|
부갑상선 의존성 고칼슘혈증1. 일차성 부갑상선기능항진증1) 개요일차성 부갑상선기능항진증(primary hyperparathyroidism)은 부갑상선에서 부갑상선호르몬(parathyroid hormone, PTH)이 과다 분비되어 발생하는 질환으로 칼슘, 인, 골격계의 대사에 이상이 나타납니다.
일차성 부갑상선기능항진증 환자는 일반적으로 고칼슘혈증과 저인산염혈증을 보이며, 정상인과는 달리 고칼슘혈증에 의해 부갑상선호르몬의 분비가 억제되지 않습니다. 최근 혈액의 생화학 검사에서 칼슘을 일상적으로 측정하면서 증상 없이 우연히 발견되는 환자가 증가하고 있고, 이 경우 수년 또는 평생 동안 양성 경과를 보이는 경우도 있습니다. 증상이 있는 환자라도 증상이 모호하거나 매우 다양하게 발현하며, 신석회화증, 신결석증, 낭성섬유성골염, 연조직 석회화 등 전형적인 골격과 신장의 임상 증상은 관찰하기 어려워지고 있습니다. 매우 드물게 일차성 부갑상선기능항진증이 갑자기 발생하고 악화되어 심한 고칼슘혈증과 혼수 등을 동반하는 부갑상선 위기로 발현하는 경우도 있습니다. 또한 다발성 내분비선종 I형 또는 II형에 속하여 다른 내분비질환과 동반된 부갑상선기능항진증인 경우도 있습니다. 일반적으로 발생률은 연령에 따라 증가하여 50대 이후에 많이 발생하며, 여자에서 약 3배 더 많이 발생합니다. 미국의 경우 발생빈도는 약 500-1,000명 당 1명이며 매년 약 100,000명의 새로운 환자가 발생합니다. 증상이 없는 일차성 부갑상선기능항진증을 포함하면 유병률이 1%를 넘는다는 보고도 있습니다. 2) 원인일차성 부갑상선기능항진증 환자의 부갑상선은 병리학적으로 선종, 증식증, 암종으로 분류됩니다. 그러나 선종과 증식증은 현미경적으로 구별하기 어렵고, 드물게 악성이 아닌 부갑상선조직이 현미경적으로는 악성조직과 비슷한 소견을 보이는 경우도 있습니다. 고칼슘혈증 등 임상 증상의 정도는 조직 무게와 연관이 있습니다. 선종은 일차성 부갑상선기능항진증의 약 80%를 차지하며, 증식증은 일차성 부갑상선기능항진증 환자의 약 15~20%를 차지하고, 산발성 또는 다발성 내분비선종 I형 또는 II형과 동반되어 나타납니다. 증식증에 의한 부갑상선기능항진증에서는 개개의 부갑상선 세포의 칼슘에 대한 설정치는 정상이나 세포의 숫자가 증가하여 고칼슘혈증이 나타난다고 알려져 있습니다. 부갑상선기능항진증의 원인은 알 수 없는 경우가 많으며, X-선 조사를 받은 경우 발생률이 높아집니다. 다른 종양에서처럼 부갑상선 종양에서도 원발암유전자의 과다발현, 종양억제유전자의 기능상실 등 유전적 결함이 밝혀지고 있습니다. 전자는 해당 유전자 중 대립유전자 하나의 활성화에 의해 세포의 성장과 기능의 조절이 이루어지지 않고, 후자는 두 개의 대립유전자의 기능상실에 의해 발생합니다. 일차성 부갑상선기능항진증은 염색체 11에 위치한 부갑상선호르몬 촉진유전자가 세포분열에 중요한 역할을 하는 cyclin D1/PRAD1 종양유전자와 근접한 부위에 재배열되어 부갑상선 세포가 비정상적으로 성장하여 발생하며, 선종의 15~40%가 이러한 기전에 의해 발생한다고 보고되고 있습니다. 3) 진단일차성 부갑상선기능항진증에서는 부갑상선호르몬에 의해 장, 골격, 신장에서 혈액으로의 칼슘이동이 증가됩니다. 따라서 다른 원인에 의한 고칼슘혈증에서 작동하는 신장 및 장으로의 칼슘 배설을 통한 고칼슘혈증의 교정능력이 상실됩니다. 혈중 칼슘농도가 11.5 mg/dL 이하인 초기 단계에서는 소변 칼슘배설 양이 고칼슘혈증 정도에 비해 적으며, 혈중 칼슘 농도가 12 mg/dL 이상이 되어야 신세뇨관의 칼슘 재흡수 능력을 초과하여 고칼슘뇨증이 증가합니다. 고칼슘뇨증과 중탄산염뇨에 의한 소변 산성도(pH) 증가 때문에 요로 결석이 발생하고 요로 감염을 일으키는 원인이 됩니다. 인산염의 신세뇨관 재흡수가 감소되어, 고인산뇨증, 저인산혈증이 발생합니다. 1,25(OH)2D3라는 물질은 부갑상선호르몬에 의해 증가되므로 고칼슘혈증 자체가 악화되고, 혈중 칼슘이온과 결합할 수 있는 인산염 양이 적어서 고칼슘혈증의 증세가 악화됩니다. 고칼슘혈증이 진행되면 이를 완화시키기 위한 보상 기전들이 작용하는데 이 결과로 칼슘 농도는 감소하나 연조직 석회화 등의 병변이 나타날 수 있습니다. 