약물 유발성 간질성 폐질환(Drug Induced Interstitial Lung Disease)

[N이수정(운영팀장)]

약물 유발성 간질성 폐질환(Drug Induced Interstitial Lung Disease)

Martin Schwaiblmair*,1, Werner Behr2, Thomas Haeckel3, Bruno Märkl4, Wolfgang Foerg5 and Thomas Berghaus1

2012년 7월 27일_Open Respir Med J. 2012; 6: 63~74.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3415629/

Drug Induced Interstitial Lung Disease

Drug Induced Interstitial Lung Disease_ Open Respiratory Medicine Journal, 2012, 6, 63-74.pdf

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Abstract

With an increasing number of therapeutic drugs, the list of drugs that is responsible for severe pulmonary disease also grows. Many drugs have been associated with pulmonary complications of various types, including interstitial inflammation and fibrosis, bronchospasm, pulmonary edema, and pleural effusions. Drug-induced interstitial lung disease (DILD) can be caused by chemotherapeutic agents, antibiotics, antiarrhythmic drugs, and immunosuppressive agents.

치료 약물의 수가 증가함에 따라 중증 폐질환을 유발하는 약물 목록도 증가하고 있습니다. 많은 약물이 간질 염증 및 섬유증, 기관지 경련, 폐부종 및 흉막 삼출을 포함한 다양한 유형의 폐 합병증과 관련되어 있습니다.

There are no distinct physiologic, radiographic or pathologic patterns of DILD, and the diagnosis is usually made when a patient with interstitial lung disease (ILD) is exposed to a medication known to result in lung disease. Other causes of ILD must be excluded.

약물 유발 간질성 폐 질환(DILD)은 화학요법제, 항생제, 항부정맥제 및 면역억제제에 의해 유발될 수 있습니다. DILD의 뚜렷한 생리적, 방사선학적 또는 병리학적 패턴은 없으며 일반적으로 간질성 폐 질환(ILD) 환자가 폐 질환을 유발하는 것으로 알려진 약물에 노출되었을 때 진단이 내려집니다. ILD의 다른 원인은 배제되어야 합니다.

Treatment is avoidance of further exposure and systemic corticosteroids in patients with progressive or disabling disease. 치료는 진행성 또는 장애를 가진 환자에서 추가 노출과 전신 코르티코스테로이드를 피하는 것입니다.

Keywords: Lung, adverse drug reaction, drug-induced lung disease, mechanism of pulmonary toxicity, diagnosis, treatment, review. 폐, 약물이상반응, 약물유도성폐질환, 폐독성기전, 진단, 치료, 고찰.

INTRODUCTION

The lungs are a target for a variety of possible toxic substances because of their large contact surface. They can also act as a metabolism site for certain substances. Drugs can induce specific respiratory reactions or the lungs may be affected as part of a generalized response. More than 380 medications are known to cause drug-induced respiratory diseases, the true frequency is unknown [1, 2]. The number of drugs, that cause lung disease, will undoubtedly continue to increase as new agents are developed.

폐는 접촉면이 넓기 때문에 다양한 독성 물질의 표적이 될 수 있습니다. 그들은 또한 특정 물질의 대사 부위로 작용할 수 있습니다. 약물은 특정 호흡기 반응을 유도하거나 폐가 일반 반응의 일부로 영향을 받을 수 있습니다. 380가지 이상의 약물이 약물 유발성 호흡기 질환을 유발하는 것으로 알려져 있으며, 실제 빈도는 알려져 있지 않습니다[ 1 , 2 ]. 폐 질환을 일으키는 약물의 수는 의심할 여지 없이 새로운 약제가 개발됨에 따라 계속 증가할 것입니다.

To minimize the potential morbidity and mortality from drug-induced respiratory diseases, all health care providers should be familiar with the possible adverse effects of the medications they prescribe. The person-to-person variability of a drug response is a major problem in clinical practice and in drug development. The variability in drug response among patients is multifactorial, including extrinsic factors like environmental aspects and also genetic and intrinsic factors that affect the disposition of a certain drug.

약물 유발 호흡기 질환으로 인한 잠재적인 이환율과 사망률을 최소화하기 위해 모든 의료 제공자는 자신이 처방하는 약물의 가능한 부작용에 대해 잘 알고 있어야 합니다. 약물 반응의 개인 간 가변성은 임상 과정 및 약물 개발에서 주요 문제입니다. 환자들 사이의 약물 반응의 가변성은 환경적 측면과 같은 외적 요인과 특정 약물의 성향에 영향을 미치는 유전적 및 내적 요인을 포함한 다인자 입니다.

Drug-induced lung injury may involve the airways, lung parenchyma, mediastinum, pleura, pulmonary vasculature, and/or the neuromuscular system. The most common form of drug-induced lung toxicity is drug-induced interstitial lung disease (DILD). Oral and parenteral routes of drug administration are most frequently cited as causing DILD; however, nebulized and intrathecal administration have been also been implicated. Pulmonary drug toxicity may result from a direct or indirect drug effect. Direct effects may be either idiosyncratic or due to a toxic reaction of the drug or one of its metabolites.

약물 유발성 폐 손상은 기도, 폐 실질, 종격동, 흉막, 폐 혈관계 및/또는 신경근 시스템을 포함할 수 있습니다. 약물 유발성 폐독성의 가장 흔한 형태는 약물 유발성 간질성 폐질환(DILD)입니다. 경구 및 비경구 약물 투여 경로가 DILD를 유발하는 것으로 가장 자주 인용됩니다. 그러나 분무요법(네뷸라이져) 및 경막 내 투여도 관련되어 있습니다. 폐 약물 독성은 직접 또는 간접적인 약물 효과로 인해 발생할 수 있습니다. 직접적인 효과는 특이하거나 약물 또는 대사 산물 중 하나의 독성 반응으로 인한 것일 수 있습니다.

Recognition of drug-induced lung disease, however, is difficult because the clinical, radiological, and histological findings are nonspecific. The connection with drug use and the development of related inflammatory damage or idiosyncratic toxicities is hard to recognize and objectify, especially in those cases using multiple drugs [3].

그러나 약물에 의한 폐질환은 임상적, 방사선학적, 조직학적 소견이 비특이적이기 때문에 진단이 어렵습니다. 약물 사용과 관련된 염증 손상 또는 특이적 독성의 발달과의 연관성은 특히 여러 약물을 사용하는 경우에 인식하는 것과 객관화하기 어렵습니다[ 3 ].

EPIDEMIOLOGY 역학

Many drugs are effective in only 25 to 60 percent of patients, and more than 2 million cases of adverse drug reactions occur annually in the United States, including 100.000 deaths [4-6]. Hitchen et al. reported that adverse drug reactions (ADR) are the cause of 250.000 hospitalizations per year in the United Kingdom [7]. A Swedish study has implicated adverse drug reactions as 7th most common cause of death [8]. A large prospective study of adverse drug reaction in UK hospital in-patients suggests that at least 1 in 7 in-patient episodes is complicated by an adverse drug reaction and the incidence of 14.7% is comparable with previous studies [9]. In UK, 0.9% of total hospital admissions represent adverse drug reaction-associated admissions [10]. Over the period between 1999 and 2008 the annual number of adverse drug reactions increased by 76.8%, and in-hospital mortality rate increased by 10%. An estimated calculation in the Netherlands showed that about 430 million euros could be saved each year when side effects are reduced [6]. In the United States, an estimated 0.3% of hospital deaths are drug related [5]. Up to 10% of patients who receive chemotherapeutic agents develop an ADR in their lungs [11]. Exact frequency of drug-induced pulmonary toxicity is unknown. Several studies suggest that drug-induced pulmonary toxicity is underdiagnosed worldwide. Global incidence of interstitial lung disease (ILD) is not clearly known but 2.5-3% of cases are drug induced [12, 13]. The list and frequency of toxicity of all drugs implicated in lung injury can be found elsewhere [14].

많은 약물이 환자의 25~ 60 %에서만 효과적이며 미국에서 매년 200만 건 이상의 약물 부작용이 발생하며 그 중 100,000명이 사망합니다[ 4-6 ] . Hitchen et al . 약물 부작용(ADR)이 영국에서 연간 250,000건의 입원 원인이라고 보고했습니다[ 7 ]. 스웨덴의 한 연구에서는 약물 부작용이 7 번째 로 흔한 사망 원인이라고 밝혔습니다[ 8 ]. 영국 병원 입원 환자의 약물 부작용에 대한 대규모 전향적 연구에 따르면 입원 환자 에피소드 7건 중 적어도 1건은 약물 부작용으로 인해 합병증을 일으켰으며 14.7%의 발생률은 선행 연구와 비슷합니다[ 9]. 영국에서는 전체 병원 입원의 0.9%가 약물 부작용 관련 입원을 나타냅니다[ 10 ]. 1999년에서 2008년 사이의 기간 동안 연간 약물 부작용 건수는 76.8% 증가했으며 병원 내 사망률은 10% 증가했습니다. 네덜란드에서 추정된 계산에 따르면 부작용이 감소하면 매년 약 4억 3천만 유로를 절약할 수 있습니다[ 6 ]. 미국에서는 병원 사망의 약 0.3%가 약물과 관련되어 있습니다[ 5 ]. 화학요법제를 투여받는 환자의 최대 10%에서 폐에서 ADR(Adverse Drug Reaction; 중대한 약물 이상반응)이 발생합니다[ 11]. 약물 유발 폐독성의 정확한 빈도는 알려져 있지 않습니다. 여러 연구에 따르면 약물 유발 폐독성은 전 세계적으로 충분히 진단되지 않고 있습니다. 간질성 폐질환(ILD)의 세계적인 발병률은 명확하게 알려져 있지 않지만 사례의 2.5-3%가 약물에 의해 유발됩니다[ 12 , 13 ]. 폐 손상과 관련된 모든 약물의 목록과 독성 빈도는 다른 곳에서 찾을 수 있습니다[ 14 ].

RISK FACTORS FOR DILD 약물 유발성 간질성 폐질환의 위험 요소

The likelihood of developing adverse pulmonary effects secondary to drugs remains largely unpredictable and idiosyncratic. Patients likely to develop DILD are those receiving chemotherapy, those with inflammatory conditions such as rheumatoid arthritis and inflammatory bowel disease, and those receiving concurrent multiple toxic agents. Some of the known risk factors are as follows:

약물에 대한 이차적인 폐 부작용이 발생할 가능성은 대체로 예측할 수 없고 특이합니다. DILD가 발병할 가능성이 있는 환자는 화학요법을 받고 있는 환자, 류마티스 관절염 및 염증성 장 질환과 같은 염증성 질환이 있는 환자, 동시 다중 독성 물질을 투여받는 환자입니다. 알려진 위험 요소 중 일부는 다음과 같습니다.

Age 나이

In general, both extremes of age (i.e. childhood and old age) are associated with an increased risk of drug toxicity. The elderly patient is more prone to develop severe side effects, partly because of the fact that the excretory function of the kidney is lower, the liver blood perfusion is diminished and the overall metabolic function is changed. For instance, Simpson et al. [15] showed in a retrospective review of bleomycin pulmonary toxicity, that the fatal cases of pulmonary toxicity were older than the remaining patients and for patients aged over 40 years, especially those with renal function in the lower range of normal, the risk of developing fatal toxicity may exceed 10%.

일반적으로 나이의 극단(즉, 아동기 및 노년기)은 약물 독성 위험 증가와 관련이 있습니다. 노인 환자는 부분적으로 신장의 배설 기능이 저하되고 간 혈액 관류가 감소하며 전반적인 대사 기능이 변경되기 때문에 심각한 부작용이 발생하기 쉽습니다. 예를 들어, Simpson et al. [ 15 ]는 블레오마이신 폐독성에 대한 후향적 검토에서 폐독성의 치명적인 사례가 나머지 환자보다 나이가 많았고 40세 이상의 환자, 특히 신장 기능이 정상 범위보다 낮은 환자의 경우 발병 위험이 있음을 보여주었습니다. 치명적인 독성은 10%를 초과할 수 있습니다.

