The anti-inflammatory action is due to increased transcription factor PPAR alpha and the reduction of NFkappaB levels (Santos et al., 2016). Moreover, PA improves endothelial function by reducing reactive oxygen species production and increasing nitric oxide bioavailability (Di Francescomarino et al., 2009; Skrypnik et al., 2014). In particular, in response to myocardial IR injury, PA is protective by activating adrenergic receptors type 3 (β3AR) and increasing the cardiac storage of nitric oxide metabolites (Calvert et al., 2011). Angiogenesis is also induced by repeated exercise through VEGF gene expression‎ and EPCs release (Strehlow et al., 2003; Di Francescomarino et al., 2009). Research in the field is still ongoing to identify other PA targets, which could explain its effects. In this context, mitochondrial function is critical for heart health. Indeed, physical exercise benefits are associated with increased energy expenditure with a high impact on mitochondrial metabolism. In response to exercise, mitochondria increase ATP synthesis rates to address the cell’s metabolic requests (Sato et al., 2019). To this aim, several nuclear and cytoplasmic proteins are activated to induce MQC and recover mitochondrial function. These findings support the proof of concept that exercise could represent a “mitochondrial medicine for muscle,” including the heart, by counteracting mitochondrial dysfunction (Memme et al., 2019; Oliveira and Hood, 2019; Islam et al., 2020).

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Exercise and Cardiac Diseases

In combination with traditional therapies, exercise training is considered a therapeutic tool in coronary heart disease being a critical component in the rehabilitation program of patients after a cardiac event (Kachur et al., 2019). Long-term exercise training improves life quality and reduces hospitalization for cardiovascular diseases and cardiac death in patients with heart failure (Belardinelli et al., 2012).

The molecular mechanisms underlying these effects remain to be defined. Several findings point to mitochondria as the target of the adaptative responses of the heart to PA. Indeed, mass spectrometry analysis in healthy hearts from animal models after 54 weeks of moderate treadmill exercise show an increase in mitochondrial protein content with specific reprogramming of the phosphoproteome (Ferreira et al., 2014). However, an adequate exercise training plan also affects mitochondrial function and ameliorates cardiac function in pathologic conditions, such as aging, IR, myocardial infarction, heart failure, diabetic cardiomyopathy (DCM), and doxorubicin-dependent cardiotoxicity.

Exercise and Aging

Structural and functional changes in the heart occur in aging leading to cardiac dysfunction and a progressive loss of muscle mass and strength, known as sarcopenia (Carter et al., 2015). These changes are due to alterations of different molecular mechanisms (decrease of PI3K/AKT and β-adrenergic receptor signaling, impaired calcium handling, mitochondrial dysfunction,n and increased ROS production) and can be mitigated by regular exercise (Lopez-Otin et al., 2013; Roh et al., 2016). Aging is per se associated with alterations in MQC at different steps. A reduction of mitochondrial biogenesis in aging is due to alterations in AMPK, SIRT1, and PGC-1α activation (Kim et al., 2017). Autophagy and autophagic flux are generally decreased in aging hearts, leading to the accumulation of misfolded proteins and dysfunctional organelles. Accordingly, at the morphological level, aging skeletal muscle mitochondria mainly undergo fission, resulting in smaller, and fragmented mitochondrial structures (Joseph et al., 2012). Also, ROS progressively accumulate during aging, due to impairment of mitochondrial oxidative phosphorylation (Shirakabe et al., 2016). Indeed, the aged heartis characterized by a decreased oxidative capacity due to defects in the complexes III and IV of the electron transport chain leading to increased ROS levels. Preclinical studies in aged rats show that regular exercise is cardioprotective by reversing mitochondrial function and quality, oxidative stress, and apoptosis (Carter et al., 2015; Chen et al., 2018; No et al., 2020; Zhang et al., 2020). In particular, exercise increases beta-adrenergic and IGF1 signaling, calcium handling by regulating SERCA activity, and mitochondrial dynamics, by inducing PGC-1alpha (Roh et al., 2016). All these findings suggest the potentiality of exercise to revert cardiac aging in humans.