혈청 내 칼슘·인산염 용해도적 (Ca × P solubility product)이 70을 넘으면 칼슘은 연조직에 침착되어 석회화 건염과 연골 석회화증으로 인한 관절통이 발생하기도 하며, 신석회화증에 의해 신장기능의 이상이 초래되기도 합니다. 일차성 부갑상선기능항진증 환자에서는 경미한 고염소혈증 대사성 산증이 발생될 수 있습니다. 이는 과잉 분비된 부갑상선호르몬이 소변의 수소 이온배설을 감소시키고 중탄산이온의 배설을 증가시키기 때문입니다. 산증으로 인하여 칼슘과 혈청 알부민과의 결합이 저하되고 골무기질의 용해도가 높아지기 때문에 칼슘 이온 농도가 증가하고 고칼슘혈증이 악화됩니다. 일차성 부갑상선기능항진증에서는 병력 및 이학적 소견을 세심하게 조사합니다. 특히 유의해서 파악해야 할 사항들은 질환의 기간, 약제 사용여부, 요로결석, 악성종양과 연관된 증상, 내분비대사 질환의 가족력, 피부색소 침착, 갑상선 종대 등입니다. 검사실 검사로는 칼슘과 부갑상선호르몬을 측정하는 것이 가장 중요합니다. 칼슘 농도 측정을 위해 채혈시에 정맥혈 저류가 일어나지 않도록 장시간 압박대를 사용하지 않아야 하고, 아침 공복 상태에서 채혈하는 것이 좋습니다. 칼슘이 단백질과 결합하기 때문에 혈청 단백이 정상이 아닌 경우, 혈청 알부민 농도 4 g/dL를 기준으로 알부민 1 g/dL당 칼슘 0.8 mg/dL를 가감하면 단백질 농도 이상에 의한 효과를 보정할 수 있습니다. 부갑상선호르몬의 측정은 부갑상선호르몬 카르복실기 말단, 중간분자 부위, 또는 아미노기 말단을 측정하는 방사면역측정법과 부갑상선호르몬 전체분자를 측정할 수 있는 면역방사계측법이 있는데 부갑상선호르몬 전체분자를 측정하는 것이 가장 좋은 검사로 인정받고 있습니다. 저인산혈증은 고칼슘혈증보다는 진단의 신뢰성이 떨어집니다. 인산염 세뇨관재흡수와 혈장 인의 농도를 이용하여 노모그램에서 얻은 TmP/GFR(tubular maximum for phosphate reabsorption)은 신장의 인 재흡수를 반영하는 지표로 정상인은 2.5-4.2 mg/dL이며, 일차성 부갑상선기능항진증 환자에서는 감소됩니다. 일차성 부갑상선기능항진증 환자의 8∼10%에서 단순 방사선촬영상 수지골의 골막하 골흡수가 발견됩니다. 골밀도 측정이 일차성 부갑상선기능항진증 평가에 포함되며, 골밀도 측정시 전반적인 골소실이 관찰됩니다. 이는 특히 피질골이 많은 부위에서 현저합니다. 고칼슘뇨증은 약 30%에서 나타나나 부갑상선호르몬은 칼슘의 청소율을 감소시키기 때문에 다른 원인에 의한 고칼슘혈증에 비해 일차성 부갑상선기능항진증 환자의 24시간 요칼슘 배설량은 적습니다. 소변으로 배출되는 cAMP의 40∼50%가 신세뇨관 세포에서 분비되는데 이를 신성 cAMP라 하며 부갑상선호르몬의 조절을 받습니다. 일차성 부갑상선기능항진증 환자의 80% 이상에서 신성 cAMP 배설이 증가합니다. 4) 치료과거에는 절제수술 전 양측 경부의 네 개의 부갑상선을 모두 검안하였으나, 최근에는 수술 전 동위원소촬영, 초음파검사, 핵자기공명영상을 통하여 병변부위를 확인하여 최소 침습적인 부강상선절제술을 시행할 수 있게 되었습니다. 그러나 부갑상선 증식증의 경우에는 세 개 반 이상의 부갑상선을 절제하기 때문에 최소 침습적인 부강상선절제술을 적용할 수 없습니다. 부갑상선 수술의 부작용에는 반회후두신경의 손상과 영구적인 부갑상선기능저하증이 있습니다. 부갑상선기능항진증에 따른 고칼슘혈증에 의해 정상 부갑상선의 활동이 억제되어서 수술 후 정상 부갑상선의 호르몬 분비 기능의 회복에는 수 일간의 기간이 필요합니다. 이에 따라 수술 후 저칼슘혈증이 48에 시간 동안 나타나나, 골질환이 동반된 환자에서는 수술 후 저칼슘혈증이 심해지고 기간이 길어지게 됩니다. 이런 현상을 "hungry bones syndrome”이라고 명칭 합니다. 경증의 부갑상선기능항진증 환자는 대부분 무증상이며 표적장기손상의 증거가 없고, 대부분의 시간 경과에 따라 중증 형태로 진행되지 않습니다. 그러나 경증 환자에서도 심혈관계질환의 위험 증가에 대한 우려가 제기되고 있으며, 무증상 환자의 25%에서는 생화학적 검사 수치가 악화되고 골소실이 진행됩니다. 무증상 부갑상선기능항진증 환자에서의 수술적 치료의 권고사항은 혈청 칼슘 농도가 정상 수치보다 1.0 mg/dL 이상 상승한 경우, 소변 칼슘 배설량이 400 mg 이상 증가한 경우, 신장 기능인 크레아티닌 청소율이 30% 이상 감소된 경우, 골다공증이 있는 경우, 연령이 50세 미만인 경우입니다. 한편 수술적 치료를 받지 않은 무증상 부갑상선기능항진증 환자의 관리 지침은