Sex 성별

In long-term nitrofurantoin prophylaxis, a chronic form of pulmonary reactions has been reported to occur after 8 months to 16 years of treatment [16]. Most of those affected have been elderly and most have been females. However at yet, there is no scientific evidence in the literature that the gender influences the risk of DILD.

장기간의 니트로푸란토인(급성 방광염, 요로감염 치료 항생제) 예방요법에서 만성 형태의 폐 반응은 치료 8개월에서 16년 사이에 발생하는 것으로 보고되었습니다[ 16 ]. 영향을 받은 사람들의 대부분은 노인이었고 대부분은 여성이었습니다. 그러나 아직 성별이 DILD의 위험에 영향을 미친다는 과학적 증거는 문헌에 없습니다.

Ethnicity 민족성

There may be racial differences in the incidence of DILD. In Japan, cases of lung diseases presumably induced by gefitinib have provided important findings, including evidence about racial differences in the DILD and pathological variety of the lung diseases [17]. However, it is difficult to determine the relative incidence of DILD during the drug-development phase, because the events are too rare and the sample sizes are too small to make reliable estimates from the results of clinical studies. Acute and organizing diffuse alveolar damage associated with Bortezomib were also first reported in Japan and subsequently in African American patients with severe pneumonitis [18, 19]. Ethnic influences could be also observed by leflunomide and tacrolimus [20, 21]. Genetic polymorphisms may help explain why some groups of patients have the expected response to pharmacotherapy whereas others experience toxicity or therapeutic failure [22-26].

DILD의 발병률에는 인종적 차이가 있을 수 있습니다. 일본에서는 gefitinib에 의해 유발된 것으로 추정되는 폐 질환의 경우 DILD의 인종적 차이와 폐 질환의 병리학적 다양성에 대한 증거를 포함하여 중요한 발견을 제공했습니다[ 17 ]. 그러나 약물 개발 단계에서 DILD의 상대적 발생률을 결정하는 것은 매우 드물고 샘플 크기가 너무 작아 임상 연구 결과에서 신뢰할 수 있는 추정을 하기 어렵습니다. Bortezomib과 관련된 급성 및 조직성 미만성 폐포 손상도 일본에서 처음 보고되었으며 이후 심각한 폐렴이 있는 아프리카계 미국인 환자에게서 보고되었습니다[ 18 , 19 ]. 민족적 영향은 레플루노마이드와 타크로리무스에 의해서도 관찰될 수 있었습니다.[ 20 , 21 ]. 유전적 다형성은 일부 환자 그룹이 약물 요법에 대해 예상되는 반응을 보이는 반면 다른 그룹은 독성 또는 치료 실패를 경험하는 이유를 설명하는 데 도움이 될 수 있습니다[ 22 - 26 ].

Dose 용량

In several cases, such as therapies with amiodarone, bleomycin or BCNU, the dose has been found to be a risk factor for a drug to cause ILD [1, 27-31]. Although this affirmation is not universal, physicians should keep in mind this possibility and monitor a drug dose according to the published information.

amiodarone, bleomycin 또는 BCNU를 사용한 요법과 같은 여러 사례에서 용량은 약물이 ILD를 유발하는 위험 요소인 것으로 밝혀졌습니다[ 1 , 27 - 31 ]. 이 확인이 보편적인 것은 아니지만 의사는 이러한 가능성을 염두에 두고 게시된 정보에 따라 약물 용량을 모니터링해야 합니다.

*Amiodarone(상품명: 코다론): 강력한 항부정맥제 중 하나, 대부분의 빈맥성 부정맥에 일차 혹은 이차 약제로 사용됨

Oxygen 산소

Lung tissue is vulnerable to the toxic effects of oxygen and oxygen damage readily occurs. The lungs are normally equipped with an extensive antioxidant network to protect against tissue damage by reactive oxygen species. This network may be insufficient and this situation of inadequate protection is called oxidative stress. It is striking that numerous conditions that lead to ILD may cause reactive oxygen species and result in oxidative stress [32]. Disruption of the oxidant/antioxidant balance is important in the pathogenesis of acute lung injury and acute respiratory distress syndrome (ARDS) [33]. Amiodarone is damaging to the lungs via transfer of electrons to O2.

폐 조직은 산소의 독성 영향에 취약하고 산소 손상이 쉽게 발생합니다. 폐는 일반적으로 활성 산소 종에 의한 조직 손상으로부터 보호하기 위해 광범위한 항산화 네트워크를 갖추고 있습니다. 이 네트워크는 불충분할 수 있으며 이러한 부적절한 보호 상황을 산화 스트레스라고 합니다. ILD로 이어지는 수많은 조건이 활성 산소 종을 유발하고 산화 스트레스를 유발할 수 있다는 것은 놀라운 일입니다[ 32 ]. 산화제/항산화제 균형의 붕괴는 급성 폐 손상 및 급성 호흡 곤란 증후군(ARDS)의 발병기전에 중요합니다[ 33 ]. Amiodarone은 전자를 O2로 전달 하여 폐를 손상시킵니다 .

Drug Interaction 약물 상호작용

The role of drugs taken concomitantly may be important. Drugs in the same therapeutic class can often induce similar pulmonary toxicity pattern [34]. Hazardous associations have been reported with the coadministration of cisplatin and bleomycin, which can increase the risk of bleomycin-induced interstitial lung disease. The combination therapy of gemcitabine and bleomycin is very toxic too.

동시에 복용하는 약물의 역할이 중요할 수 있습니다. 동일한 치료 등급의 약물은 종종 유사한 폐독성 패턴을 유발할 수 있습니다[ 34 ]. 시스플라틴과 블레오마이신의 병용 투여와 위험한 연관성이 보고되었으며, 이는 블레오마이신 유발 간질성 폐 질환의 위험을 증가시킬 수 있습니다. 젬시타빈과 블레오마이신의 병용 요법도 매우 독성이 있습니다.

Radiation 방사능

DNA damage and repair proteins are involved in many types of lung injury and repair. Radiation can be injure the lung by this mechanisms and radiation therapy in combination with chemotherapy may be synergistic [1]; for instance, conjoint radiation therapy is associated with high rates of lung toxicity by bleomycin. Interstitial pneumonitis after fractionated total body irradiation in preparation for allogenic bone marrow transplantation occurred with a significant incidence of 20% [35].

DNA 손상 및 복구 단백질은 다양한 유형의 폐 손상 및 복구에 관여합니다. 방사선은 이 메커니즘에 의해 폐를 손상시킬 수 있으며 화학 요법과 함께 방사선 요법이 시너지 효과를 낼 수 있습니다[ 1 ]. 예를 들어, 병용 방사선 요법은 블레오마이신에 의한 폐 독성의 높은 비율과 관련이 있습니다. 동종 골수 이식을 준비하기 위해 분획 전신 방사선 조사 후 간질성 폐렴이 20%의 유의한 발생률로 발생하였습니다[ 35 ].

Underlying Lung Disease 기저 폐 질환

Preexisting lung disease as an important risk factor is controversial. A large-scale prospective case-control study of risk factors of acute lung diseases/interstitial pneumonia was performed in a cohort of patients with non small lung cancer who had or had not been treated with gefitinib [17]. By logistic regression analysis, the following risk factors were identified to be most commonly associated with a poor prognosis: age ≥ 65 years, smoking habit, reduced lung function and pre-existing interstitial pneumonia. The hitherto existing literature states the preval‎ence of methotrexate pneumonitis to be 3.5-7.6% [36-38]. Sathi N et al. designed the largest ongoing prospective study and the results suggest that methotrexate pneumonitis does not occur as often as previously thought with an incidence of one case every 192 patient years [39]. Furthermore, ILD is reported in 1% of those taking leflunomide and 0.6% of patients receiving etanercept [40, 41]. The possible link between leflunomide and ILD has evoked increasing concern. 1.2 % in Japanese patients with rheumatoid arthritis who received leflunomide developed de novo or exacerbated ILD; and pre-existing ILD was the most important risk factor for leflunomide-induced ILD [42]. On the other hand, Suissa et al. [20] conducted a population-based epidemiologic study and concluded that patients treated with leflunomide who have no history of methotrexate use and no existing ILD carry no excess risk of ILD. The increase in the risk of ILD associated with leflunomide is restricted to the subgroup of patients with a history of methotrexate use or existing ILD (relative risk 2.6), and this appears to be the result of channeling bias.

중요한 위험 인자로서 기존의 폐 질환은 논란의 여지가 있습니다. 급성 폐 질환/간질성 폐렴의 위험 인자에 대한 대규모 전향적 증례 대조 연구가 gefitinib 치료를 받았거나 받지 않은 비소형 폐암 환자 코호트에서 수행되었습니다[ 17 ]. 로지스틱 회귀 분석에 의해 다음과 같은 위험 인자가 불량한 예후와 가장 일반적으로 연관되는 것으로 확인되었습니다: 연령 ≥ 65세, 흡연 습관, 폐 기능 감소 및 기존의 간질성 폐렴. 기존 문헌에 따르면 메토트렉세이트 폐렴의 유병률은 3.5~7.6%로 보고되고 있다[ 36 - 38 ]. Sathi N et al.현재 진행 중인 최대 규모의 전향적 연구를 설계했으며 그 결과는 메토트렉세이트 폐렴이 192명의 환자 년마다 1건의 발생률로 이전에 생각했던 것만큼 자주 발생하지 않는다는 것을 시사합니다[ 39 ]. 또한 ILD는 leflunomide를 복용하는 환자의 1%와 etanercept를 복용하는 환자의 0.6%에서 보고되었습니다[ 40 , 41 ]. 레플루노마이드와 ILD 사이의 가능한 연관성은 증가하는 우려를 불러일으켰습니다. 레플루노마이드를 투여받은 일본 류마티스 관절염 환자의 1.2%가 새로 발병하거나 ILD를 악화시켰습니다. 그리고 기존의 ILD는 leflunomide로 유발된 ILD의 가장 중요한 위험 인자였습니다[ 42 ]. 한편, Suissa et al. [ 20]은 인구 기반 역학 연구를 수행하여 메토트렉세이트 사용 이력이 없고 기존 ILD가 없는 leflunomide로 치료받은 환자가 ILD의 초과 위험을 갖지 않는다는 결론을 내렸습니다. 레플루노마이드와 관련된 ILD의 위험 증가는 메토트렉세이트 사용 이력 또는 기존 ILD(상대 위험 2.6)가 있는 환자의 하위 그룹으로 제한되며 이는 채널링 편향의 결과로 보입니다.

CAUSES OF DRUG-INDUCED INTERSTITIAL LUNG DISEASE

약물 유발성 간질성 폐질환의 원인

The major representatives of DILD include cytotoxic, cardiovascular, anti-inflammatory, antimicrobial, biological agents and miscellaneous drugs (Table ​11):

DILD의 주요 대표자는 세포독성제, 심혈관계, 항염증제, 항균제, 생물학적 제제 및 기타 약물을 포함합니다(표​11):

Table 1.