Ischemia-Reperfusion Injury

Myocardial ischemia/reperfusion leads to significant cardiac metabolic changes that strongly affect the contractile function (Rosano et al., 2008). These metabolic changes are initially beneficial, allowing the adaptative responses of the heart to the ischemic condition. However, they become chronically detrimental, contributing to the ischemic injury (cardiomyocyte death and contractile dysfunction) perpetuated in the first reperfusion phase (Rosano et al., 2008). During the ischemic period, damage to the mitochondrial electron transport chain leads to oxidative and mitochondrial damage. In the following reperfusion phase, damaged mitochondria worsen cardiomyocyte injury, leading to excessive ROS production, alterations of calcium handling, depolarization, and mitochondrial membrane (Lesnefsky et al., 2017). In this context, the activation of mitophagy is essential to counteract the progression of mitochondrial damage. A novel alternative mitophagy pathway has been recently described and protects the heart against ischemia (Saito et al., 2019). This pathway is based on the action of a multiprotein complex consisting of Ulk1, Rab9, Rip1, and Drp1 (Saito et al., 2019). Ulk1-dependent phosphorylation of Rab9 favors the interaction between Rab9 and Rip1 and the consequent phosphorylation of Drp1, leading to the activation of mitophagy. Thus, manipulations of mitochondrial dynamics are encouraged to increase therapeutic intervention opportunities in response to ischemia/reperfusion.

The analysis of mitochondria isolated from hearts of sedentary and exercise-trained rats suggests that exercise can counteract mitochondrial damage: increases antioxidant enzymes and the expression‎ of anti-apoptotic proteins, reduces ROS production, and release of cytochrome c from mitochondria (Kavazis et al., 2008). These effects favor the development of a protective cardiac mitochondrial phenotype that resists apoptotic stimuli. This protective role of mitochondria also occurs in the heart against IR (Lee et al., 2012). Indeed, exercise training protects mitochondria from IR-induced uncoupling and oxidative damage by increasing the levels of cardiac mitochondrial 4-hydroxynonenal-conjugated proteins and mitochondrial antioxidant enzymes. Also, PA prevented the IR-induced release of cytochrome c from the mitochondria (Lee et al., 2012).

Myocardial Infarction and Heart Failure

Defects in mitochondrial function play a central role in the pathogenesis of myocardial remodeling and heart failure progression, affecting clinical features of heart failure, including skeletal muscle dysfunction, and renal pathologies. The severity of these alterations is strongly associated with the progression of cardiac damage transitioning from physiological hypertrophy to heart failure (Chaanine et al., 2020). In acute myocardial infarction, autophagic flux is impaired and leads to the accumulation of damaged mitochondria, reduced oxygen consumption, and an increase of calcium-induced mitochondrial permeability.

However, 8 weeks of exercise training after myocardial infarction counteract such effects. Autophagic flux, mitochondrial bioenergetics, and oxidative capacity are improved in trained mice, and overall cardiac function is ameliorated (Campos et al., 2017). Mitochondrial dysfunction and metabolic alterations worsen progressing to severe systolic dysfunction. In this late stage of cardiac dysfunction (advanced heart failure) mitochondrial morphology and dynamics are severely impaired, as well as fatty acid and glucose metabolism, with an increase of mitochondrial fission proteins (DRP1), a reduction of fusion proteins (OPA1 and MFN) and a downregulation of PGC-1alpha activity (Figure 4; Sabbah, 2020). Exercise reduces such defects by increasing energetic metabolism and autophagy and reducing calcium uptake and ROS production (Campos et al., 2017). This evidence underlines an association between mitochondrial damage and severity of cardiac dysfunction, which allows us to hypothesize that mitochondria could be an early trigger of cardiac damage.

FIGURE 4

Mitochondrial alterations in heart failure.

Diabetic Cardiomyopathy

Diabetic cardiomyopathy involves alterations of energy metabolism (Lorenzo et al., 2013; Nirengi, 2020). The diabetic heart almost exclusively depends on fatty acid degradation to maintain ATP production, which reduces cardiac efficiency (Nirengi, 2020). This causes mitochondrial dysfunction, accumulation of ROS, reduced autophagy, enhanced cell death, and the development of a progressive pro-inflammatory and profibrotic phenotype (Tan et al., 2020). Indeed, pre-clinical studies show a reduction of AMPK activity and an increased expression‎ of mTOR in diabetic hearts from db/db mice, which are associated with the inhibition of autophagy in the heart (Kanamori et al., 2015). mTOR is a key mediator of the insulin signaling pathway and its chronic activation in diabetic hearts suppresses insulin receptor substrate blocking PI3K/Akt signaling and resulting in insulin insensitivity (Suhara et al., 2017). All these conditions lead to cardiac dysfunction and heart failure.