경과관찰에서 고칼슘혈증 또는 신기능이 악화되거나 골소실이 진행되는 경우에는 수술적인 치료가 추천되고 있습니다. 수술을 거부하거나 전신상태가 불량하여 수술을 받을 수 없는 환자에서는 수분섭취와 신체활동을 적절하게 유지하는 것이 중요합니다. 비스포스포네이트는 낮은 골량을 가진 부갑상선기능항진증 환자에서 골소실 예방에 도움이 됩니다. 시나칼세트(cinacalcet)는 칼슘감지수용체 (calcium-sensing receptor, CSR)의 민감성을 증가시키는 칼슘유사작용제제로 부갑상선 선종에서 부갑상선호르몬의 분비를 직접적으로 억제하여 부갑상선기능항진증 환자의 혈청 칼슘 농도를 저하시킵니다. 2. 가족성 저칼슘뇨성 고칼슘혈증가족성 저칼슘뇨성 고칼슘혈증은 부갑상선, 신장, 그 외 다른 장기의 칼슘감지수용체 유전자 변이가 가족사이에서 발생함에 기인하고, 상염색체 우성 유전 양상을 나타냅니다. 칼슘감지수용체는 정상적으로 세포외액 칼슘 농도에 반응하여 부갑상선호르몬 분비를 억제시키는 역할을 합니다. 칼슘감지수용체 유전자 변이가 있으면, 칼슘을 감지하는 능력이 감소되고, 혈중 칼슘이 높은데도 불구하고 부갑상선호르몬 분비가 이루어집니다. 즉, 부갑상선호르몬 분비를 억제하기 위해 정상보다 높은 농도의 혈중 칼슘농도가 필요합니다. 게다가 신장에서 칼슘감지수용체의 비정상적 기능이 부갑상선호르몬 비 의존성 칼슘 재흡수를 증가시키고 결국 저칼슘뇨증을 일으킬 수 있습니다. 가족성 저칼슘뇨성 고칼슘혈증은 부갑상선기능항진증과 임상양상에 차이가 있습니다. 일차성 부갑상선기능항진증에서는 신장 칼슘 재흡수가 99% 미만이지만, 가족성 저칼슘뇨성 고칼슘혈증에서는 99% 이상 재흡수 됩니다. 또한 가족성 저칼슘뇨성 고칼슘혈증에서의 고칼슘혈증은 가족내의 10세 미만 어린이들에서도 고칼슘혈증이 자주 관찰되지만, 부갑상선기능항진증이나 다발성 내분비선종에서는 10세 미만 어린이에게 고칼슘혈증이 나타나지 않습니다. 대부분 환자는 무증상이지만, 두 부모로부터 모두 변이 칼슘감지수용체 유전자를 받은 경우, 출생부터 심각한 고칼슘혈증이 발병하여 긴급한 부갑상선 외과수술이 드물게 필요할 수도 있습니다. 보통 혈중 칼슘농도는 12 mg/dL 보다 낮지만 더 높기도 합니다. 혈중 인 농도는 일차성 부갑상선기능항진증에서와 같이 낮으며, 혈중 마그네슘 농도는 정상 또는 조금 상승한 상태입니다. 부갑상선호르몬 농도는 상승될 수 있으나, 부갑상선기능항진증과 비교 시, 고칼슘혈증 정도에 비해 정상이거나 낮은 편입니다. 소변 칼슘 농도는 낮으며, 일부 환자에서 부갑상선절제술 후 경과를 보면 수술 후에도 지속적인 저칼슘뇨증이 지속되는 것으로 보아, 칼슘재흡수 과다는 부갑상선 비 의존성 작용으로 생각됩니다. 성인 환자에게서는 경미한 일차성 부갑상선기능항진증과 가족성 저칼슘뇨성 고칼슘혈증를 구별해내는 일이 어려울 수 있습니다. 이 둘의 차이로는 일차성 부갑상선기능항진증 환자들은 보통 외과적 수술로 치유되지만, 가족성 저칼슘뇨성 고칼슘혈증은 보통 증상이 없으므로 내과적 관찰만 하면 됩니다. 심각한 증상의 고칼슘혈증이 병발된 경우를 제외하면 가족성 저칼슘뇨성 고칼슘혈증 치료법으로서 외과적 수술은 필요하지 않습니다. 보통 가족성 저칼슘뇨성 고칼슘혈증에서 혈청 칼슘 대 크레아티닌 제거율 비 (ClCa/ClCr)가 0.01 미만, 소변 칼슘 배설량이 하루 100 mg 미만이지만, 일부 부갑상선기능항진증에서도 비슷한 검사소견이 간혹 관찰되므로 감별진단에 완벽하지는 못합니다. 가장 도움이 되는 진단 정보는 환자 가계의 유아 친척이 고칼슘혈증을 나타내는 것입니다. 이렇게 유아시기부터 나타나는 고칼슘혈증은 부갑상선기능항진증이나 다발성 내분비선종에서는 발생하지 않습니다. 또한 질환 발생 전 과거의 혈중 칼슘농도가 현재보다 확실히 낮은 경우 특히 혈중칼슘 변화의 요인이 없는 한 가족성 저칼슘뇨성 고칼슘혈증이 아닐 기능성이 높습니다. |
부갑상선 비 의존성 고칼슘혈증에서는 부갑상선호르몬 분비가 고칼슘혈증에 맞게 적절히 억제되어 있습니다. 부갑상선호르몬 농도는 거의 항상 25 pg/mL 미만이고, 대개 정상 수준 이하이거나 나타나지 않습니다.