Drugs Associated to the Development of Interstitial Lung Disease

간질성 폐질환의 발병과 관련된 약물

• 항균제: 암포테리신B, 이소니아지드, 니트로푸란토인, 설파살라진

• 소염제: 아스피린, 에타너셉트, 골드, 인플릭시맙, 비스테로이드성소염제, 페니실라민

• 생물학적제제: 아달리무맙, 알렘투주맙, 베바시주맙, 세툭시맙, 리툭시맙, 트라스투주맙, 종양괴사인자 차단제(TNF-알파 inhibitor)

• 심장혈관제제: ACE억제제, 아미오다론, 항응고제, 베타차단제, 플레카이니드, 하이드로클로로치아자이드(이뇨제), 프로카인아마이드, 스타틴(지질저하제), 토카이니드

• 화학요법제: 아자티오프린, BCNU

• 화학요법제: 블레오마이신, 보르테조밉, 부설판, 카르무스틴, 클로람부실, 집락자극인자, 시클로포스파미드, 시타라빈, 데페록사민, 도세탁셀, 독소루비신, 에를로티닙, 에토포사이드, 플루다라빈, 플루타미드, 제피티닙, 젬시타빈, 수산화요소, 이마티닙, 인터페론, 로무스틴, 멜팔란, 메토트렉세이트, 메틸-CCNU, 미토마이신-C, 니트로소우레아, 파클리탁셀, 프로카바진, 탈리도마이드, 빈블라스틴, 지노스타틴

• 기타: 브로모크립틴, 카르바마제핀, 카베르골리드, 메티세르지드, 페니실라민, 페니토인, 시롤리무스, 활석(규산 마그네슘의 수화물 등으로 구성된 미네랄로 주로 파우더로 사용된다. 베이비파우더나 기저귀 발진에 수렴제로 사용되기도 함)

Antimicrobial Agents

● Amphotericin B

● Isoniazid

● Nitrofurantoin

● Sulfasalazine

Anti-Inflammatory Agents

● Aspirin

● Etanercept

● Gold

● Infliximab

● Methotrexate

● Nonsteroidal anti-inflammatory drugs

● Penicillamine

Biological Agents

● Adalimumab

● Alemtuzumab

● Bevacizumab

● Cetuximab

● Rituximab

● Trastuzumab

● Tumor necrosis factor (TNF)-α blockers

Cardiovascular Agents

● ACE inhibitors

● Amiodarone

● Anticoagulants

● ß-Blockers

● Flecainide

● Hydrochlorothiazide

● Procainamide

● Statins

● Tocainide

Chemotherapeutic Agents

● Azathioprine

● BCNU

Chemotherapeutic Agents

● Bleomycin

● Bortezomib

● Busulfan

● Carmustine

● Chlorambucil

● Colony-stimulating factors

● Cyclophosphamide

● Cytarabine

● Deferoxamine

● Docetaxel

● Doxorubicin

● Erlotinib

● Etoposide

● Fludarabine

● Flutamide

● Gefitinib

● Gemcitabine

● Hydroxyurea

● Imatinib

● Interferons

● Lomustine

● Melphalan

● Methotrexate

● Methyl-CCNU

● Mitomycin-C

● Nitrosoureas

● Paclitaxel

● Procarbazine

● Thalidomide

● Vinblastine

● Zinostatin

Miscellanous

● Bromocriptine

● Carbamazepine

● Cabergolide

● Methysergide

● Penicillamine

● Phenytoin

● Sirolimus

● Talc

Cytotoxic Drugs 세포독성 약물

Any chemotherapeutic drug can adversely affect the lung, but the drugs most commonly implicated in lung toxicity are bleomycin, carmustine, busulfan, and cyclophosphamide [43-46]. Approximately 1-10% of patients taking one of these drugs are affected. Bleomycin is the drug most commonly studied as a cause of DILD. Larger studies have shown that rates of 8-10% with some degree of lung injury have been observed [47]. Symptoms may develop earlier than 4 weeks and later than 10 weeks following chemotherapy and the damage is predominantly at the lung base. Busulfan toxicity causes drug-induced pulmonary damage after prolonged exposure, usually after 3-4 years of therapy [48]. Cyclophosphamide causes early-onset ILD with a low incidence, estimated at less than 1%, but cyclophosphamide may also cause later damage [48].

모든 화학 요법 약물은 폐에 악영향을 미칠 수 있지만 가장 일반적으로 폐 독성과 관련이 있는 약물은 블레오마이신, 카무스틴, 부설판 및 사이클로포스파미드입니다[ 43 - 46 ]. 이러한 약물 중 하나를 복용하는 환자의 약 1-10%가 영향을 받습니다. 블레오마이신은 DILD의 원인으로 가장 일반적으로 연구되는 약물입니다. 대규모 연구에 따르면 어느 정도 폐 손상이 있는 경우 8-10%의 비율이 관찰되었습니다[ 47 ]. 증상은 화학요법 후 4주 이전과 10주 이후에 나타날 수 있으며 손상은 주로 폐 기저부에 나타납니다. 부설판 독성은 일반적으로 3-4년의 치료 후 장기간 노출 후 약물 유발성 폐 손상을 일으킵니다. [ 48]. Cyclophosphamide는 1% 미만으로 추정되는 낮은 발병률로 조기 발병 ILD를 유발하지만 나중에 손상을 일으킬 수도 있습니다[ 48 ].

Cardiovascular Agents 심장혈관 약물들

Amiodarone is the most common drug related to cardiovascular pulmonary abnormalities. It affects as many as 6% of individuals receiving the drug and, amongst these cases, fatality rates range from 10-20% [49]. Statin-induced DILD has been reported with most statins, suggesting that statin-induced ILD is a class effect and not a specific statin effect [50].

Amiodarone은 심혈관계 폐 이상과 관련된 가장 흔한 약물입니다. 이는 약물을 투여받는 개인의 6% 정도에 영향을 미치며 이 경우 치사율은 10-20%입니다[ 49 ]. 스타틴 유도 DILD는 대부분의 스타틴에서 보고되었으며, 이는 스타틴 유도 ILD가 특정 스타틴 효과가 아니라 클래스 효과임을 시사합니다[ 50 ].

Anti-Inflammatory Drugs 소염제(항염증제)

Aspirin is the most common anti-inflammatory drug associated with ADR. An ARDS-type syndrome has been described with salicylate toxicity [51]. Methotrexate is increasingly used as an anti-inflammatory agent to treat many disorders. Pulmonary reaction to methotrexate is commonly subacute, with a hypersensitivity-like manifestation [52]. Important drugs with potential DILD are gold, penicillamine, azathioprine and nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) [53]. NSAIDs may cause acute pulmonary hypersensitivity reactions resulting in bilateral interstitial infiltration and eosinophilic pneumonia. Onset of such a reaction can occur within the first week and up to three years after first exposure [51].

아스피린은 ADR(중대한 약물 이상반응)과 관련된 가장 일반적인 항염증제입니다. ARDS(급성호흡곤란증후군) 유형 증후군은 살리실산 독성으로 설명되었습니다[ 51 ]. 메토트렉세이트는 많은 장애를 치료하기 위한 항염증제로 점점 더 많이 사용되고 있습니다. 메토트렉세이트에 대한 폐 반응은 일반적으로 아급성이며 과민증과 유사한 증상을 보입니다[ 52 ]. 잠재적 DILD가 있는 중요한 약물은 금, 페니실라민, 아자티오프린 및 비스테로이드성 항염증제(NSAID)입니다[ 53 ]. NSAID는 급성 폐 과민 반응을 일으켜 양측 간질 침윤 및 호산구성 폐렴을 유발할 수 있습니다. 이러한 반응의 시작은 첫 번째 노출 후 첫 주 및 최대 3년 이내에 발생할 수 있습니다[ 51 ].

Antimicrobial Agents 항균제

Nitrofurantoin, amphotericin B, sulfonamides, and sulfasalazine are known to cause DILD. For example, nitrofurantoin is associated with acute or chronic pulmonary injury. The acute manifestation of this process is the most common and is thought to be due to a hypersensitivity reaction from the drug. The chronic form includes pulmonary fibrosis and BOOP [54].

니트로푸란토인, 암포테리신 B, 설폰아미드 및 설파살라진은 DILD를 유발하는 것으로 알려져 있습니다. 예를 들어, 니트로푸란토인은 급성 또는 만성 폐 손상과 관련이 있습니다. 이 과정의 급성 징후는 가장 일반적이며 약물의 과민 반응으로 인한 것으로 생각됩니다. 만성 형태는 폐 섬유증과 BOOP(Bronchiolitis Obliteranse with Organizing Pneumonia; 폐쇄성세기관지염기질화폐렴)를 포함합니다[ 54 ].

*폐쇄성 세기관지 염기질화 폐렴: 폐포강 및 소기도에 섬유아세포의 증식에 의한 육아조직성 충전물과폐포주위로 만성염증성 변화를 동반하는 반상의 비엽성 폐포성 침윤을 특징으로 하는 질환이다. 이 질환은 70% 정도에서 특별한 원인없이 발병하며 나머지는 약물, 감염, 교원성 질환 등에 의해서 이차적으로 발생한다. (출처: Epler GR. Bronchiolitis obliterans organizing pneumonia. Arch Intern Med 2001;161:158-64.)

Biological Agents 생물학적 제제

The development and production of biological agents has grown rapidly over the last 10 years and represented 22% of all new chemical entities approved for use by United States or European Union regulatory authorities [55, 56]. Classes of biological agents with reported DILD include tumor necrosis factor (TNF)-α blockers, anti-CD20 antibodies, recombinant interferon (INF) alpha, T-cell antiproliferative agents, or others like cetuximab, bevacizumab, alemtuzumab or trastuzumab [57-59].

생물학적 제제의 개발 및 생산은 지난 10년 동안 빠르게 성장했으며 미국 또는 유럽 연합 규제 당국에서 사용이 승인된 모든 신규 화학 물질의 22%를 차지합니다[ 55 , 56 ]. 보고된 DILD가 있는 생물학적 제제의 클래스에는 종양 괴사 인자(TNF)-α 차단제, 항-CD20 항체, 재조합 인터페론(INF) 알파, T 세포 항증식제 또는 세툭시맙, 베바시주맙, 알렘투주맙 또는 트라스투주맙과 같은 기타 물질이 포함됩니다. [ 57 - 59 ].

Miscellaneous Drugs 기타 약물

Bromocriptine has been reported to cause pulmonary fibrosis and pleural disease [60]. Belmonte et al. reported of pleuropulmonary toxicity of cabergoline, an ergoline derivate in the treatment of Parkinson`s disease [61].

Bromocriptine은 폐섬유화증과 흉막질환을 유발하는 것으로 보고되었다[ 60 ]. Belmonte et al . 파킨슨병 치료에 사용되는 에르골린 유도체인 카베르골린의 흉막폐 독성이 보고되었습니다[ 61 ].

MECHANISMS IN PULMONARY TOXICOLOGY 폐독성 기전

The mechanism of DILD is not fully understood. Pulmonary toxicology can be divided in two broad categories based on the route of exposure to the offending agent. Alveolar and bronchial epithelial cells may be injured by inhalation of a drug or through the vasculature system [13, 62-64]. Various reasons may be put forward to explain why certain drugs cause toxicity specifically in the lungs: (1) Some substances reach higher cell or tissue concentrations in the lung than in other organs. (2) A specific pattern or extent of bioactivation occurs in the lung. (3) The consequences of bioactivation are lung-specific. Furthermore, some foreign compounds may accumulate preferentially in lung tissue [49].

DILD의 메커니즘은 완전히 이해되지 않았습니다. 폐독성학은 원인 물질에 대한 노출 경로에 따라 크게 두 가지 범주로 나눌 수 있습니다. 폐포 및 기관지 상피 세포는 약물 흡입 또는 혈관계를 통해 손상될 수 있습니다[ 13 , 62 - 64 ]. 특정 약물이 특히 폐에서 독성을 일으키는 이유를 설명하기 위해 다양한 이유가 제시될 수 있습니다. (1) 일부 물질은 다른 기관보다 폐에서 더 높은 세포 또는 조직 농도에 도달합니다. (2) 특정 패턴 또는 생물학적 활성화 정도가 폐에서 발생합니다. (3) 생물학적 활성화의 결과는 폐에 따라 다릅니다. 또한 일부 외래 화합물은 폐 조직에 우선적으로 축적될 수 있습니다[ 49 ].

Lung injury that is induced by pneumotoxic agents gives rise to alveolitis and edema. In response to injury to the lung parenchyma, there is an immediate requirement to initiate tissue repair and restore barrier function. Acute injury may progress to chronic inflammation and eventually lead to fibrotic change that ultimately interferes with gas exchange. Chemotherapeutic drugs can additionally cause a direct toxic reaction, and direct toxicity usually occurs over time before manifesting clinically [65- 69]. -induced pulmonary fibrosis [69].

폐 독성 약물에 의해 유발된 폐 손상은 폐포염과 부종을 일으킵니다. 폐 실질 손상에 대한 반응으로 조직 복구를 시작하고 장벽 기능을 회복해야 하는 즉각적인 요구 사항이 있습니다. 급성 손상은 만성 염증으로 진행될 수 있으며 궁극적으로 가스 교환을 방해하는 섬유성 변화로 이어질 수 있습니다. 화학요법 약물은 추가로 직접적인 독성 반응을 일으킬 수 있으며, 직접 독성은 일반적으로 시간이 지남에 따라 임상적으로-유도된 폐 섬유증[69]으로 나타나기 전에 발생합니다[ 65 - 69 ].

