고혈압 치료의 병용약물 요법. 임상현 가톨릭의대 순환기내과

[씨알]

                 고혈압 치료의 병용약물 요법

                                                                                                 임 상 현 가톨릭의대 순환기내과

고혈압은 심혈관질환의 대표 원인이며, 교정 가능한 원 인 질환으로 유병률이 높다. 2015년 통계에 의하면 우리 나라 30세 이상 성인 남자의 35.1%, 여자의 29.1%에서 고 혈압을 보이고 있다. 다양한 노력으로 인해 고혈압에 대한 인지율, 치료율 및 조절률이 향상되기는 하였으나, 아직도 고혈압에 대한 조절률은 낮은 편이다(그림 1). 2013년 이후 대한고혈압학회를 포함한 많은 나라에서 고 혈압 가이드라인을 발표하여 항고혈압 약물 치료를 위한 기준혈압과 목표혈압이 대부분의 경우 140/90 mmHg로 높아졌으나, 2015년 SPRINT (Systolic Blood Pressure Intervention Trial) 연구가 발표 된 이후 보다 적극적인 혈압 치료를 강조하게 되었다. 결국 이러한 항고혈압 약물 치료를 통한 목표혈압의 달성은 혈압 감소를 통하여 표적 장기 손상을 예방하고, 고혈압과 관련된 심혈관계 질환의 발생과 그로 인한 사망률을 줄이는 데 있다. 평균 진료실 수축기혈압을 2 mmHg만 떨어뜨려도 허혈성 심질환에 의 한 사망률은 7%, 뇌졸중에 의한 사망률은 10%까지 감소 시킬 수 있다. 일반적으로 1가지 항고혈압제로 얻을 수 있는 효과적인 혈 압 강하 효과는 대략 수축기 9.1 mmHg, 이완기 5.5 mmHg 로 알려져 있다. 고혈압 환자 중 1가지 항고혈압제로 효과적 인 혈압 조절이 가능한 경우는 1기 고혈압 환자의 경우 1/3 미만으로 대부분은 2가지 이상의 약제가 필요하며, 경우에 따라서는 3가지 이상의 약제가 필요하다. 그러므로 고혈압 환자 치료에 있어서 2가지 이상의 항고혈압제의 적절한 병 용요법은 매우 중요하다.

병용요법의 필요성

고혈압 약물 치료 중 목표혈압에 도달하지 못하는 경우 현재 가이드라인에 의하면 기존 항고혈압제의 용량을 증 량하거나 다른 약제를 추가할 수 있다. 용량을 증량하는 경우 초기 용량을 2배로 증가시켰을 때 칼슘차단제가 가 장 혈압 강하 효과가 커서 37% 정도이고, 모든 항고혈압 제 평균은 22% 정도로 낮은 반면 부작용 빈도는 증가하 는 경향이 있다. 항고혈압제에 따른 차이가 있기는 하나, 다른 계열의 항 고혈압제를 추가하였을 경우 추가되는 혈압강하 효과는 80% 이상 평균 100%정도로 높은 편이면서 부작용의 빈도 는 단일제제 사용 시 나타나는 빈도에 비해 낮은 편이다. 그러므로 항고혈압제의 효과적인 병용요법은 혈압강하 효 과는 증가시키면서 그 부작용은 줄일 수 있는 장점이 있 다. 또 다른 측면으로 고혈압은 단일기전에 의해 발생하는 것이 아니라 다양한 유전적 요소와 환경적 요소가 함께 작 용하여 발생한다. 따라서 항고혈압제를 1가지만 단독요법 으로 사용 할 경우 하나의 기전은 차단되는 반면 보상적으 로 다른 기전이 항진되는 것은 막을 수가 없다. 하지만 항 고혈압제를 적절하게 2가지 이상 병용하였을 때는 다양한 기전에 의한 혈압 상승을 효과적으로 차단할 수 있어서, 혈 압강하 효과는 상승시키면서 부작용을 최소화 할 수 있는 저용량 병용요법이 추천되고 있다.

효과적인 병용요법

병용요법의 원칙은 ESH/ESC나 대한고혈압학회 등에서 권고하듯이 서로 기전이 다른 보완되는 약제를 먼저 병용 하도록 하고 있으며, 그 중 혈압 강하 효과뿐만 아니라 다 양한 임상연구를 통해 입증된 심뇌혈관계 예방효과가 입 증된 병용요법을 권고하고 있다. 예를 들면 이뇨제는 체 액의 양을 줄임으로써 상대적으로 레닌-안지오텐신 계 (RAS)를 항진시키는데, 이 때 병용요법으로 ARB나 ACE 억제제를 추가하는 경우 증가된 RAS를 차단함으로써 혈 압 강하 효과를 증가시킬 수 있고, 부작용을 줄 일 수 있 다. 다양한 임상연구에서 ACE 억제제나 ARB와 칼슘차단 제 병용요법을 장기적으로 사용하였을 때 혈압강화 효과 뿐만 아니라, 다른 병용요법에 비해 뛰어난 심혈관계 질 환의 예방 효과를 보며 적극적으로 권고하는 병용요법이 라 할 수 있다. 