악성종양에 의한 고칼슘혈증(hypercalcemia of malignancy)은 대부분의 경우 악성종양이 매우 진행되었을 때에야 고칼슘혈증이 발생되므로 대부분 진단을 쉽게 할 수 있습니다. 이 환자들은 대개 고칼슘혈증이 발견된 후 한두 달 내에 사망하며, 전형적인 증상과 징후를 나타냅니다.
그 증상으로는 의식저하, 다음증, 다뇨증, 변비, 오심 및 구토 등이 있습니다. 고칼슘혈증의 증상과 기저 악성종양의 증상이 겹치는 경우가 있어 일부 진단이 늦어지는 경우가 있지만, 이 경우 실제 유리 칼슘 농도가 높음에도 불구하고 보통 혈중 알부민 농도가 낮아 혈중 칼슘농도가 정상적으로 관찰될 수 있기 때문이기도 합니다. 예후가 나쁘긴 하지만 고칼슘혈증을 진단하는 것이 중요하여 이에 대한 치료가 환자의 증상을 몇 주 동안 크게 호전시킬 수 있고 종양 치료를 할 수 있는 시간적 여유가 확보될 수 있습니다. 기저 종양을 치료하는 것만이 고칼슘혈증이 동반된 환자의 장기적인 예후에 영향을 줄 수 있습니다. 악성종양에 의한 고칼슘혈증은 크게 두 가지 기전이 있습니다.
국소 골용해성 고칼슘혈증(local osteolytic hypercalcemia)은 다발성 골수종이지만, 일부 유방암 환자에서는 뼈를 직접 침습하는 종양에 의해 고칼슘혈증이 발생됩니다. 종양세포 자체가 골흡수를 증가시킨다는 증거는 아직 없으며, 종양세포 근처의 파골세포 활성에 의해 골흡수가 증가된다고 생각됩니다. 골수종 세포와 이와 연관된 골수세포는 뼈 흡수를 촉진하는 종양괴사인자-β와 인터루킨-1β, 인터루킨-6 등 수많은 사이토카인을 분비합니다. 또한 골수종 세포에서 발견되는 인자인 RANKL가 파골세포의 활성을 자극합니다.
악성종양에 의한 체액성 고칼슘혈증(humoral hypercalcemia of malignancy) 환자들은 일차성 부갑상선기능항진증 환자처럼 혈중 칼슘 농도 증가, 인 농도 감소, 그리고 소변 cAMP 농도 증가가 관찰되지만, 부갑상선호르몬 농도는 낮습니다. 부갑상선호르몬 연관 단백질(parathyroid hormone-related protein, PTHrP)이 악성종양에 의한 체액성 고칼슘혈증을 유발하며, 부갑상선호르몬 연관단백질은 부갑상선호르몬수용체에 결합하여 부갑상선호르몬의 아미노 말단 기능을 모두 흉내냅니다. 고칼슘혈증이 동반된 고형 종양을 가진 대부분의 환자에서 부갑상선호르몬 연관단백질 혈중 농도 증가가 관찰됩니다. 그러나 부갑상선호르몬 연관단백질에 의한 작용으로 설명하지 못하는 부분이 몇 가지 있습니다.
악성종양에 의한 체액성 고칼슘혈증환자는 대개 1,25(OH)2D3농도가 낮은데, 이는 부갑상선호르몬 연관단백질의 기본적인 작용과는 다른 현상입니다. 정상적인 조건에서는, 부갑상선호르몬 연관단백질이 혈중에 급격히 주입되면 1,25(OH)2D3의 혈중 농도를 증가시키지만, 악성종양에 의한 체액성 고칼슘혈증 환자에서는 대개 낮은 농도의 1,25(OH)2D3가 관찰됩니다. 이에 대한 가능한 설명으로는 고칼슘혈증 자체 혹은 종양산물에 의한 신장의 1α-수산화효소의 작용억제 등이 있습니다.