Most chemicals do not cause cell toxicity directly; usually some form of biotransformation is required for chemical agents to cause cell injury. This biotransformation process may increase the toxicity of chemicals by producing reactive metabolites. If these reactive metabolites are not readily removed by enzymatic or nonenzymatic reactions, they may cause cell injury and death [67, 70].

대부분의 화학 물질은 세포 독성을 직접적으로 일으키지 않습니다. 일반적으로 화학 물질이 세포 손상을 일으키기 위해서는 어떤 형태의 생체 변형이 필요합니다. 이 생체 변형 과정은 반응성 대사 산물을 생성하여 화학 물질의 독성을 증가시킬 수 있습니다. 이러한 반응성 대사산물이 효소적 또는 비효소적 반응에 의해 쉽게 제거되지 않으면 세포 손상 및 사망을 유발할 수 있습니다[ 67 , 70 ].

The concept that some drugs may cause oxidative stress and that their toxicity may be enhanced by the (therapeutic) administration of oxygen is of paramount importance in clinical settings [71]. A disturbance of oxidant/antioxidant system homeostasis may occur. The resulting toxic oxygen species depletes the reducing equivalents and generates oxidative stress [16, 72-74].

일부 약물이 산화 스트레스를 유발할 수 있고 산소의 (치료) 투여에 의해 독성이 향상될 수 있다는 개념은 임상 환경에서 가장 중요합니다[ 71 ]. 산화/항산화 시스템 항상성의 장애가 발생할 수 있습니다. 생성된 독성 산소 종은 환원 당량을 고갈시키고 산화 스트레스를 생성합니다 [ 16 , 72 - 74 ].

Furthermore, we know two other pathophysiologic principles in pulmonary toxicity [75]. First, drugs can act as potential antigens, or haptens, inducing an immune cascade that can lead to immune-mediated lung toxicity. Hypersensitivity reactions do not show a simple dose-response relationship and require prior sensibilisation to the drug. The immune damage to the lung may be due to drug-specific antibodies or, more likely, drug-specific T cells. Deposition of antigen-antibody complexes may trigger an inflammatory response, leading to pulmonary edema and interstitial lung disease. Drug-induced systemic lupus erythematodes is an example of immune-mediated lung damage. Secondly, similar to other amphiphilic compounds, some drugs can cause a deposition of phospholipids within cells. For example, amiodarone has been demonstrated to produce phospholipidosis in alveolar macrophages and in type 2 cells.

또한 우리는 폐독성에 대한 두 가지 다른 병태생리학적 원리를 알고 있습니다 [75].

첫째, 약물은 잠재적인 항원 또는 합텐으로 작용하여 면역 매개성 폐 독성을 유발할 수 있는 면역 캐스케이드를 유도할 수 있습니다. 과민반응은 단순한 용량-반응 관계를 나타내지 않으며 약물에 대한 사전 과민화가 필요합니다. 폐에 대한 면역 손상은 약물 특이적 항체 또는 약물 특이적 T 세포로 인한 것일 수 있습니다. 항원-항체 복합체의 침착은 염증 반응을 유발하여 폐부종 및 간질성 폐 질환을 유발할 수 있습니다. 약물 유발성 전신 홍반성 루푸스는 면역 매개성 폐 손상의 한 예입니다.

둘째, 다른 양친매성 화합물과 유사하게 일부 약물은 세포 내 인지질 침착을 유발할 수 있습니다. 예를 들어, 아미오다론은 폐포 대식세포와 2형 세포에서 인지질증을 일으키는 것으로 입증되었습니다.

HISTOLOGIC FINDINGS 조직학적 소견

As the name implies, the histological abnormalities that characterize DILD generally involve the pulmonary interstitium to a greater extent than the alveolar spaces or airways. Generally when the interstitium acts to any drug injury, the lung must respond to the damage and repair itself. If the exposure persists or if the repair process is imperfect, the lung may be permanently damaged, with increased interstitial tissue replacing the normal capillaries, alveoli, and intact interstitium. Histological changes for most drug reactions are nonspecific, but a limited number of drugs (e.g. amiodarone) produce a characteristic histopathological pattern of involvement, which enables almost instant recognition of the drug etiology (Table ​22). For instance, methotrexate causes an acute granulomatous ILD which mimics an opportunistic infection [73].

이름에서 알 수 있듯이 DILD를 특징짓는 조직학적 이상은 일반적으로 폐포 공간이나 기도보다 폐 간질을 더 많이 포함합니다. 일반적으로 간질이 약물 손상에 작용하면 폐는 손상에 반응하고 스스로 복구해야 합니다. 노출이 지속되거나 복구 과정이 불완전하면 폐가 영구적으로 손상될 수 있으며 증가된 간질 조직이 정상적인 모세혈관, 폐포 및 손상되지 않은 간질을 대체합니다. 대부분의 약물 반응에 대한 조직학적 변화는 비특이적이지만 제한된 수의 약물(예: amiodarone)은 약물 병인을 거의 즉시 인식할 수 있는 특징적인 조직병리학적 관여 패턴을 생성합니다(표​22). 예를 들어, 메토트렉세이트는 기회 감염을 모방하는 급성 육아종성 ILD를 유발합니다[ 73 ].

Table 2.

Histopathologic Manifestations of Pulmonary Reactions to Noncytotoxic Drugs

비세포독성 약물에 대한 폐 반응의 조직병리학적 징후

Interstitial pneumonia 간질성 폐렴

Hypersensitivity pneumonia 과민성 폐렴

Bronchiolitis obliterans organizing pneumonia 폐쇄성 세기관지 염기질화 폐렴

Granulomatous pneumonitis 육아종성 폐렴

Drugs can produce virtually all histopathological patterns of interstitial pneumonia, including hypersensitivity pneumonitis (HP), organizing pneumonia (OP), diffuse alveolar damage (DAD) and nonspecific interstitial pneumonia (NSIP), eosinophilic pneumonia, bronchiolitis obliterans organizing pneumonia (BOOP), pulmonary hemorrhage, and granulomatous pneumonitis [3]. Most drugs of a comparable class may induce a similar pattern of pulmonary involvement, suggesting a common cytopathic mechanism. But some drugs can produce more than one pattern of histopathological involvement in the same patient. These reactions can manifest acutely, subacutely, or chronically (Table ​22 and Fig. ​11).

약물은 과민성 폐렴(HP), 조직화 폐렴(OP), 미만성 폐포 손상(DAD) 및 비특이성 간질성 폐렴(NSIP), 호산구성 폐렴, 폐쇄성 세기관지염 조직화 폐렴(BOOP), 폐를 포함한 간질성 폐렴, 폐 출혈 그리고 육아종성 폐렴의 거의 모든 조직병리학적 패턴을 생성할 수 있습니다 [ 3 ]. 유사한 종류의 대부분의 약물은 유사한 패턴의 폐 침범을 유도할 수 있으며, 이는 일반적인 세포변성 기전을 시사합니다. 그러나 일부 약물은 동일한 환자에서 하나 이상의 조직병리학적 관련 패턴을 생성할 수 있습니다. 이러한 반응은 급성, 아급성 또는 만성적으로 나타날 수 있습니다(표​22그리고 그림.​11).

Fig. (1)

Characteristic histological patterns (Hematoxylin & Eosin staining in 100-200x magnification) in drug-induced interstitial lung disease, for example. (a) Hypersensitivity Pneumonia (a moderate chronic interstitial inflammation-the infiltrate consists of lymphocytes, plasma cells and multinucleated giant cells). (b) Organizing Pneumonia (airspaces are partially occupied by fibroblastic proliferations with collagen production). (c) Non specific interstitial Pneumonia (a homogeneous fibrotic broadening of the alveolar septa is seen with mild chronic inflammation, accompanied by hyperplasia of type II pneumocytes. (d) Usual interstitial Pneumonia (lung parenchyma with so-called honeycombing pattern-the lesion is characterized by cystic spaceswhich are surrounded by a dense fibrotic tissue.

예를 들어, 약물 유발 간질성 폐 질환에서 특징적인 조직학적 패턴(100-200x 배율의 헤마톡실린 및 에오신 염색).

(a) 과민성 폐렴(중등도의 만성 간질 염증-침윤물은 림프구, 형질 세포 및 다핵 거대 세포로 구성됨). (b) 폐렴 조직화(공역은 부분적으로 콜라겐 생성과 함께 섬유아세포 증식에 의해 점유됨).

(c) 비특이적 간질성 폐렴(폐포 중격의 균질한 섬유성 확장이 경미한 만성 염증과 함께 보여지며 유형 II 폐세포의 증식을 동반합니다.

(d) 일반적인 간질성 폐렴(소위 벌집 모양 패턴을 갖는 폐 실질-병변은 다음과 같습니다. 조밀한 섬유성 조직으로 둘러싸인 낭포성 공간이 특징입니다.

Hypersensitivity Pneumonitis (HP) 과민성 폐렴

Drug hypersensitivity results from interactions between a pharmacologic agent and the human immune system. Histological the signs of interstitial pneumonia are found with infiltration of the interstitial space by lymphocytes and plasma cells. At this point other interstitial pneumonias have to be considered. Another important feature of HP is the occurrence of small interstitial non-caseating granulomas with variable numbers of giant cells, for example causing by anti-TNF agents, methotrexate and BCG therapy (Table ​3 and Fig. ​1a).

약물 과민증은 약리학적 제제와 인간 면역계 간의 상호작용으로 인해 발생합니다. 간질성 폐렴의 조직학적 징후는 림프구 및 형질 세포에 의한 간질성 공간의 침윤으로 발견됩니다. 이 시점에서 다른 간질성 폐렴을 고려해야 합니다. HP의 또 다른 중요한 특징은 예를 들어 항-TNF 제제, 메토트렉세이트 및 BCG 요법에 의해 유발되는 다양한 수의 거대 세포를 갖는 작은 간질 비케이스화 육아종의 발생입니다(표3, 그림.1a).

Table 3.

Drugs with Toxic Pulmonary Effects 독성 폐 효과가 있는 약물

Condition상태	Drug약품
Interstital pneumonia간질성 폐렴	Adalimumab, Amphotericin B, Amiodarone, Azathioprine, Bleomycin, Busulfan, Chlorambucil, Cyclophosphamide, Etanercept, Flecainide, Gold, Interferon alfa, Interferon beta, Infliximab, Melphalan, Methadone, Methotrexate, Mexiletine, Nitrofurantoin, Paclitaxel, Penicillamine, Phenytoin, Rituximab, Sirolimus, Statins, Sulfasalazine, 아달리무맙, 암포테리신 B, 아미오다론, 아자티오프린, 블레오마이신, 부설판, 클로람부실, 사이클로포스파미드, 에타네르셉트, 플레카이니드, 골드, 인터페론 알파, 인터페론 베타, 인플릭시맙, 멜팔란, 메타돈, 메토트렉세이트, 멕실레틴, 페노트렉세이트, 멕실레틴, 펜토 , 스타틴, 설파살라진,
Hypersensitivity pneumonitis과민성 폐렴	Azathioprine, 6-Mercaptopurine, beta-blockers, Busulfan, Fluoxetine, Nitrofurantoin, Procarbazine 아자티오프린, 6-메르캅토퓨린, 베타차단제, 부설판, 플루옥세틴, 니트로푸란토인, 프로카바진
Bronchiolitis obliterans organizing pneumonia 폐쇄성 세기관지 염기질화 폐렴	Amiodarone, Amphotericin, Bleomycin, Carbamazepine, Cocaine, Cyclophosphamide, Interferon alfa, Interferon beta, Methotrexate, Penicillamine, Phenytoin, Sulfasalazine, Tetracyclines 아미오다론, 암포테리신, 블레오마이신, 카르바마제핀, 코카인, 시클로포스파미드, 인터페론 알파, 인터페론 베타, 메토트렉세이트, 페니실라민, 페니토인, 설파살라진, 테트라사이클린
Granulomatous pneumonitis 육아종성 폐렴	Cocaine, Cromolyn sodium, Fluoxetine, Methotrexate, Nitrofurantoin, Pentozocine, Procarbazine 코카인, 크로몰린나트륨, 플루옥세틴, 메토트렉세이트, 니트로푸란토인, 펜토조신, 프로카바진

Organizing Pneumonia 기질화 폐렴

The characteristic histological finding of OP is the occurrence of intra alveolar fibroblastic proliferations with production of immature collagen. The lung architecture is typically preserved, and lymphocytes, plasma cells, and histiocytes are present to a variable degree within the interstitium. Nodular organizing pneumonia is typically seen in patients exposed to bleomycin, in the form of round-shaped foci that localize mainly in lung bases, but may abut the pleura and simulate metastatic nodules (Fig. ​1b).

