췌장암의 더러운 작용
췌장암은 가장 교활한 형태의 질병 중 하나이며, 진단 후 5 년 동안 환자의 평균 9 %만이 생존합니다. 그러한 암울한 결과에 대한 이유 중 하나는 췌장암 세포가 종양에서 빠져 나와 질병의 초기에 혈류에 유입 될 수 있다는 것입니다. 즉, 암이 발견 될 때 이미 암이 퍼 졌음을 의미합니다. 역설적으로, 췌장 종양에는 혈관이 거의 결여되어있어 암 약물이 도달하여 죽이는 것을 막고 과학자와 임상의들이 질병의 진행 상황을 이해하려고 노력하는 데 어려움을 겪고 있습니다.
이제 보스턴 대학과 펜실베이니아 대학에서 하버드의 생물학 영감 공학 연구소의 새로운 연구가 마침내이 미스터리를 밝혀 냈습니다. 체외에서 췌장의 생체 내 모델에서 모두 사용하여 암 과 혈관, 그것은 발견 종양 세포가 혈관 내피 파괴, 근처의 혈관을 침범 세포 를 라인, 종양 늘어선 구조와 그 세포를 대체합니다. 이 과정은 췌장암 세포에서 단백질 수용체 ALK7과 단백질 Activin 사이의 상호 작용에 의해 유도되어 향후 치료를위한 가능한 표적을 지적한다. 이 연구는 Science Advances에 발표되었다 .
공동 저자 인 Duc-Huy Nguyen 박사는 "우리의 연구는 췌장암을 치료하기 전에 맥관 구조를 '구조하는 것'의 중요성을 분명히 밝히고있다.이 질병은 전이성 종양으로 약물을 전달하는 유일한 경로를 적극적으로 파괴하고 있기 때문"이라고 말했다. 펜실베이니아 대학교에서 대학원생으로 연구를 수행 한 Weill Cornell Medicine의 박사후 연구원 인 D. "ALK7-Activin 경로에 특이적인 억제제를 개발하여 주변 내피의 암 제거를 막을 수 있다면 기존 혈관을 보존하고 환자에게 약물을 전달하여 종양의 질량을 줄일 수 있습니다. "
살인자 잡기
췌장암과 혈관 사이의 상호 작용을 연구하는 것은 인간 암 환자들로부터 다수의 침습성 조직 생검을 필요로하기 때문에 역사적으로 매우 어려웠으며, 살아있는 마우스 모델 의 내부 장기 에서 시간이 지남에 따라 질병을 영상화하는 것은 기술적으로 매우 어려운 일입니다. 연구진은 장기 온 칩 (organs-on-chips)을 사용하여 다른 접근 방식을 취했다. 콜라겐 매트릭스에 내장 된 미세 유체 채널을 포함하는 USB 스틱 크기의 투명하고 유연한 플라스틱 칩은 지속적인 영양소 흐름을 통해 살아있는 세포와 일렬로 유지 될 수있다. 풍부한 미디어.
연구팀은 췌장암 종양을 복제하기 위해 마우스 췌장암 세포가있는 하나의 채널과 인간 내피 세포가있는 인접 채널을 시드했습니다. 약 4 일 후, 췌장암 세포가 콜라겐 매트릭스를 혈관 채널쪽으로 침범하기 시작하여 결국 채널 주위를 감싸고 길이를 따라 퍼져 마침내 침략했습니다. 침윤 과정 동안, 암 세포와 직접 접촉하는 내피 세포는 아 pop 토 시스 (세포 사멸)를 겪어, 암 세포로만 구성된 혈관 채널로 이어졌다. 그들은 장기-온-칩 및 살아있는 췌장암 마우스 모델에서 인간 췌장암 세포를 사용할 때 동일한 패턴을 보았으며, 이는이 과정이 인간에서도 발생할 수 있음을 시사합니다.
무기 식별
연구진은 췌장암 세포가 내피 세포를 제거하는 메커니즘이 여러 유형의 암에 연루된 분자 상호 작용의 연속적인 TGF-β 신호 전달 경로와 관련이 있다고 의심했다. 그들은 TGF-β 억제제를 7 일 동안 그들의 장기-온-칩 암 모델에 도입하였고, 내피 세포의 절제가 상당히 감소 된 것을 보았다. 이후에 동일한 억제제 분자를 제공받은 마우스에 췌장암 세포를 이식했을 때, 이들의 종양은 혈관의 밀도가 더 높아서 억제제가 생체 내에서 절제를 감소 시켰음을 확인시켜 주었다.