부갑상선호르몬 연관단백질의 작용과 악성종양에 의한 체액성 고칼슘혈증 환자에게서 나타나는 현상 사이의 두 번째 모순은 골 형성 속도입니다. 부갑상선호르몬 연관단백질은 부갑상선호르몬과 같이 급격한 골형성을 유도합니다. 그럼에도 불구하고 악성종양에 의한 체액성 고칼슘혈증 환자에서는 골형성능이 뚜렷이 낮아집니다. 이런 현상을 설명할 이유로는 기타 사이토카인의 작용 또는 부동, 독특한 특성을 지닌 특정 부갑상선호르몬 연관단백질에 기인할 수 있습니다. 부갑상선호르몬 연관 단백질이 악성종양에 의한 체액성 고칼슘혈증의 단독 원인은 아니며, 종양에 의해 생산된 많은 사이토카인들이 골흡수를 촉진할 수 있습니다.
수화요법이 악성종양에 의한 고칼슘혈증 급성기 치료의 일차적인 단계로 시간당 200~300 mL의 등장성 생리식염수 주입이 필요하며 전해질과 심혈관계 상태에 대한 면밀한 감시가 요구됩니다. 탈수가 교정된 이후에는 신장의 칼슘 배설을 촉진시키기 위해 고리 이뇨제의 투여를 병행합니다. 수화요법과 이뇨제의 투여로 혈청 칼슘 농도는 1~1.5 mg/dL 정도 저하시킬 수 있습니다. 악성종양에 의한 고칼슘혈증의 유일한 근본적인 치료는 기저 악성종양의 치료로 성공적인 수술이나 항암제 치료 후 고칼슘혈증은 소실됩니다. 악성종양을 성공적으로 치료할 수 없는 경우에는 일시적으로 혈청 칼슘 농도를 저하시키는 약물치료를 시행합니다.
악성종양에 의한 고칼슘혈증의 근본적인 원인은 골흡수 항진으로 골흡수억제제의 투여는 상당한 효과를 나타냅니다.
가장 빠르게 작용하는 골흡수억제제로 6~12 시간 마다 피하나 근육주사로 체중당 4~8 단위를 투여합니다. 칼시토닌은 혈청 칼슘 농도를 수 시간 안에 1~2 mg/dL 저하시킵니다. 그러나 24~48 시간 안에 칼시토닌에 대한 내성이 발생합니다.
현재에는 비스포스포네이트가 악성종양에 의한 고칼슘혈증의 치료입니다. 파미드로네이트는 과거 가장 많이 사용되었던 비스포스포네이트로 60~90 mg의 파미드로네이트 정맥주사 투여로 24~72 시간 뒤에 혈청 칼슘 농도가 저하되기 시작하여 5~6 일 안에 혈청 칼슘 농도가 최대로 감소합니다. 70% 이상의 환자에서 18일 이상 혈청 칼슘 농도를 정상으로 유지시킬 수 있습니다.
최근에 가장 좋은 비스포스포네이트로 알려져 있습니다. 졸레드로네이트 4~8 mg을 정맥주사 투여하면 환자의 90%에서 5~6 일 안에 혈청 칼슘 농도가 정상화되며 32일 이상 혈청 칼슘 농도를 정상으로 유지시킬 수 있습니다. 신부전이 동반되었거나 비스포스포네이트를 투여할 수 없는 악성종양에 의한 고칼슘혈증 환자에서는 혈액투석 치료를 사용할 수 있습니다.
1,25(OH)2D3의 합성은 매우 철저하게 조절되기 때문에 고칼슘혈증을 일으키기 위해서는 일일 50,000-100,000 단위의 초과량의 비타민 D의 투여가 요구됩니다. 대부분의 비타민 D 중독은 의인성이며, 간혹 부주의한 복용 때문에도 발생합니다. 비타민 D는 지방 내에 축적되므로 고칼슘혈증이 심각하고 오래 지속될 수 있습니다. 혈중 부갑상선호르몬 농도는 낮고, 비타민 D의 섭취량을 반영해주는 25(OH)D 농도는 높습니다. 이에 비해1,25(OH)2D3농도는 약간 증가하거나 정상, 오히려 낮은 경우도 발생합니다. 이러한 1,25(OH)2D3의 경미한 변화는 낮은 농도의 부갑상선호르몬과 높은 농도의 칼슘, 인, 그리고 1,25(OH)2D3자체에 의한 신장 1α-수산화효소의 하향조절에 의한 결과입니다
유육종증(sarcoidosis)은 고칼슘혈증, 더 나아가 흔하게 고칼슘뇨증과도 연관됩니다. 고칼슘혈증 환자는 혈중 1,25(OH)2D3농도가 높게 관찰됩니다. 일부 환자에게서는 골흡수 촉진 사이토카인 및 부갑상선호르몬 연관단백질 과다 생산도 이유가 될 수 있으나 대부분 높은 농도의 1,25(OH)2D3가 고칼슘혈증을 유발합니다. 1,25(OH)2D3의존성 고칼슘혈증에서는 장내 칼슘흡수가 증가하고 부갑상선호르몬 농도는 낮아집니다. 신장이 없는 환자에서도 발생하는 1,25(OH)2D3의 과다생산 현상은 신장이 아니라 유육종증에 기인함을 시사하며, 육아종성 조직을 제거하면 고칼슘혈증을 호전시킬 수 있습니다.