OP의 특징적인 조직학적 소견은 미성숙 콜라겐 생성과 함께 폐포 내 섬유아세포 증식의 발생입니다. 폐 구조는 일반적으로 보존되며 림프구, 형질 세포 및 조직구는 간질 내에 다양한 정도로 존재합니다. 결절성 조직성 폐렴은 일반적으로 블레오마이신에 노출된 환자에서 원형 병소 형태로 주로 폐 기저에 국한되지만 흉막에 인접하여 전이성 결절을 시뮬레이션할 수 있습니다(그림 1b).

Interstitial Pneumonia 간질성 폐렴

Interstitial pneumonia, the most common manifestation of DILD, is an inflammation of the lung interstitium, such as alveolar septa. Drug-induced NSIP is a relatively common pulmonary reaction to drugs (Table ​3). The typical pattern of NSIP is a uniform process affecting the lung homogenously suggesting a temporally uniform process. Lymphocytes, lymphoid aggregates and plasma cells infiltrate the alveolar septa and the peribronchial spaces. Interstitial fibrosis is also found [76 -78]. In drug-induced NSIP (Fig. ​1c), interstitial inflammation is typically more homogeneous and more cellular than that seen in cases of usual interstitial pneumonia (UIP) (Fig. ​1d). A wide array of drugs can cause interstitial pneumonia [2]. For example, the most common type of DILD due to anti-TNF agents is diffuse interstitial lung disease or pulmonary fibrosis, reported at 0.5 to 0.6% of at-risk patients [41, 79, 80].

DILD의 가장 흔한 징후인 간질성 폐렴은 폐포 중격과 같은 폐 간질의 염증입니다. 약물 유발 NSIP(Non-specific interstitial pneumonia; 비특이성 간질성 폐렴)는 약물에 대한 비교적 흔한 폐 반응입니다(표​3). NSIP의 전형적인 패턴은 균질하게 폐에 영향을 미치는 균일한 과정으로 시간적으로 균일한 과정을 암시합니다. 림프구, 림프구 응집체 및 형질 세포는 폐포 중격 및 기관지 주위 공간에 침투합니다. 간질 섬유증도 발견됩니다[ 76 - 78 ]. 약물 유도 NSIP에서(그림.​1c1c), 간질 염증은 일반적으로 일반적인 간질성 폐렴(UIP)의 경우보다 더 균질하고 더 세포질적입니다(그림 1a).​1d1d). 다양한 약물이 간질성 폐렴을 유발할 수 있습니다[ 2 ]. 예를 들어, 항-TNF 제제로 인한 DILD의 가장 흔한 유형은 미만성 간질성 폐 질환 또는 폐 섬유증이며, 위험에 처한 환자의 0.5-0.6%에서 보고됩니다[ 41 , 79 , 80 ].

Bronchiolitis Obliterans Organizing Pneumonia 폐쇄성 세기관지 염기질화(조직성) 폐렴

BOOP shows organized polypoid granulation inflammatory tissue in the distal bronchiole airways, respiratory bronchioles, alveolar ducts, and alveoli (Table ​33). There is no disruption of the lung architecture and there is no traction bronchiectasis and no histological honeycombing [81].

BOOP는 원위 세기관지 기도, 호흡 세기관지, 폐포관 및 폐포에서 조직화된 폴립형 과립화 염증 조직을 보여줍니다(표​3). 폐 구조의 붕괴가 없고 견인 기관지 확장증과 조직학적 벌집 모양이 없습니다[ 81 ].

Granulomatous Pneumonitis

Some drugs are capable of producing a granulomatous inflammation without necrosis (Table ​33). These agents can induce a granulomatous pneumonitis with or without the bronchiolitis and interstitial inflammation seen in HP [82].

일부 약물은 괴사 없이 육아종성 염증을 일으킬 수 있습니다(표​3). 이러한 약제는 세기관지염 및 HP에서 볼 수 있는 간질 염증의 유무에 관계없이 육아종성 폐렴을 유발할 수 있습니다[ 82 ].

DIAGNOSTIC PROCEDURES 진단절차

The diagnosis of DILD is mainly one of exclusion and requires the meticulous ruling out of all other possible causes. Unfortunately, therapeutic agents that cause DILD are often used to treat disease that can result in diffuse interstitial lung changes. It is, therefore, frequently difficult to determine if pulmonary abnormalities are related to the underlying disease or due to the medication. Discontinuance of the offending agent is often followed by spontaneous improvement, whereas failure to appreciate the causal relationship between the drug and the pulmonary disease can lead to irreversible lung injury or death. The diagnosis of DILD is usually based on several criteria [83-85]: (1) A history of drug exposure with correct identification of the drug, its dose, and its duration of administration. (2) Clinical, imaging and histopathological patterns which are consistent with earlier observations with the same drug. (3) Exclusion of other lung disease. (4) Improvement following discontinuation of the suspected drug and (5) Recurrence of symptoms on rechallenge, but rechallenge can be hazardous.

DILD의 진단은 주로 배제 중 하나이며 다른 모든 가능한 원인을 세심하게 배제해야 합니다. 불행하게도, DILD를 유발하는 치료제는 확산 간질성 폐 변화를 초래할 수 있는 질병을 치료하는 데 자주 사용됩니다. 따라서 폐 이상이 기저 질환과 관련이 있는지 또는 약물로 인한 것인지 판단하기 어려운 경우가 많습니다. 원인 물질의 중단은 종종 자발적인 개선으로 이어지지만, 약물과 폐 질환 사이의 인과 관계를 이해하지 못하면 돌이킬 수 없는 폐 손상이나 사망으로 이어질 수 있습니다. DILD의 진단은 일반적으로 몇 가지 기준에 근거합니다 [ 83 - 85]: (1) 약물, 용량 및 투여 기간에 대한 정확한 식별과 함께 약물 노출 이력. (2) 동일한 약물에 대한 초기 관찰과 일치하는 임상, 영상 및 조직병리학적 패턴. (3) 기타 폐질환의 배제. (4) 의심되는 약물의 중단 후 개선 및 (5) 재투여 시 증상의 재발, 그러나 재투여는 위험할 수 있음.

Numerous methods for causality assessment of ADR have been published and are falling into three categories: expert judgements, algorithms and probabilistic methods [86]. Expert judgements are individual assessments based on previous knowledge and experience in the field using no standardized tool to arrive at conclusions regarding causality. Algorithms are sets of specific questions with associated scores for calculating the likelihood of a cause-effect relationship. Bayesian approaches use specific findings in a case to transform the prior estimate of probability into a posterior estimate of probability of drug causation. Unfortunately, there is still no method universally accepted for causality assessment of ADR.

ADR의 인과관계 평가를 위한 수많은 방법이 발표되었으며 전문가 판단, 알고리즘 및 확률적 방법의 세 가지 범주로 분류됩니다[ 86 ]. 전문가 판단은 인과성에 관한 결론에 도달하기 위해 표준화된 도구를 사용하지 않고 해당 분야의 이전 지식과 경험을 기반으로 한 개별 평가입니다. 알고리즘은 인과 관계의 가능성을 계산하기 위한 관련 점수가 있는 특정 질문 세트입니다. 베이지안 접근 방식은 사례의 특정 결과를 사용하여 확률의 사전 추정치를 약물 인과 관계의 확률에 대한 사후 추정으로 변환합니다. 불행히도 ADR의 인과관계 평가에 대해 보편적으로 인정되는 방법은 아직 없습니다.

An objective assessment of the patient`s baseline pulmonary status, as well as treatment history, is crucial to differentiate drug-induced pathology from the primary process. Diagnostic work-up should include a careful examination, laboratory studies, chest radiography and/or high-resolution CT (HRCT) of the chest, pulmonary function testing and-if necessary-invasive procedures such as bronchoscopy. Other non-invasive studies that may be helpful include an echocardiogram, sputum Gram stain and culture, and immunologic studies excluding vasculitis and connective tissue diseases.

환자의 기준선 폐 상태와 치료 이력에 대한 객관적인 평가는 약물 유발 병리를 일차 과정과 구별하는 데 중요합니다. 진단 정밀 검사에는 신중한 검사, 실험실 검사, 흉부 방사선 촬영 및/또는 흉부의 고해상도 CT(High Resolution Computed Tomography; HRCT), 폐 기능 검사 및 필요한 경우 기관지경 검사와 같은 침습적 절차가 포함되어야 합니다. 도움이 될 수 있는 다른 비침습적 연구에는 심장초음파, 객담 그람 염색 및 배양, 혈관염 및 결합 조직 질환을 제외한 면역학적 연구가 포함됩니다.

The comparison of the observed case and previous cases is a very important part of diagnostic procedure. The spontaneous reporting system in pharmacovigilance is a process of collecting, assessing, presenting and interpreting suspected ADR. Causality assessment in pharmacovigilance may involve making decision based on the information on the relationship between a drug exposure and suspected ADR from a single adverse event or aggregated date. Standardized causality assessment is now a routine procedure at pharmacovigilance centers around the world [87].

관찰된 사례와 이전 사례를 비교하는 것은 진단 절차에서 매우 중요한 부분입니다. 약물감시에서 자발적 보고 시스템은 의심되는 ADR을 수집, 평가, 제시 및 해석하는 과정입니다. 약물감시에서의 인과관계 평가는 단일 이상반응 또는 집계된 날짜로부터 약물 노출과 의심되는 ADR 간의 관계에 대한 정보를 기반으로 결정을 내리는 것을 포함할 수 있습니다. 표준화된 인과관계 평가는 이제 전 세계 약물감시 센터에서 일상적인 절차입니다[ 87 ].

Clinical Signs/Symptoms and Physical Examination 임상 징후/증상 및 신체 검사

Many of the DILD have similar clinical features and are not easily distinguished on examination. Time to onset is from a few days to years and is unpredictable. The onset of the disease may be progressive over a few weeks, with isolated fever followed by the insidious development of respiratory symptoms, or the onset may be abrupt. Acute pneumonitis secondary to drug therapy can present with acute breathlessness occurring over several hours or days. Fever, rash, wheeze and peripheral eosinophilia are features of these reactions. The chronic form of the disease manifests as decreased exercise tolerance mainly as a result of progressive dyspnea. In the case of pulmonary hemorrhage, patients usually present with hemoptysis, dyspnea, hypoxemia, and acute anemia. It is also important to be aware that DILD may be enhanced by other factors such as age, impaired renal function, smoking and radiation therapy [88].

많은 DILD는 유사한 임상적 특징을 가지고 있으며 검사에서 쉽게 구별되지 않습니다. 발병 시간은 며칠에서 몇 년이며 예측할 수 없습니다. 질병의 발병은 몇 주에 걸쳐 진행될 수 있으며, 발열과 함께 서서히 호흡기 증상이 나타나거나 발병이 갑자기 나타날 수 있습니다. 약물 치료에 따른 급성 폐렴은 몇 시간 또는 며칠에 걸쳐 급성 호흡 곤란을 동반할 수 있습니다. 발열, 발진, 천명 및 말초 호산구 증가증이 이러한 반응의 특징입니다. 만성 형태의 질병은 주로 진행성 호흡곤란의 결과로 감소된 운동 내성으로 나타납니다. DILD는 연령, 신장 기능 장애, 흡연 및 방사선 요법과 같은 다른 요인에 의해 향상될 수 있음을 인식하는 것도 중요합니다[ 88 ].