일반적으로는 동반질환이 있는 경우 각 질환에 따라 권 고하는 약제를 먼저 선택하지만, 그렇지 않은 단순 고혈 압 환자의 경우는 1차 약제를 모두 사용 할 수 있다. 이 경 우, 영국 NICE 가이드라인(그림 2)에 따르면 55세를 기준 으로 그 이하인 경우는 혈중레닌 활성도가 증가되어 있어 RAS 차단제인 ARB나 ACE 억제제를 먼저 처방하고, 다 음 병용을 할 경우에는 칼슘차단제를 병용하도록 하고 있 다. 반면, 55세를 넘은 경우 염분의 저류가 중요한 기전이 어서 칼슘차단제를 먼저 처방 할 수 있고 이후 추가할 약제 로 ARB나 ACE 억제제를 처방하도록 하여 서로 다른 기전 약제를 병용하도록 권고하고 있다. 2014년 발표된 일본 가이드라인도 단순 고혈압 환자의 병용요법 알고리즘이 비 슷한데, 1차 약제로 ACE 억제제 혹은 ARB, CCB, 이뇨제 (노인의 경우 소량으로 시작)를 사용하고, 이후 이 3가지 약제 중 서로 다른 약제를 병용하도록 권고하고 있다. 그 래도 목표혈압에 도달하지 못하는 경우 영국과 일본 모두 3가지 ACE 억제제 혹은 ARB, 칼슘차단제, 이뇨제를 병 용하도록 한다. 이후 베타차단제, 알파차단제, 알도스테론 길항제 등을 추가할 수 있다. 그러나 최근 가이드라인에서 는 ACE 억제제와 ARB 병용요법은 추천하지 않고 있는데, 이는 ONTARGET (Ongoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial) 연 ARB 또는 ACE 억제제 베타차단제 이뇨제 칼슘차단제 그림 3. 2013년 대한고혈압학회 진료지침에서 권장되는 항고혈 압제 병용요법 굵은 선: 우선 권장되는 병용요법, 가는선: 가능한 병용요법, ARB + ACE 억제제 : 금기 NICE:National Institute for Health and Care Excellence, ESH: European Society of Hypertension, ESC: European Society of Cardiology, ASH:American Society of Hypertension, ISH: International Society of Hypertension, JNC8: 8th Joint National Committee, A:ACE inhibitor or angiotensin-receptor blocker, C:calcium-channel blocker, D:diuretic (including thiazides or thiazide-like/type)

표 2. 고혈압 치료에 있어서 항고혈압제 병용요법

A. 추천되는 병용요법

1. ACE 억제제 또는 ARB + CCB

2. ACE 억제제 혹은 ARB + 이뇨제

3. ACE 억제제 혹은 ARB + CCB + 이뇨제

B. 경우에 따라 가능한 병용요법

1. CCB + 베타차단제 혹은 이뇨제

2. 베타차단제 + 이뇨제

3. ACE 억제제 혹은 ARB + 베타차단제

4. Dihydropyridine CCB/Non-dihydropyridine CCB

C. 피하여야 할 병용요법

1. ACE 억제제 + ARB

2. Non-dihydropyridine CCB + 베타차단제

15 TOPIC 2 고혈압 치료의 병용약물 요법 구 등에서 이 두 약제의 병용요법이 신기능 저하를 초래하 는 등 오히려 해가 되는 경우가 많았기 때문이다. 결론적 으로 나라마다 가이드라인에 약간의 차이는 있으나 항고 혈압제 병용요법의 일반적 원칙은 비슷하다(표 1, 그림 3). 하지만 심혈관질환 등 동반질환에 따라 반드시 사용해야 하는 약제가 있는 경우 일반적인 원칙에 어긋날 수 있으 나, 절대적 금기는 아니며 조심스럽게 사용 할 수 있다(표 2). 예를 들면 심부전 환자에서 베타차단제와 이뇨제를 사 용해야 하는데 이 두 약제의 병용요법이 당뇨병 발생이나 지질 이상을 초래할 수 있으나, 이를 유의하면서 치료해야 하고, 그 기전 측면에서 RAS 차단제와 베타차단제는 상호 보완적이지 못해 적극 권장하는 조합은 아니지만 심부전 등 필요한 경우 조심스럽게 사용할 수 있다. 대부분의 경우 병용요법이 효과적이지만 간헐적으로 저 혈압을 호소하는 경우가 있다. 특히 기립성 저혈압의 가능 성이 높은 고령, 당뇨병, 자율신경계 장애를 동반한 환자 및 백의고혈압이 있는 환자 등에서는 심각한 저혈압을 유 발 할 수 있어서 병력 청취 등을 통하여 고위험군에서는 조심스럽게 약물을 선택하고 저용량부터 사용해야 한다.