유육종증 환자의 대식세포는 1α-수산화효소 유전자를 발현하여 25(OH)D로부터 1,25(OH)2D3를 합성합니다. 또한 유육종증 환자들은 비타민 D에 비정상적으로 높은 감수성을 나타내어 단순히 자외선을 쬐거나 경구로 비타민 D를 투여했을 경우 고칼슘혈증이 나타나게 됩니다. 칼슘대사의 장애는 활동성이 있으며 큰 유육종증이 있는 경우에서만 주로 발생합니다. 고칼슘혈증은 또한 결핵, 진균류 감염, 베릴륨 중독증, 베게너 육아종증, 주폐포자충 감염, 이물성 육아종 반응에서도 발생될 수 있습니다.
경미한 고칼슘혈증은 갑상선기능항진증 때문에 일어날 수 있습니다. 혈중 칼슘 레벨은 거의 11 mg/dL을 초과하지 않지만 25% 정도의 환자에서는 약간의 상승이 나타납니다. 이런 환자에게서는 낮은 부갑상선호르몬 농도, 낮은 1,25(OH)2D3 그리고 고칼슘뇨증이 관찰됩니다. 갑상선호르몬 과다 시 골형성과 골흡수가 모두 항진되나 골 흡수가 더 심하여 결과적으로 골소실이 발생됩니다. 고칼슘혈증은 기저 질환을 치료하면 호전됩니다.
비타민 A의 과다섭취는 건조한 피부, 소양감, 양성 두개강내 고혈압에 의한 두통, 골 통증, 때때로 고칼슘혈증을 유발합니다. 고칼슘혈증은 하루 권장 섭취량 5000 IU/day의 10배 이상 섭취되어야 발생하는데, 비타민 A의 대사물질인 이소트레티논(isotretinon, 13-cis-retinoic acid; Accutane)과 여드름 치료 시 사용되는 트레티노인(tretinoin, all-trans-retinoic acid; Retin-A)에 의해서도 같은 증상이 나타납니다. 레티노이드(retinoid)는 직접 골흡수를 자극하여 고칼슘혈증이 유발되는 것으로 생각됩니다. 진단은 과거 레티노이드의 과다 섭취 경력과 간기능검사에서 비정상적 결과가 동반될 경우 도움이 되며, 확진은 혈중 비타민 A 농도 상승으로 가능합니다. 치료는 비타민 A 섭취 중단을 하면 곧 고칼슘혈증이 소실되며, 하이드로코티손을 하루 100 mg 투여하면 고칼슘혈증 회복속도가 빨라집니다.
양극성 정동장애를 리튬으로 치료하면 혈중 칼슘농도가 경미하게 증가될 수 있습니다. 리튬 치료가 몇 년 동안 계속되면 부갑상선호르몬 농도가 뚜렷하게 상승되면서 부갑상선 종대가 관찰됩니다. 대개 리튬 요법이 중단되면 몇 달 안에 부갑상선호르몬과 칼슘 농도는 정상으로 회복되지만, 지속된 고칼슘혈증 경우에는 동반된 부갑상선기능항진증을 생각할 수 있습니다.
리튬 투여를 중지한 후에도 고칼슘혈증이 지속되면 부갑상선기능항진증에 대한 외과적 수술 적응에 맞추어 수술 여부를 결정해야 합니다. 체외 배양실험에서 리튬을 부갑상선 세포에 주입되면 부갑상선호르몬 분비의 역치가 높아지며, 리튬이 부갑상선의 칼슘감지수용체의 기능을 억제시킴을 시사합니다.
고칼슘혈증은 부신기능부전에 의해서도 발생합니다. 혈액농축, 알부민 농도 상승에 의해 일부 혈중 칼슘 농도가 증가되지만, 이온화된 칼슘 농도도 함께 상승될 수 있습니다. 이는 골흡수 증가로 인한 혈중 칼슘농도 증가 및 낮은 신장 제거율에 기인한다고 알려져 있습니다.
