글루텐의 소화과정과 장내에서 유해성을 갖게 되는 기전

[현준]

Bascuñán KA, Araya M, Roncoroni L, Doneda L, Elli L. Dietary Gluten as a Conditioning Factor of the Gut Microbiota in Celiac Disease. Adv Nutr. 2020 Jan 1;11(1):160-174. doi: 10.1093/advances/nmz080. PMID: 31399743; PMCID: PMC7442381.

Dietary Gluten as a Conditioning Factor of the Gut Microbiota in Celiac Disease

요약 

밀에 많이 들어있는 글루텐 단백질은 글리아딘과 글루테닌이 주 성분이고 그외 다양한 단백질들로 구성되어있다. 글루텐 단백질이 가지고 있는 특징적인 구조덕분에 우리 몸의 소화효소는 글루텐 단백질을 잘 소화 분해시키지 못한다. 소화가 되다만 글루텐 단백질, 일부 소화되어 생성된 글리아딘 복합체 등등 글루텐 유래 물질들은 소화흡수 되기 위한 작은 단위로 분해되지 못한채 소장대장까지 내려가 쌓이게 된다.

분해가 덜 되어서 자체로 분자구조가 큰 단백질이기도 하고, 면역반응을 유도하는 epitope가 있기도 하여서

장내 누적된 글루텐 유래 물질들은 면역반응 활성화로 염증반응을 유도하여 장의 투과도를 증가시키고 장 장벽을 손상시키고 나아가.. 자가면역질환, 신경퇴행성 질환으로 이어질 수 있다. 그리고 장내에서 일어나는 면역반응, 염증반응은 장내 미생물총에 영향을 끼쳐서 안좋게 만들 수 있다.

동시에 글루텐 유래 물질들은 장내 미생물총의 일부 미생물들이 분해시킬 수 있다. 이 과정에 유익균이 많이 하느냐, 유해균이 많이 하느냐에 따라 글루텐 유래 물질들의 면역원성이 증가되거나 감소된다.

-> 글루텐은 가급적 안먹는것이 좋지만, 아예 안먹기가 힘들다.

셀리악병환자, 글루텐 관련 신경퇴행성질환, 자가면역질환이 있는 사람의 경우 글루텐 유래 물질들을 분해하여 이들의 면역원성을 낮춰줄 수 있는 미생물 보충제(프로바이오틱스)를 섭취하는 것이 좋다.

ABSTRACT

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The gut microbiota plays a relevant role in determining an individual's health status, and the diet is a major factor in modulating the composition and function of gut microbiota. Gluten constitutes an essential dietary component in Western societies and is the environmental trigger of celiac disease. The presence/absence of gluten in the diet can change the diversity and proportions of the microbial communities constituting the gut microbiota.

There is an intimate relation between gluten metabolism and celiac disease pathophysiology and gut microbiota; their interrelation defines intestinal health and homeostasis. Environmental factors modify the intestinal microbiota and, in turn, its changes modulate the mucosal and immune responses. Current evidence from studies of young and adult patients with celiac disease increasingly supports that dysbiosis (i.e., compositional and functional alterations of the gut microbiome) is present in celiac disease, but to what extent this is a cause or consequence of the disease and whether the different intestinal diseases (celiac disease, ulcerative colitis, Crohn disease) have specific change patterns is not yet clear. The use of bacterial-origin enzymes that help completion of gluten digestion is of interest because of the potential application as coadjuvant in the current treatment of celiac disease. In this narrative review, we address the current knowledge on the complex interaction between gluten digestion and metabolism, celiac disease, and the intestinal microbiota.

Keywords: gluten, celiac disease, microbiota, gluten-free diet, gut

식사, 식단에 글루텐 성분의 존재유무는 장내미생물총의 구성과 환경, 다양성을 바꿀 수 있는 중요한 요소이다.

글루텐 대사과정과 셀리악병의 병태생리 그리고 장내 미생물총 사이에는 밀접한 상호작용관계가 있으며 장 건강과 장의 항상성 조절에 영향을 준다.

셀리악병에서는 dysbiosis 상태가 흔히 나타난다. dysbiosis는 장내미생물총의 구성과 기능이 손상되고 악화된 상태이다.