Exercise protects the heart against ROS accumulation during the development of DCM. In a diabetic mouse model, exercise ameliorates blood pressure and systolic dysfunction and improves mitochondrial function by shifting energy metabolism from fatty acid to glucose oxidation (Wang et al., 2020). Accordingly, in a rat model of diabetes, resistance exercise reduces reactive oxygen species production and improves mitochondrial function. In particular, it increases mitochondria numbers, mitochondrial membrane potential, mitochondrial biogenesis, and its regulators (Ko et al., 2018).

Anthracyclines Dependent Heart Failure

It is well known that cardiac dysfunction could also be induced by the cardiotoxic effect of anticancer drugs like anthracyclines (Gambardella et al., 2017; Tufano et al., 2018; Tocchetti et al., 2020). Several studies suggest mitochondrial dysfunction in doxorubicin-dependent cardiac damage, with alterations of mitochondrial dynamics (Green and Leeuwenburgh, 2002; Ichikawa et al., 2014; Buondonno et al., 2016). Regular exercise can counteract this effect by preventing doxorubicin dependent activation of the apoptotic signaling and alterations in mitochondrial dynamics, including mitophagy (Marques-Aleixo et al., 2018). Based on these findings, PA is now considered a therapeutic tool to address some adverse effects of cancer treatment (Ingram et al., 2010; Furmaniak et al., 2016) and prevent cardiotoxicity (Gilchrist et al., 2019). In this context, a statement from the American Heart Association provides an overview of the existing knowledge in the use of cardiac rehabilitation to cancer patients and survivors and introduces the novel concept of “cardio-oncology rehabilitation” (Gilchrist et al., 2019).

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Conclusion

Mitochondria are critical players for human health, and their functional integrity is essential for maintaining a well-functioning heart. Metabolic alterations strongly affect cardiovascular diseases, not only as a secondary effect of cardiac damage but also as a trigger of dysfunction. To date, several critical molecules of mitochondria quality control have been identified that could be targeted to ameliorate mitochondrial function, even if a drug that targets explicitly mitochondria has not been generated yet. In this context, exercise represents a non-pharmacologic tool that can ameliorate human health and the quality of life of healthy and ill patients by affecting several cardiac phenotypes and inducing adaptative responses to insults (Figure 5).

FIGURE 5

Exercise affects several phenotypes within the cell by activating different molecular mechanisms that orchestrate the adaptative responses of organ and tissues.

Exercise protects endothelium by reducing ROS production and increasing VEGF expression‎ and NO bioavailability, favoring calcium handling and contractility. It also exerts an anti-inflammatory action by inhibiting NFkappaB and activating PPARalpha, thus regulating pro and anti-inflammatory cytokine production. Also, exercise regulates the metabolic state by increasing PGC-1alpha both directly or through the activation of AMPK. This induces the utilization of fatty acids and dynamic regulation of glucose utilization, as well as an increase of mitochondrial function and oxidative capacity. In muscles, including the heart, exercise induces physiological hypertrophy and regulates the switch of fiber types. Also, exercise reduces cardiovascular risk and regulates critical mechanisms of the cardiac mitochondrial machine that allow the recovery of mitochondrial damage and the restoration of the energetic metabolism.

Thus, PA is essential to preserve heart health and reduce the clinical signs associated with energetic cardiac alterations. Therefore, a structured and personalized exercise training plan should be prescribed to everyone, especially older and ill patients. Nevertheless, people’s general trend is toward a sedentary lifestyle increases the preval‎ence of obesity and associated cardiovascular diseases. To date, the numerous interventions aimed to promote PA are not producing great success since adults, especially older, are reluctant to change their daily routine. More effort from institutions and medical doctors is needed to promote PA, especially to middle-aged adults.

[장영임(남해)]

운동 짱! 입니다