티아지드(thiazide) 이뇨제는 그 자체가 고칼슘혈증을 유발시키지는 않으나 일차성 부갑상선기능항진증에 의한 고칼슘혈증을 악화시킬 수 있습니다. 고칼슘혈증의 발생기전은 원위 세뇨관의 칼슘 재흡수 증가와 관련된다고 알려져 있습니다. 티아지드는 이 세포들로의 염화나트륨 동반수송을 막으며, 이로 인해 세포 내 염화물 농도가 감소되면 세포는 과분극되고, 그에 의해 전압 민감성 채널의 칼슘 유입이 증가되면서 고칼슘혈증에 기여합니다. 정상인에서 티아지드를 투여하면 일시적인 혈중 칼슘농도 증가하지만 지속투여 시에는 수주 이내로 칼슘대사가 정상화되어 부갑상선기능항진증이나 기타 골교체 증가 조건에서는 칼슘항상성이 효과적으로 작동되지 못합니다. 티아지드를 중단하면 수일 내로 혈중 칼슘농도가 정상화됩니다
대량의 칼슘과 흡수 가능한 알칼리의 섭취는 고칼슘혈증, 대사성 알칼리증, 신부전증 세가지를 동시에 일으킬 수 있습니다. 이 증후군은 위궤양 치료를 위해 우유와 중탄산나트륨을 사용되면서 보고되었지만, 현재 궤양 치료법이 산분비 억제제와 비 흡수성 제산제의 사용으로 대체되면서 이 증후군은 희귀해졌습니다. 그러나 최근 골다공증 치료를 위해 탄산칼슘 사용이 증가하면서 우유 알칼리 증후군이 재등장하고 있습니다. 대부분의 환자에서 탄산칼슘 형태로 하루 수 그램의 칼슘섭취가 관련됩니다. 발병기전은 완전히 밝혀지지 않았으나 알칼리증이 신장 칼슘 재흡수를 촉진하고, 고칼슘혈증이 다시 알칼리증을 유지시키는 악순환에 기인합니다. 이 경우의 고칼슘혈증 환자에서는 대부분 부갑상선호르몬 농도가 낮게 관찰됩니다. 수분 공급과 심한 경우 투석으로 신기능이 회복됩니다.
부동상태(immobilization)는 고칼슘혈증을 일으키기에 충분한 골흡수를 일으킵니다. 부동상태에 의한 고칼슘혈증은 주로 젊은 환자에서 잘 발생하며, 파제트병, 다량의 골절 등의 이유로 골 교체 속도가 빠른 환자에게서 주로 일어납니다. 골소실과 고칼슘뇨증이 고칼슘혈증보다는 흔하게 관찰되며, 척수 손상 시에는 4개월 정도에 고칼슘뇨증이 최대가 되고 1년 이상 지속될 수 있습니다. 부갑상선호르몬 및 1,25(OH)2D3 농도는 낮으며, 골조직 검사 상 골흡수 증가와 골형성 감소가 관찰됩니다. 비스포스포네이트 투여가 척수손상 후 고칼슘혈증과 고칼슘뇨증을 치료하는데 도움이 됩니다.
횡문근융해와 급성신부전증의 핍뇨기 동안에 중증 저칼슘혈증이 발생될 수 있으며, 이는 급성으로 진행된 고인산혈증과 근육의 칼슘축척에 기인하고, 이후의 이뇨기에서는 고칼슘혈증이 발생될 수 있습니다. 이는 1,25(OH)2D3농도 증가 및 칼슘축척이 호전되면서 나타나는 현상입니다. 만성 신부전증에서의 고칼슘혈증은, 삼차성 부갑상선기능항진증이나 무력성골질환에 대한 치료과정 중 낮은 부갑상선호르몬 농도에도 불구하고 발생될 수 있습니다.
결론고칼슘혈증은 단순한 혈액농축이나 희귀한 칼슘결합성 단백이상 때문인지 아니면 실제로 이온화 칼슘 농도의 증가인지 구별하는 것이 중요합니다. 고칼슘혈증은 이온화 칼슘 농도를 측정하여 확인해야 하며, 총칼슘 농도를 재검 하면서 알부민, 글로불린, 전해질, 크레아티닌, 인 측정을 함께 시행합니다. 특히 고칼슘혈증이 경미하면 총 칼슘농도 및 이온화 칼슘 농도 검사를 2번 이상 반복하여 실시하는 것이 좋습니다. 환자는 금식 후 검사하는 것이 좋고 혈액채취 시 정맥을 묶지않고 실시합니다. 환자의 과거 검사 자료를 통해 고칼슘혈증의 지속성을 알아보는 것도 도움 됩니다. 부갑상선기능항진증에서 혈청 인 농도는 낮지만, 그러나 부갑상선호르몬 연관단백질 분비 악성종양도 마찬가지이므로 저인산혈증의 존재가 두 가지 질환을 감별하는 데는 도움이 되지 않습니다. 탈수를 교정했음에도 혈청 인 레벨이 정상이거나 높은 경우에는 부갑상선호르몬 비 의존성 혹은 부갑상선호르몬 연관단백질 비 의존성 고칼슘혈증을 고려해 보아야 합니다. 고칼슘혈증 환자에 대한 과거력과 병력이 중요하며 신결석, 골절, 체중감소, 요통, 기타 골부위 통증, 피로, 무기력감, 기침, 호흡곤란, 궤양질환, 췌장염, 약물(비타민과 칼슘 보충제, 리튬, 티아지드 섭취), 최근의 유방조영사진, 흉부 방사선사진, 가족력(고칼슘혈증과 신결석, 궤양성 질환, 내분비계 이상, 두경부의 종양)을 알아봅니다. 