절제 과정을 추진하는 특정 TGF-β 수용체에 대해 더 연구하기 위해, 연구팀은 내피 세포로 둘러싸인 췌장 세포를 성장시켜 공동-배양 장치 사이의 계면에서 정확히 무슨 일이 일어나고 있는지 조사 할 수있는 공동 배양 장치를 만들었습니다. 두 가지 세포 유형. 연구팀은 3 개의 후보 수용체 인 ALK4, ALK5 및 ALK7을 확인하고 내피 세포에서 먼저 췌장암 세포에서 각 수용체에 대해 코딩하는 유전자를 유 전적으로 삭제했다. 그들은 암세포에서 ALK7을 제거하는 것만으로도 내피 세포의 제거를 현저하게 감소시키고 암세포 성장을 늦출 수 있다는 것을 발견했다.
ALK7 수용체는 2 개의 공지 된 결합 파트너, 단백질 Activin 및 Nodal을 가지며, 연구자들이 시험 관내 암 세포를 각각의 파트너를 억제하는 화합물에 노출 시켰을 때, Activin 억제제 만이 내피 제거를 감소 시켰으며, 이는 ALK7과 Activin 사이의 상호 작용이 주요 함을 시사한다 췌장암의 성장과 전이의 원동력. 암 세포에서 ALK7 발현을 녹인 후 마우스에 이식함으로써 혈관 밀도가 더 높고 세포 자멸이없는 내피 세포가 더 적은 생체 내 종양이 느리게 성장함을 확인 하였다 .
"우리의 연구는 새로운 치료법의 개발에 사용될 수있는 췌장암 생물학에 대한 주요 통찰을 보여줄뿐만 아니라, 암-온-칩 플랫폼은 혈액 간의 상호 작용을보다 신중하게 연구 할 수있는 새로운 문을 열어줍니다. Wyss Institute와 Boston University의 박사후 연구원 인 공동 저자 인 Esak (Isaac)은“이러한 중요하지만 복잡한 상호 작용을 유발하는 데 매우 유용한 혈관 및 기타 유형의 암 연구가 수행되어 현재 코넬 대학의 조교수로
연구팀은 암과 면역 세포 사이, 암과 혈관을 둘러싸고지지하는 혈관 주위 세포를 포함하여 암의 추가적인 세포 상호 작용을 더 이해하기 위해 플랫폼을 개발하는 데 적극적으로 노력하고 있습니다.
"이 연구는 실제로 3D 및 2D Organotypic 모델을 사용하여 시험관 내에서 질병 상태를 복제하고 정확한 메커니즘을 확인하고 기존의 시험관 내 및 생체 내 접근 방식보다 우수한 메커니즘을 식별하는 힘을 실제로 보여줍니다." 보스턴 대학의 생체 의학 공학 교수이자 조직 미세 제작 실험실의 책임자 인 Wyss Institute의 부교수 인 Ph.D. "우리는 이제 막 표면을 긁기 시작했으며,이 플랫폼으로 새롭고 더 나은 치료를 이끌어 낼 수있는 다른 종류의 통찰력을 보게되어 기쁩니다."
크리스 첸 (Chris Chen)과 그의 팀이이 칩에 유기체 기술을 우아하게 사용하는 것은 췌장암 이 왜이 질병의 악성 형태 인지에 대한 완전히 새로운 시각을 제공 할 뿐만 아니라 혈관 의 암 세포 집락을 방지함으로써 작용하는 완전히 새로운 종류의 항암 치료제 보스턴 신생 혈관 생물학 프로그램 인 HMS의 혈관 생물학 교수 인 유나 스 포크 맨 박사 인 Wyss Institute의 설립자 인 Donald Ingber 박사는“신생 혈관 생성, 면역 세포 또는 암 세포 자체를 목표로하지 않고”라고 말했다. 하버드의 John A. Paulson 공학 및 응용 과학 학교 (SEAS)의 생명 공학 교수 및 병원.