(글루텐 관련 질환들은 체내에서 글루텐이 충분히 다 소화되지 못해서 생기는 경우가 많으므로) 글루텐을 완벽하게 소화시킬 수 있는 미생물 기원 효소 보충제가 셀리악병에 보조적인 치료제로 적용될 가능성이 있다.

Introduction

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The diet greatly influences the gut microbiota composition and function, and, in turn, the intestinal microbiota modulates immunological homeostasis and metabolic regulation (8–10). Microbiota alterations lead to dysbiosis, characterized by modifications of the constituting communities (11), mainly affecting the diversity and proportions among its various constituents. Recent studies have consistently shown that altered microbiota (i.e., dysbiosis) associates with some chronic bowel diseases, all of which are related to immune homeostasis disruption and autoimmune manifestations. For example, in the gastrointestinal tract (GIT), changes in microbiota are reported in celiac disease, ulcerative colitis, and Crohn disease, with the changes mainly being seen in diversity and proportion of the main components Firmicutes, Bacteroidetes, and Actinobacteria (see next paragraphs). However, the evidence available to date is unclear and fails to discriminate between these diseases (4, 12).

최근 연구들에 의하면 손상된 장내미생물총은 만성 장 질환들과 연관이 되어 있다. 이러한 장질환들은 면역 항상성이 깨져있고, 자가면역 반응이 나타나고 있다.

예를 들면, 셀리악병, 궤양성 대장염, 크론병에서 장내미생물총의 불균형과 손상이 확인된다.

Celiac disease is an autoimmune pathology, triggered by gluten, affecting the small intestine in genetically susceptible individuals, with broad clinical manifestations derived from multiple contributing factors (13). At present, dietary gluten is described as the main environmental factor involved in celiac disease pathogenesis. The high proline content of the gluten protein hampers its digestion by human gastro-intestinal enzymes, which lack prolyl endopeptidase activity (14). Incomplete gluten digestion leads to the presence of immunogenic peptides that interact with the intestinal epithelium and mucosa (14).

글루텐 단백질의 높은 프롤린 함량은 인간의 소화효소가 글루텐을 충분히 다 소화시키지 못하게 만든다. 왜냐하면 프롤린 단백질을 작은 단위로 분해할 수 있는 효소능력이 부족하기 때문이다. 글루텐의 불완전한 소화는 글루텐이 여러 면역항원성 펩타이드들로 변하게 한다. 이렇게 만들어진 펩타이드들은 장상피와 장점막과 반응하게 된다. (염증반응, 면역반응)

Current Status of Knowledge

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Gluten

Gluten proteins Core wheat grain contains 8–15% protein, of which 10–15% is albumin/globulin and 85–90% gluten (24, 27). Gluten is a complex mixture of hundreds of different proteins, mainly gliadin and glutenin, collectively called prolamins.

밀의 8~15%는 단백질로 구성되어있는데 이중 글루텐의 비율이 85~90%로 사실상 밀에 포함된 단백질 대부분이 글루텐 성분이다. 글루텐 단백질은 수백종류의 다양한 작은 단백질들의 복합체인데 대부분 prolamin에 속한 gliadin과 glutenin으로 이루어져있다

FIGURE 1

Digestion of gluten and food proteins. The digestion of food proteins, a fundamental substrate for human nutrition, is a metabolic process that takes place initially at the level of the stomach, where pepsin (a digestive endopeptidase) acts by promoting degradation of the original protein in polypeptides and amino acids. Then, these components follow further digestion at the level of the small intestine, where the digestion of food proteins is particularly important. It is here that enzymes from the pancreas, the striated border, and also some cytoplasmic enzymes, continue to digest dietary proteins up to tripeptides, dipeptides, and amino acids, and to optimize the absorption of proteins. The gluten protein shows peculiarities in its amino acid structure. Its amino acid content is composed of an important fraction of glutamine and proline residues, which have a fundamental role in protection of peptides against human proteolytic degradation. Proline-glutamine-rich epitopes are exceptionally resistant to enzymatic processing. Therefore, incompletely digested gluten protein and resulting peptides accumulate in the gastrointestinal tract. These protein fractions have antigenic capacity and can trigger autoimmune processes as characteristic of celiac disease. They can also become a substrate for bacteria that are part of the commensal or opportunistic microbiota at the oral or intestinal level, an interaction that can promote or reduce the antigenicity of these peptides. This figure was produced using “Servier Medical Art”