고칼슘혈증의 가장 중요한 감별진단법은 혈청 부갑상선호르몬 측정입니다. 고칼슘혈증이 있으면서 지속적으로 부갑상선호르몬 농도증가가 함께 관찰되면, 거의 항상 일차성 부갑상선기능항진증입니다. 그러나 예외적으로 가족성 저칼슘뇨성 고칼슘혈증, 삼차성 부갑상선기능항진증, 리튬 요법, 드물게 악성종양이 이소성 부갑상선호르몬 분비하는 경우에도 그러한 소견이 가능합니다. 일부 일차성 부갑상선기능항진증 환자에서는 고칼슘혈증도, 부갑상선호르몬의 상승도 보이지 않는 경우가 있어 진단에 어려움이 간혹 있습니다. 고칼슘혈증이 있는 일차성 부갑상선기능항진증 환자의 10%에서는 부갑상선호르몬 농도가 높은 정상수준에서 관찰됩니다. 그러나 부갑상선호르몬 농도가 고칼슘혈증에 비해서는 억제되지 않는, 부적절한 분비임을 알 수 있고 진단에 도움이 됩니다. 그러한 환자들에서 칼슘섭취를 제한한 후 부갑상선호르몬 농도측정을 다시 하면, 부갑상선호르몬 농도상승이 흔히 관찰됩니다. 일부 환자는 혈청 칼슘이 높은 정상 범위에 있으면서, 부갑상선호르몬 농도도 높은 정상 또는 경미한 증가가 관찰됩니다. 이런 경우, 부갑상선기능항진증의 예비진단을 내리고, 적절한 주기간격으로 재측정을 하며 관찰합니다. 부갑상선호르몬 의존성 고칼슘혈증을 지닌 환자에서는, 24시간 소변검사를 통해 요 칼슘 배출, 요 혈청 칼슘 대 크레아티닌 제거율 비(ClCa/ClCr비: UCa/SCaXScreat/Ucreat)를 측정합니다. 특히 고칼슘혈증 가족력이 있고, 높은 정상의 부갑상선호르몬 농도가 있는 40세 이하의 환자에서는, 요 칼슘 배설량이 100 mg/day 미만이거나, ClCa/ClCr비가 0.01 미만일 경우 가족성 저칼슘뇨성 고칼슘혈증 진단을 고려합니다. 요 칼슘 배설량이 4mg/kg 이상이거나 ClCa/ClCr비가 0.02 이상일 경우는 가족성 저칼슘뇨성 고칼슘혈증가 아님이 거의 확실합니다. 가족성 저칼슘뇨성 고칼슘혈증에서 혈청 인의 레벨은 정상이거나 약간 낮고, 마그네슘은 약간 높으며, 일차성 부갑상선기능항진증과는 달리 혈청 1,25(OH)2D3농도가 정상이거나 낮습니다. 가족성 저칼슘뇨성 고칼슘혈증의 확진은 다발성 내분비선종 증후군의 경우와 같이 관련 유전자의 돌연변이를 확인하여 할 수 있습니다. 리튬에 의한 부갑상선기능항진증이 의심되는 환자는 가능하면 리튬을 중단한 후 고칼슘혈증이 회복되는지 관찰합니다. 리튬 중단 후에도 고칼슘혈증이 지속되면 부갑상선기능항진증이 동반되었을 가능성이 높습니다. 일차성 부갑상선기능항진증 환자는 골밀도검사를 받아야 하고, 이는 수술 여부를 결정하는데 도움이 됩니다. 고칼슘혈증이 있지만 부갑상선호르몬 농도가 낮을 경우, 부갑상선 비의존성 고칼슘혈증을 시사하며, 악성종양 여부를 확인하거나 기타 원인이 있는지 자세한 검사를 해야 합니다. 유방암 혹은 폐암이 악성종양과 연관된 고칼슘혈증의 50% 이상의 원인을 차지합니다. 유방촬영술, 흉부단순촬영, 복부전산화단층촬영, 혈청과 뇨 면역전기영동술을 하여 감별진단을 합니다. 체액성 고칼슘혈증, 특히 부갑상선호르몬 연관 단백질의 분비가 대부분의 악성종양에 의한 고칼슘혈증의 중요한 원인이지만, 골 전이도 흔히 발생됩니다. 따라서 골주사(bone scan)가 골침범 여부와 골절 위험성이 높은 골부위를 발견하는데 유용합니다. 혈청 부갑상선호르몬 연관단백질 측정은 혈청 부갑상선호르몬가 낮지만 잠재적인 악성종양이 발견되지 않는 흔치 않은 상황에서는 유용할 수 있습니다. 악성 종양이 발견되지 않는 경우에서는 고칼슘혈증의 기타 흔치 않은 원인을 찾아야 합니다. 비타민 D와 비타민 A 중독은 혈청 25(OH)D와 레티노이드 측정을 통해 진단할 수 있습니다. 유육종증 및 다른 육종성 질환, 그리고 B세포와 T세포의 림프종, 폐암과 같은 상피성 종양 등 몇몇 경우에서는 1,25(OH)2D3상승과 고칼슘혈증이 관찰될 수 있습니다. 부갑상선기능저하증이나 다른 치료를 위해 과다한 1,25(OH)2D3 투여 혹은 건선치료용 외용제 사용경력이 있는지를 알아봅니다. 갑상선기능항진증의 10~30% 정도에서 경미한 고칼슘혈증과 고칼슘뇨증이 관찰되므로 이에 대해 갑상선자극호르몬검사를 실시합니다. 부신기능부전은 대부분 특징적인 임상 증상을 동반하므로 적절한 내분비검사를 통해 진단합니다. |
|