The physical findings of DILD are nonspecific. Physical examination reveals crackles on respiratory examination and may include digital clubbing. Signs of pulmonary hypertension with right ventricular dysfunction, such as lower-extremity edema or jugular venous distention, can occur late in the course and are not helpful in diagnosing a specific DILD.

DILD의 물리적 소견은 비특이적입니다. 신체 검사에서 호흡 검사에서 딱딱거리는 소리가 나며 디지털 클러빙(곤봉증) 활동이 포함될 수 있습니다. 하지 부종 또는 경정맥 팽창과 같은 우심실 기능 장애를 동반한 폐고혈압 징후는 과정 후반에 발생할 수 있으며 특정 DILD를 진단하는 데 도움이 되지 않습니다.

*곤봉증; 손가락 끝이 곤봉처럼 뭉툭해지는 것, 손톱 표면과 손톱 바탕 부분이 이루는 각이 180도 이상되는 현상

출처: https://www.racgp.org.au/afp/2015/march/eval‎uation-of-digital-clubbing

Laboratory Studies 실험실 검사

In general, laboratory analyses do not help in establishing the diagnosis. The white blood count may show increased eosinophils in cases of drug-induced pulmonary eosinophilia. However, the absence of peripheral eosinophilia does not exclude a diagnosis of drug-induced eosinophilic pneumonia. In the case of HP, peripheral eosinophilia may be present. Testing for antinuclear antibodies, anti-cytoplasmatic antibodies and anti-glomerular basal membrane autoantibodies is essential to classify drug-induced DAH (autoimmune vs non-autoimmune), and to separate drug-induced DAH from DAH related to a naturally occurring systemic illness [89], for example the determination of anti-cytoplasmatic antibodies may be appropriate for the drug PTU.

일반적으로 실험실 분석은 진단을 내리는 데 도움이 되지 않습니다. 백혈구 수는 약물 유발 폐 호산구 증가의 경우 호산구 증가를 나타낼 수 있습니다. 그러나 말초 호산구 증가증이 없다고 해서 약물 유발 호산구성 폐렴의 진단을 배제할 수는 없습니다. HP의 경우 말초 호산구 증가증이 있을 수 있습니다. 항핵항체, 항세포질 항체, 항사구체 기저막 자가항체에 대한 검사는 약물 유발 DAH(자가면역 ​​대 비 자가면역)를 분류하고 약물 유발 DAH를 자연적으로 발생하는 전신 질환과 관련된 DAH와 분리하는 데 필수적입니다 [ 89 ], 예를 들어 항-세포질 항체의 결정은 약물 PTU에 적합할 수 있습니다.

Radiology 방사선

Generally, it is difficult to infer the histopathological background of the drug reaction from the pattern on imaging [90-98]. HRCT is more sensitive than chest radiography for defining the radiographic abnormalities, but is rarely specific for a drug etiology [99, 100]. One study reported abnormal findings on HRCT in all patients and abnormal findings on radiography in 74% [96]. On the other hand, the changes of classic radiation pneumonitis develop 1-2 months after the beginning of treatment in the form of a discrete haze, ill-defined patchy nodules or an area of condensation with volume loss. The changes predominate in the irradiated area [101].

일반적으로 영상의 패턴으로부터 약물 반응의 조직병리학적 배경을 유추하기는 어렵습니다[ 90 - 98 ]. HRCT는 방사선학적 이상을 정의하는 데 흉부 방사선 사진보다 더 민감하지만 약물 병인에 대해 특이적인 경우는 드뭅니다[ 99 , 100 ]. 한 연구에서는 모든 환자에서 HRCT에서 비정상 소견이 보고되었고 74%에서 방사선 촬영에서 비정상 소견이 보고되었습니다[ 96 ]. 반면에, 전형적인 방사선 폐렴의 변화는 치료 시작 후 1-2개월에 불연속적인 흐릿함, 불분명한 반점 결절 또는 체적 손실을 동반한 응결 부위의 형태로 진행됩니다. 조사 영역[ 101 ]에서 변화가 우세합니다.

The pattern of involvement did not always correspond to the underlying histological findings and include NSIP, UIP, HP or BOOP (Fig. ​22). Conclusively, HRCT is of limited value in determining the prognosis, and should be only performed in accordance with established guidelines and interpreted by a radiologist experienced in the eval‎uation of diffuse lung disease [102, 103].

관여 패턴은 기본 조직학적 소견과 항상 일치하는 것은 아니며 NSIP, UIP, HP 또는 BOOP를 포함합니다(그림 1b).​22). 결론적으로, HRCT는 예후를 결정하는 데 제한적인 가치가 있으며, 확립된 지침에 따라서만 수행되어야 하며 미만성 폐 질환 평가에 경험이 있는 방사선 전문의가 해석해야 합니다[ 102 , 103 ].

Fig. (2)

Radiologic examples of drug induced interstitial lung disease, for example. (a) Bronchiolitis obliterans organizing Pneumonia. (b) Non specific interstitial Pneumonia. (c) Usual interstitial Pneumonia.

예를 들어, 약물 유발 간질성 폐 질환의 방사선학적 예. ( a ) 폐렴을 조직하는 폐쇄성 세기관지염. ( b ) 비특이적 간질성 폐렴. ( c ) 일반적인 간질성 폐렴.

Non-Specific Interstitial Pneumonia HRCT most often shows patchy ground-glass opacities or consolidation and irregular reticular opacities [96]. Typically these have a peripheral and basilar predominance. NSIP is mostly caused by amiodarone, methotrexate, and carmustine [100]. Lung parenchymal opacities in amiodarone have increased attenuation and this finding is suggestive, but it is not pathognomic of amiodarone-induced pulmonary toxicity (Fig. ​2b).

예를 들어, 약물 유발 간질성 폐 질환의 방사선학적 예. ( a ) 폐렴을 조직하는 폐쇄성 세기관지염. ( b ) 비특이적 간질성 폐렴. ( c ) 일반적인 간질성 폐렴. 비특이적 간질성 폐렴HRCT는 가장 흔하게 반투명한 그라운드 유리 혼탁 또는 통합 및 불규칙한 망상 혼탁을 나타냅니다[ 96 ]. 일반적으로 이들은 주변부 및 기저부가 우세합니다. NSIP는 주로 amiodarone, methotrexate 및 carmustine에 의해 유발됩니다[ 100 ]. amiodarone의 폐 실질 혼탁은 감쇠를 증가시켰고 이 발견은 암시적이지만 amiodarone에 의해 유발된 폐 독성의 병리학적은 아닙니다(그림 ​2b).

Usual Interstitial Pneumonia 일반적인 간질성 폐렴

Cytotoxic chemotherapeutic agents, such as bleomycin and methotrexate, are the most common cause of UIP. Early high-resolution CT scans may show only scattered or diffuse areas of ground-glass opacity. Later, findings of fibrosis (traction bronchiectasis, honeycombing) predominate in a basal distribution. The predominance feature on HRCT is fibrosis that leads to subpleural cystic airspaces with thick walls that is known as “honeycombing” (Fig. ​2c2c). Ground glass abnormalities, increased attenuation of the lung tissue without distortion of the underlying blood vessels or bronchi, are absent or minimal in classic UIP.

블레오마이신 및 메토트렉세이트와 같은 세포독성 화학요법제는 UIP의 가장 흔한 원인입니다. 초기 고해상도 CT 스캔은 그라운드 유리 불투명도의 흩어져 있거나 확산된 영역만 표시할 수 있습니다. 나중에 섬유증(견인성 기관지확장증, 벌집모양) 소견이 기저 분포에서 우세합니다. HRCT의 우세한 특징은 "벌집 모양"으로 알려진 두꺼운 벽을 가진 흉막하 낭포성 공극으로 이어지는 섬유증입니다(그림 1).​2c2c). 기저 혈관 또는 기관지의 왜곡 없이 폐 조직의 증가된 감쇠, 기저 유리 이상은 고전적인 UIP에서는 없거나 최소입니다.

Hypersensitivity Pneumonia 과민성 폐렴

Several drugs, for instance cyclophosphamide, sulfonamides or nonsteroidal anti-inflammatory drugs, can result in a hypersensitivity reaction in the lungs. Bilateral patchy ground-glass opacities with upper lobe-predominant centrilobular ill-defined nodules are the most common HRCT finding. In chronic disease, features of NSIP or UIP with fibrosis may predominate.

예를 들어 시클로포스파미드, 술폰아미드 또는 비스테로이드성 항염증제와 같은 여러 약물은 폐에 과민 반응을 일으킬 수 있습니다. 상엽이 우세한 중심소엽의 불분명한 결절이 있는 양측의 반점이 있는 바닥 유리 혼탁이 가장 흔한 HRCT 소견입니다. 만성 질환에서 섬유증이 있는 NSIP 또는 UIP의 특징이 우세할 수 있습니다.

Bronchiolitis Obliterans Organizing Pneumonia 폐색성 세기관지염 조직성 폐렴

HRCT findings of BOOP show patchy ground-glass opacities with airbronchogramms and usually located peripherally (Fig. ​2a2a). They may be triangular-shaped with the base of the triangle on the pleural surface. There are more than 35 drugs that cause BOOP including minocycline, bleomycin, amiodarone, phytoin, and the interferons [81].

BOOP의 HRCT 소견은 공기 기관지 조영술과 함께 반투명한 바닥 유리 불투명도를 보여주며 일반적으로 주변에 위치합니다(그림 1b).​2a2a). 흉막 표면에 삼각형의 기저부가 있는 삼각형 모양일 수 있습니다. BOOP를 유발하는 약물은 미노사이클린, 블레오마이신, 아미오다론, 피토인, 인터페론을 포함하여 35가지가 넘습니다[ 81 ].

Pulmonary Function Testings 폐기능 검사

The above-mentioned pathologic abnormalities can lead to profound impairment in lung physiology. Pulmonary function testing (PFT) can vary from an obstructive ventilatory defect due to bronchospasm or bronchiolitis obliterans to restrictive physiology with diffusion impairment secondary to pulmonary fibrosis. Most drugs cause a restrictive lung disease pattern with decreased total lung capacity (TLC), residual volume (RV), forced vital capacity (FVC), and diffusing capacity (DLCO) reflecting a pathologic disturbance of the alveolar-capillary interface [104]. The forced expiratory volume in one second (FEV1) to FVC ratio (FEV1/FVC ratio) may be normal or increased. However, drugs that cause bronchiolitis obliterans may cause an obstructive ventilatory defect (reduced FEV1/FVC ratio and FEV1, increased RV and RV/TLC ratio).

위에서 언급한 병리학적 이상은 폐 생리학에 심각한 손상을 초래할 수 있습니다. 폐 기능 검사(PFT)는 기관지 경련이나 폐쇄성 세기관지염으로 인한 폐쇄성 환기 결함에서부터 폐 섬유증에 이차적으로 확산 손상을 일으키는 제한적인 생리에 이르기까지 다양할 수 있습니다. 대부분의 약물은 폐포-모세혈관 경계면의 병리학적 장애를 반영하여 총 폐활량(TLC), 잔류 용적(RV), 강제 폐활량(FVC) 및 확산 능력(DLCO)이 감소하는 제한적인 폐 질환 패턴을 유발합니다[ 104 ]. 1초 동안의 강제 호기량(FEV 1 ) 대 FVC 비율(FEV 1/FVC 비율)은 정상이거나 증가할 수 있습니다. 그러나 폐쇄성 세기관지염을 유발하는 약물은 폐쇄성 환기 결함(FEV 1 /FVC 비율 및 FEV 1 감소 , RV 및 RV/TLC 비율 증가)을 유발할 수 있습니다.

Gas exchange is impaired due to ventilation-perfusion mismatching and decreased diffusion across the abnormal interstitium. Arterial blood gas analysis may reveal hypoxemia at rest. Patients with DILD should have also arterial oxygen saturation determined during exertion, because many patients with only mild disease desaturate with exertion despite normal saturation at rest.

환기-관류 불일치 및 비정상적인 간질을 통한 감소된 확산으로 인해 가스 교환이 손상됩니다. 동맥혈 가스 분석은 휴식 시 저산소혈증을 나타낼 수 있습니다. DILD가 있는 환자는 운동 중에도 동맥 산소 포화도를 측정해야 합니다. 경증 질환만 있는 많은 환자는 휴식 시 정상적인 포화에도 불구하고 운동으로 불포화되기 때문입니다.