고정용량 복합제(fixed dose combination)의 유용성

고혈압 환자에서는 지속적인 혈압 조절만이 심혈관계 질 환의 발생과 그로 인한 사망을 줄일 수 있는 효과적인 방 법이다. 그러므로 장기적인 항고혈압제의 복용이 중요한 요소이며 약제의 숫자가 매우 중요한 역할을 한다. 고혈압 치료에 있어서 치료율과 조절률이 낮은 이유로 환자들의 낮은 복약 순응도가 있다. 복약 순응도를 높이는 방법으로 약제의 개수를 줄이는 것으로 고정용량 복합제(fixed dose combination)는 이러한 점을 개선 할 수 있는 좋은 대안 이다. 메타분석을 포함한 연구들에 따르면 고정용량 복합 제를 사용한 군은 단일 항고혈압제를 여러 개 섞어 먹는 군에 비해 약제의 지속도 및 복약 순응도를 현저히 향상시 키고 그로 인하여 혈압 조절률도 현저히 향상시켰다. 적절 한 병용요법을 기반으로 한 고정용량 복합제는 순응도를 향상시킬 뿐만 아니라 부작용은 최소화시키면서 혈압 강 하 효과는 뛰어난 장점이 있으며, 가격도 저렴하여 그 사 용 빈도가 증가하는 추세다. 최근 다양한 형태의 고정용량 복합제가 진료에 사용되고있고, 지금도 개발 중이다. 그래 서 최근 여러 가이드라인에서 2기 고혈압 환자에서 초기 사용을 적극 권장하고 있으며, 그 외 혈압 강하 및 순응도 측면에서 고정용량 복합제를 적극 권장하고 있다. 최근 2 가지 약제의 고정용량 복합제뿐만 아니라 3가지 약제의 고 정용량 복합제 또한 널리 사용되고 있다.

SPRINT 연구에서 병용요법

2015년 SPRINT 연구로 인하여 최근 보다 철저한 혈압 조절에 많은 관심을 가지게 되었다. 물론 진료실 자동혈 압기를 사용하여 측정한 혈압 측정법 등에 의해 목표혈압 이 논란이 되기는 하나 환자에게 약제에 의한 부작용 없 이 효과적으로 혈압 조절하는 것이 심혈관계 예방에 중요 하다는 사실을 다시 한번 인식하게 되었다. SPRINT 연구 에서는 상대적으로 사용하는 약제의 수가 많지는 않았다. 항고혈압제는 기본적으로 RAS 차단제(ACE 억제제 또는 ARB), 칼슘차단제 그리고 이뇨제를 사용하고 이후 서로 병용하도록 하였다. 이뇨제로는 1차 약제로 thiazide계 이 뇨제 중 hydrochlrothiazide (HCTZ) 가 아닌 chlorthalidone을 12.5-25 mg을 사용하였고, eGFR이 30 미만 인 경우 furosemide 등 loop 이뇨제를 사용하였다는 것 이 특징이다. 여러 연구에 의하면 전해질의 이상의 빈도가 HCTZ에 비해 다소 많은 단점이 있기는 하나 chlorthalidone은 HCTZ에 비해 작용시간이 길고 혈압 강하 효과가 보다 뛰어난 것으로 되어 있어서 최근 2제 고정용량 복합 제로 HCTZ 대신 chlorthalidone을 사용하는 경우가 있으 며, 최근 3제 고정용량 복합제도 개발 중이다. 이 외 대부 분 병용요법은 기존 가이드라인과 차이가 없었다. 16 CARDIOVASCULAR UPDATE

결론 항고혈압 약물요법의 목적은 궁극적으로 관상동맥질환, 심부전, 뇌졸중 및 신장질환과 같은 심뇌혈관계 질환의 발 생을 감소시키는 데 있다. 1가지 단일약제로 목표혈압에 도달 할 수 있는 경우는 경도의 1기 고혈압에 국한되고, 대 부분의 고혈압 환자는 2가지 이상의 항고혈압제가 필요한 경우가 많다. 고혈압은 다양한 기전에 의하여 발생하므로 1가지 단일약제로 혈압 조절이 안되는 경우 용량을 증가시 키는 것 보다 서로 다른 기전의 2가지 이상의 항고혈압제 를 적절히 병용하는 것이 유효성, 안정성 및 순응도 측면 에서 유리하다. 최근 대부분의 가이드라인은 2기 고혈압과 같이 기저혈압이 높거나 고위험군의 경우 처음부터 병용 요법을 사용할 것을 적극 권장하고 있다. 이 경우 보다 효 과적인 혈압 강하와 함께 부작용은 최소화 하면서 심혈관 보호 효과가 뛰어난 약제를 선택하여야 하며, 복약 순응도 측면에서 고정형 복합제가 적극 권장된다.

참고문헌

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