Bronchoscopy 기관지경검사

Bronchoscopy with bronchoalveolar lavage (BAL) is a minimally invasive, well-tolerated clinical tool that can be useful in eval‎uating patients who have diffuse infiltrative lung disease. Although it is infrequently diagnostic by itself, when combined with clinical data and radiographic imaging, a likely diagnosis often can be reached [105]. The results of BAL cell differentials with a lymphocytic (≥ 15%), a neutrophilic (≥ 3%), an eosinophilic (≥2%), or a mixed cellular pattern can be used as an adjunct to diagnosis [106, 107]. BAL findings in drug-induced HP include lymphocytosis, a low CD4 to CD8 ratio, and occasionally, an increase in neutrophils. Eosinophilic pneumonia is typified by an elevated eosinophilic count in the BAL fluid [108]. Cytotoxic pneumonitis due to chemotherapeutic agents typically has a neutrophil predominance. BAL findings in drug-induced BOOP show increased lymphocytes. Exceptionally some drugs cause characteristic changes in the BAL, for example amiodarone with changes in the alveolar macrophage population, which shows foamy intracytoplasmic alterations and corresponds to a form of phospholipidosis [49]. Unfortunately, these findings indicate medication exposure and do not necessarily establish drug toxicity. Table ​44 describe typical BAL findings in DILD due to several agents.

기관지폐포 세척액(BAL)을 사용한 기관지경 검사는 확산성 침윤성 폐 질환이 있는 환자를 평가하는 데 유용할 수 있는 최소 침습성, 내약성 임상 도구입니다. 그 자체로 진단되는 경우는 드물지만 임상 데이터 및 방사선 촬영 영상과 결합하면 가능성 있는 진단에 도달할 수 있는 경우가 많습니다[ 105 ]. 림프구(≥ 15%), 호중구(≥ 3%), 호산구성(≥2%) 또는 혼합 세포 패턴을 갖는 BAL 세포 감별 결과는 진단의 보조 자료로 사용할 수 있습니다[ 106 , 107 ]. 약물 유발 HP에서 BAL 소견은 림프구증가증, 낮은 CD4 대 CD8 비율, 때때로 호중구 증가를 포함합니다. 호산구성 폐렴은 BAL액의 증가된 호산구성 수치로 대표됩니다 [ 108]. 화학요법제로 인한 세포독성 폐렴은 일반적으로 호중구가 우세합니다. 약물 유발 BOOP에서 BAL 소견은 증가된 림프구를 보여줍니다. 예외적으로 일부 약물은 BAL에 특징적인 변화를 일으키며, 예를 들어 amiodarone은 폐포 대식세포 개체군에 변화를 일으키며, 이는 거품 같은 세포질 내 변화를 나타내며 인지질증의 한 형태에 해당합니다[ 49 ]. 불행히도 이러한 발견은 약물 노출을 나타내며 반드시 약물 독성을 입증하는 것은 아닙니다. 테이블​44여러 약제로 인한 DILD의 전형적인 BAL 소견을 설명합니다.

Table 4.

Bronchoalveolar Lavage (BAL)* Cell Differentials as an Adjunct to Diagnosis (Adapted from 108 and 109)

진단 보조제로서의 기관지폐포 세척액(BAL) 세포 감별법(108 및 109에서 수정)

Typical BAL Findings	Examples
Neutrophilic	Idiopathic pulmonary fibrosis
	Acute respiratory distress syndrome
	Connective tissue disorders
	Asbestosis
	Wegener`s granulomatosis
Eosinophilic	Allergic bronchopulmonary aspergillosis
	Churg Strauss syndrome
	Eosinophilic pneumonia
	Idiopathic hypereosinophilic syndrome
Lymphocytic	Sarcoidosis
	Berylliosis
	Hypersensitivity pneumonitis
	Silicosis
	Crohn disease
Mixed cellularity	BOOP
	Connective-tissue disease
	Nonspecific interstitial pneumonia

일반적인 BAL 결과	예
호중구	특발성 폐섬유증
	급성 호흡기 장애 증후군
	결합 조직 장애
	석면폐증
	베게너 육아종증
호산구성	알레르기성 기관지폐 아스페르길루스증
	처그 슈트라우스 증후군
	호산구성 폐렴
	특발성 과호산구성 증후군
림프구	유육종증
	베릴리아증
	과민성 폐렴
	규폐증
	크론병
혼합 세포질	쿵
	결합 조직 질환
	비특이적 간질성 폐렴

*기관지폐포세척술(bronchoalveolar lavage, BAL)은 굴곡성 기관지 내시경을 이용하여 말초기도와 폐포에서 검체를 얻음으로써 여러 가지 폐질환의 면역병리와염증반응에 관련된 많은 정보를 비교적 안전하게 얻을 수 있다.또 기관지 폐포세척액을 통해 일부 질환에서 정확한 진단이 가능하며, 폐 조직검사의 보완적 수단으로 사용될 수 있다. 폐 감염증에서 균을 찾지못하는경우BAL은 원인균을 찾아 내는 데진단적 가치를 높일 수 있고 후천성면역결핍증(AIDS)[3] 환자의 폐에서감염된균주와면역상태의유용한정보를알수있다. 또기관지천식[4]이나 낭포성섬유증 환자[5]에서 치료적인 기관지 세척으로 기관지의 많은 분비물을 제거할 수있다.간질성 폐질환(interstitial lung disease, ILD) 환자에서 경기관지폐생검(transbronchial lung biopsy, TBLB)을 시행하면 간질의 염증세포와 세포벽의 섬유화에 대한 정보를 얻을 수 있지만기관지폐포세척술로 채취한 기관지 폐포세척액은 많은 소분절 기관지에서 세포를 얻어 더 많은 정보를 얻을 수 있다. 기관지세척세포의 감별분석과 림프구 아형 분석을 통해 특별한 간질성 폐질환을 확진할 수는 없지만 진단의 보조적 역활과 질환의 활성도를측정하는 데 이용될 수 있다. 

(출처: https://synapse.koreamed.org/upload/synapsedata/pdfdata/0039kjlm/kjlm-27-221.pdf)

Although open lung biopsies are not pathognomonic for drug toxicity and correlation with clinical, laboratory, and radiologic data is required, they can be a tool in the eval‎uation of suspected DILD by helping to exclude underlying disease or infection and documenting the pattern of lung injury. The latter information is helpful in making the diagnosis of drug toxicity as well as guiding the optimal management of the patient. Moreover, there are exceptions with characteristic histological findings, such free foamy macrophages supporting the diagnosis of amiodarone pulmonary toxicity. Although a surgical lung biopsy might allow the pathologist to give a more complete description of the pulmonary process, a minimally-invasive procedure, such as BAL or bronchoscopic biopsy, can contribute valuable data [2, 109-111]. Mostly, the amount of lung tissue obtained by transbronchial biopsy is very small and their findings, particularly those that are themselves non-specific, should not be anyway considered diagnostic. Cockerill and colleagues [112] found that 20% of patients with diffuse infiltrates who underwent surgical lung biopsy had pathologic findings that could be attributed to a drug reaction. In the study of Romagnoli et al., transbronchial lung biopsy samples were considered adequate and diagnostic, and confirmed the diagnosis of DILD in 76% of the cases [111]. Furthermore, correlations of the histology with HRCT by pathologists and radiologists have contributed to our knowledge [93, 98].

개방 폐 생검은 약물 독성에 대해 병리학적이지 않으며 임상, 실험실 및 방사선 데이터와의 상관 관계가 필요하지만 기저 질환이나 감염을 배제하고 폐 손상 패턴을 문서화함으로써 의심되는 DILD를 평가하는 도구가 될 수 있습니다. 후자의 정보는 약물 독성을 진단하고 환자의 최적 관리를 안내하는 데 도움이 됩니다. 더욱이, 아미오다론 폐독성의 진단을 뒷받침하는 자유 거품 대식세포와 같은 특징적인 조직학적 소견을 가진 예외가 있습니다. 외과적 폐 생검을 통해 병리학자가 폐 과정에 대한 보다 완전한 설명을 제공할 수 있지만 BAL 또는 기관지경 생검과 같은 최소 침습 절차가 귀중한 데이터를 제공할 수 있습니다[ 2 ,109-111 ] . _ 대부분, 경기관지 생검으로 얻은 폐 조직의 양은 매우 적고, 특히 그 자체가 비특이적인 소견은 진단으로 간주되어서는 안 됩니다. Cockerill 등[ 112 ]은 외과적 폐 생검을 받은 미만성 침윤 환자의 20%에서 약물 반응에 기인할 수 있는 병리학적 소견이 있음을 발견했습니다. Romagnoli 등 의 연구 에서 경기관지 폐 생검 샘플은 적절하고 진단적인 것으로 간주되었으며 사례의 76%에서 DILD의 진단을 확인했습니다[ 111 ]. 또한, 병리학자와 방사선 전문의에 의한 HRCT와 조직학의 상관관계는 우리의 지식에 기여했습니다 [ 93 ,98 ].

TREATMENT 치료

The primary goal of treatment is to suppress the inflammatory response and prevent the deposition of fibrotic tissue. The management strategy depends on the severity of the disease. In the first step, the medication should be withdrawn and the treatment of DILD consists appropriately managing of pulmonary symptoms, after other possibilities are eliminated and DILD is highly suspected. Ideally, symptoms should remit and management includes supportive care. Acute episodes of drug-induced pulmonary disease usually disappear 24-48 hours after the drug has been discontinued, but chronic syndromes may take longer to resolve. Because hypoxemia is common in DILD, supplemental oxygen therapy is often prescribed.

치료의 주요 목표는 염증 반응을 억제하고 섬유성 조직의 침착을 방지하는 것입니다. 관리 전략은 질병의 중증도에 따라 다릅니다. 첫 번째 단계에서는 약물을 중단하고 DILD의 치료는 다른 가능성이 제거되고 DILD가 크게 의심되는 후 폐 증상을 적절하게 관리하는 것으로 구성됩니다. 이상적으로는 증상이 완화되어야 하며 관리에는 지지 요법이 포함됩니다. 약물 유발성 폐질환의 급성 에피소드는 일반적으로 약물 중단 후 24-48시간 후에 사라지지만, 만성 증후군은 해결되는 데 더 오래 걸릴 수 있습니다. 저산소혈증은 DILD에서 흔하기 때문에 보충 산소 요법이 종종 처방됩니다.

Secondly, if the cytotoxic drug-induced disease is severe or appears to progress despite elimination of further drug exposure, an empirical course of glucocorticoids is advisable. In certain DILD such as BOOP, eosinophilc pneumonia, and HP, there is evidence that corticosteroids may hasten resolution of symptoms. Drug induced acute eosinophilic pneumonia generally responds to drug withdrawal and corticosteroid therapy, but tends to relapse if the patient is rechallenged with the drug, especially in the context of early corticosteroid withdrawal.

둘째, 세포독성 약물 유발 질환이 심각하거나 약물 노출을 더 제거했음에도 진행되는 것으로 보이는 경우 글루코코르티코이드의 경험적 과정이 권장됩니다. BOOP, 호산구성 폐렴 및 HP와 같은 특정 DILD에서 코르티코스테로이드가 증상의 해결을 촉진할 수 있다는 증거가 있습니다.

약물 유발 급성 호산구성 폐렴은 일반적으로 약물 중단 및 코르티코스테로이드 요법에 반응하지만, 특히 조기 코르티코스테로이드 중단과 관련하여 환자가 약물에 재투여되면 재발하는 경향이 있습니다.

Thirdly, in other entities such as pulmonary fibrosis, corticosteroids have no role, and the disease may be progressive even after withdrawal of the offending agent. If a patient is rechallenged with the drug, symptoms may or may not recur. This is a decision that has to be carefully weighed depending on the severity of the drug-related pulmonary toxicity and the morbidity associated with not treating the underlying disease. If alternative agents are available, they should be used.

셋째, 폐 섬유증과 같은 다른 개체에서는 코르티코스테로이드가 역할을 하지 않으며, 질병을 유발하는 약물을 중단한 후에도 질병이 진행될 수 있습니다. 환자가 약물을 다시 복용하면 증상이 재발할 수도 있고 그렇지 않을 수도 있습니다. 이는 약물 관련 폐 독성의 중증도와 기저 질환을 치료하지 않는 것과 관련된 이환율에 따라 신중하게 평가해야 하는 결정입니다. 대체 에이전트를 사용할 수 있는 경우 해당 에이전트를 사용해야 합니다.

Because many patients with DILD are treated with immunosuppressive medications and are at some modest increased risk for the development of infections, patients with DILD should receive a pneumococcal vaccine and a yearly influenza virus vaccine. Furthermore, tuberculosis may be associated with anti-tumor necrosis factor monoclonal antibody therapy. The increased risk with early anti-TNF treatment and the absence of correct chemoprophylactic treatment favor the reactivation of latent tuberculosis [113]. Greater awareness is necessary of patients with risk factors, particularly ethnicity, to facilitate more appropriate targeting of chemoprophylaxis [114].

많은 DILD 환자가 면역억제제로 치료되고 감염 발병 위험이 약간 높기 때문에 DILD 환자는 폐렴구균 백신과 매년 인플루엔자 바이러스 백신을 맞아야 합니다. 또한, 결핵은 항종양 괴사 인자 단클론항체 요법과 관련이 있을 수 있습니다. 조기 항-TNF 치료로 위험이 증가하고 올바른 화학 예방 치료가 없으면 잠복 결핵이 재활성화됩니다[ 113 ]. 화학 예방의 보다 적절한 표적화를 용이하게 하기 위해 위험 요인, 특히 인종이 있는 환자에 대한 더 큰 인식이 필요합니다[ 114 ].

PROGNOSIS 예후

Prognosis of acute DILD may be satisfactory, if the diagnosis is performed early. Therefore, a full recovery could be achieved. On the other hand, failure to recognize a drug-mediated lung disease can lead to significant morbidity and mortality. The prognosis is variable and depends on the specific drug and underlying clinical, physiologic, and pathologic severity of the lung disease. Typical complications of DILD are pulmonary fibrosis and respiratory failure requiring mechanical ventilation. Unfortunately, if the initiating injury or abnormal repair from injury is not halted, progressive tissue damage can lead to worsening physiologic impairment and even death.

진단이 조기에 수행되면 급성 DILD의 예후는 만족스러울 수 있습니다. 따라서 완전한 회복이 가능합니다. 반면, 약물 매개 폐 질환을 인식하지 못하면 심각한 이환율과 사망률을 초래할 수 있습니다. 예후는 가변적이며 특정 약물과 폐 질환의 근본적인 임상적, 생리학적, 병리학적 중증도에 따라 다릅니다. DILD의 전형적인 합병증은 폐 섬유증과 기계적 환기가 필요한 호흡 부전입니다. 불행히도, 손상을 시작하거나 손상으로 인한 비정상적인 복구가 중단되지 않으면 진행성 조직 손상으로 인해 생리학적 손상이 악화되고 심지어 사망에 이를 수 있습니다.

The prognosis does not seen to be linked to the severity of the initial clinical picture or to the nature of the underlying neoplastic disorder, but to the degree of the pulmonary fibrosis [114]. The mortality in acute amiodarone pulmonary toxicity approaches 40-50%, despite drug withdrawal and corticosteroid therapy. Overall, the mortality in amiodarone pulmonary toxicity is less than 10% in ambulatory patients, but it is higher (20-33%) in patients who are diagnosed later or who require admission to the hospital for this condition [101, 115]. In methotrexate lung, a mortality rate of 15% in one series underlines the need for careful management of this condition [116].

예후는 초기 임상 양상의 중증도나 기저 종양 장애의 특성과 관련이 있는 것이 아니라 폐 섬유증의 정도와 관련이 있는 것으로 보입니다[ 114 ]. 급성 아미오다론 폐독성의 사망률은 약물 중단 및 코르티코스테로이드 요법에도 불구하고 40-50%에 도달합니다. 전반적으로 amiodarone 폐독성의 사망률은 보행 환자에서 10% 미만이지만 나중에 진단되거나 이 상태로 병원에 입원해야 하는 환자에서는 더 높습니다( 101 , 115 ). 메토트렉세이트 폐에서 한 시리즈에서 15%의 사망률은 이 상태의 세심한 관리의 필요성을 강조합니다[ 116 ].

CONCLUSIONS 결론

Now there are over 450 drugs recognizing as being implicated in interstitial lung disease. At present, there is no consensus for a definite diagnostic workup approach in patients with a suspicion of diffuse DILD. Clinical and radiographic features of diffuse DILD are often difficult to distinguish from other causes of diffuse lung disease (e.g. infections, lung involvement of an underlying malignancy, pulmonary edema, connective tissue disease), and there are no signs, symptoms, laboratory or radiologic data that could be considered as pathognomonic.

현재 간질성 폐질환에 연루된 것으로 인식되는 450개 이상의 약물이 있습니다. 현재, 미만성 DILD가 의심되는 환자에 대한 명확한 진단 정밀 검사 접근법에 대한 합의는 없습니다. 미만성 DILD의 임상 및 방사선학적 특징은 종종 미만성 폐 질환의 다른 원인(예: 감염, 기저 악성 종양의 폐 침범, 폐부종, 결합 조직 질환)과 구별하기 어렵고 징후, 증상, 실험실 또는 방사선 데이터가 없습니다. 그것은 병리학으로 간주 될 수 있습니다.

Therefore, it is important for physicians to be familiar with iatrogenic diseases for which their patients are at risk. Despite better appreciation of DILD, patients may still die from acute or chronic DILD [117, 118]. DILD is preventable to a certain extent, and sources of improvement include better information to patients, avoidance of certain drugs in allergic patients, and earlier diagnosis [118, 119]. Serial lung function testing are still considered useful in patients on bleomycin, less so in those on amiodarone or methotrexate [120,121].

따라서 의사는 환자가 위험에 처할 수 있는 의인성 질환에 대해 잘 알고 있어야 합니다. DILD에 대한 더 나은 이해에도 불구하고 환자는 여전히 급성 또는 만성 DILD로 사망할 수 있습니다[ 117 , 118 ]. DILD는 어느 정도 예방할 수 있으며 개선의 원천에는 환자에게 더 나은 정보를 제공하고 알레르기 환자에서 특정 약물을 피하고 조기 진단을 하는 것이 포함됩니다[ 118 , 119 ]. 연속 폐 기능 검사는 여전히 블레오마이신을 복용하는 환자에게 유용한 것으로 간주되며, 아미오다론이나 메토트렉세이트를 복용하는 환자에서는 덜 유용합니다[ 120 , 121 ].

It is evident that DILD represent a very heterogenous group of lung disease representing one of the fundamental injurious responses of the lung. However, the pathogenetic mechanism underlying DILD are still mostly unknown, especially in humans. Most experimental studies have been conducted with animals exposed to drugs, and these reactions cannot be directly extrapolated to human lung. Another limitation for studying DILD in human lung is the different occurrence of those diseases. It is very difficult to gather large numbers of patients/samples without international collaboration involving several specialities [74]. A systematic collection of human lung tissue and cell material would significantly improve the clinical-radiological-histopathological interpretation especially if combined with experimental in vitro studies in cells established from human lung.

DILD는 폐의 근본적인 손상 반응 중 하나를 나타내는 매우 이질적인 폐 질환 그룹을 나타내는 것이 분명합니다. 그러나 DILD의 기저에 있는 병인 기전은 특히 인간에서 대부분 알려지지 않았습니다. 대부분의 실험 연구는 약물에 노출된 동물을 대상으로 수행되었으며 이러한 반응은 인간의 폐에 직접 외삽*될 수 없습니다. 인간 폐에서 DILD를 연구하기 위한 또 다른 한계는 이러한 질병의 발생이 다르다는 것입니다. 여러 전문 분야와 관련된 국제 협력 없이 많은 수의 환자/샘플을 수집하는 것은 매우 어렵습니다[ 74 ]. 인간 폐 조직 및 세포 물질의 체계적인 수집은 특히 인간 폐에서 확립된 세포에 대한 실험적 시험관 연구와 결합되는 경우 임상-방사선학적-조직병리학적 해석을 크게 향상시킬 것입니다.

*외삽(Extrapolation): 수학에서 원래의 관찰 범위를 넘어서서 다른 변수와의 관계에 기초하여 변수의 값을 추정하는 과정(실험해 보지 않은 것을 예측해 보는 것. 엄밀히 말하여 추론.)

With an increasing number of therapeutic drugs available for use, the list of drugs that is responsible for severe pulmonary disease also grows. Genetic polymorphism of drug-metabolizing enzymes, particularly of the cytochrome P450 superfamily of enzymes, influences individual drug efficacy and safety through the alteration of pharmacokinetics and disposition of drugs. In the future genotyping should be considered to identify patients who are at high risk of severe toxic responses, in order to guide appropriate individual dosage. Both clinical and genetic risk stratification may lead to more accurate prevention of DILD in the future.

사용할 수 있는 치료 약물의 수가 증가함에 따라 심각한 폐질환을 유발하는 약물 목록도 증가하고 있습니다. 약물 대사 효소, 특히 효소의 시토크롬 P450 슈퍼패밀리의 유전적 다형성은 약동학 및 약물 처분의 변경을 통해 개별 약물 효능 및 안전성에 영향을 미칩니다. 향후에는 적절한 개별 투여량을 안내하기 위해 심각한 독성 반응의 위험이 높은 환자를 식별하기 위해 유전자형을 고려해야 합니다. 임상적 및 유전적 위험 계층화 모두 미래에 DILD의 보다 정확한 예방으로 이어질 수 있습니다.

#ADR  =  Adverse drug reactions

#ARDS  =  Acute respiratory distress syndrome

#BAL  =  Broncho-alveolar lavage

#BOOP  =  Bronchiolitis obliterans organizing pneumonia

#OP  =  Organizing pneumonia

#DILD  =  Drug induced interstitial lung disease

#DLCO  =  Diffusing capacity

#FEV1  =  Forced expiratory volumen in one second

#FVC  =  Forced vital capacity

#HP  =  Hypersensitivity pneumonitis

#HRCT  =  High resolution computed tomography

#ILD  =  Interstitial lung disease

#INF  =  Interferon

#NSAIDs  =  Nonsteroidal anti-inflammatory drugs

#NSIP  =  Non-specific interstitial pneumonia

#PFT  =  Pulmonary function testing

#RV = Residual volume

#TLC = Total lung capacity

#TNF = Tumor necrosis factor

#UIP = Usual interstitial pneumonia

#약물유발간질성폐질환 #페렴 #급성호흡부전증후군 #중대한약물이상반응 #이상반응 #약부작용 #중증폐질환 #COVID19 #스테로이드 #산소독성 #기관지경련 #폐부종 #흉막삼출물 #간질성폐렴 #중국우한코로나치료중사망 #화학요법제 #항생제 #항부정맥제 #심혈관계약물 #스타틴 #고지혈증약 #지질저하제 #면역억제제 #폐독성 #약물상호작용 #3제요법 #4제요법 #폐독성기전 #비세포독성약물 #과민성페렴 #조직화폐렴 #미만성폐포손상 #비특이적간질성폐렴 #세포변성

[이시윤(경기용인)]

얼핏 아스피린, 비스테로이드성 소염제는 안전 할 거 같은데...간질성 폐질환의 발병과 관련된 약물이였군요.
그러니까 운동을 하고 면역력을 키워야하는데...운동 시작하는 게 왜 이렇게 힘든지...^^;

[N이수정(운영팀장)]

저도 450종 이상의 약물이 간질성 폐렴을 유발할 수 있다는 사실에 놀랐습니다. 약물치료 순응도를 높이려고 혼합제제(2~3가지 약물을 한 알로 만든 약)를 많이 출시했었는데 이제는 4가지 혼합 약물도 나온다는 말이 있더라고요. 운동이야 일단 시작하면 안 하는 것보단 훨씬 났습니다. ㅎㅎ

[박정윤(경기)]

이러니.. 코로나 치료로 더 많은 사망자를 만들 수밖에 없는 구조군요..