글루텐 단백질은 특이한 아미노산 구조를 가지고 있다. 이러한 아미노산 구조는 글루타민과 프롤린 잔기로 이루어져 있다. 이 구조는 인간의 단백질 분해효소가 글루텐 단백질을 제대로 분해시키지 못하게 방어하는 역할을 한다. 프롤린-글루타민이 많이 포함된 단백질 epitope는 이러한 단백질 분해효소로부터 예외적인 내구도를 지닌다. 그러므로 글루텐을 먹게되면, 소화가 되다 만 글루텐 단백질이나 글루텐 유래 펩타이드들이 위장관에 누적되게 된다. 누적된 단백질들은 항원성을 가지고 있어서 자가면역반응을 초래할 수 있다.

-> 글루텐 단백질 특유의 아미노산 구조 때문에 사람은 글루텐을 잘 소화시키지 못한다. 덜 소화된 글루텐 대사물은 위장관내에 축적되어 안좋은 반응들을 초래한다.

누적된 단백질들은 장내 미생물의 일종의 먹이로 사용될 수 있는데 장내유익균 또는 유해균과 반응함에 따라 글루텐 대사물의 항원성이 높아지거나 낮아지거나 할 수 있다.

-> 글루텐 대사물의 항원성을 낮추는 방향으로 분해할 수 있는 유익균이 장내미생물총에 많이 있어야 한다 !

Gluten and celiac disease The mechanism through which gluten triggers the onset of celiac disease is not fully understood. The appearance of mucosal lesions in the small intestine typically found in celiac disease requires the involvement of both innate and adaptive immune responses. Although such a relation is yet to be completely clarified, the presence of specific risk alleles is a necessary condition for the disease to appear (41). The gluten-derived proline-rich gliadin peptides pass through the intestinal epithelium and reach the lamina propria, where tissue transglutaminase 2 deamidates the peptide and exposes new epitopes; this conformational change dramatically increases the affinity for the human leukocyte antigen (HLA)-DQ2 and HLA-DQ8 of the human antigen presenting cells (42), amplifying the T cell response.

프롤린이 풍부한 글리아딘 펩타이드는 장상피를 통과해 들어갈 수 있다. 안으로 들어간 글리아딘을 tTG가 탈아미드화 시키면서 구조를 변형시켜서 글리아딘에서 새로운 epitope 항원결정기가 노출되게 한다. 이러한 구조적 변화는 면역시스템이 글리아딘을 더더욱 항원으로 강하게 인식하게 만든다 -> 강한 면역반응 유도, 염증 유도

Gluten and microbiota

Once in the large intestine, partially digested gluten peptides get in contact with an extensive and diverse microbiota, in which different proteolytic bacteria are found. The genetic diversity of the microbiota of the large intestine produces different biochemical pathways, which differ from those found in the host, allowing digestion of gluten peptides resistant to human digestive enzymes (79). For example, Bifidobacterium and Bacteroides fragilis, which can hydrolyze gluten peptides, have been described in patients with celiac disease and also eval‎uated in animal models (80–82). Nevertheless, the partially digested gluten found in fecal samples from patients with celiac disease and healthy subjects shows that at least part of the dietary gluten passes through the digestive tract and is excreted in feces (83).

부분적으로 소화된 글루텐 펩타이드는 대장내에서 다양한 미생물총과 만나게 된다. 이러한 미생물총에는 여러 종류의 단백질 분해 미생물도 포함되어 있다. 이러한 미생물들은 사람의 소화효소는 못하는 글루텐 펩타이드 소화분해를 할 수 있다. Bifidobacterium이나 Bacteroides fragilis가 그러한 미생물이다.

The main bacteria involved in the gluten metabolism belong to the Firmicutes phylum, mainly the Lactobacillus genus followed by Streptococcus, Staphylococcus, and Clostridium (84). The large variety of bacteria that are able to hydrolyze gluten proteins and peptides, present in the human intestine, raises a promising opportunity for searching alternative new treatments for celiac disease (84). Herrán et al. (76) characterized the microbes possibly involved in gluten hydrolysis in the small intestine of healthy volunteers and patients with celiac disease, eval‎uating in duodenal mucosa-associated microbiota: 114 bacterial strains were isolated belonging to 32 species, 85 of such strains growing in a gluten-containing medium as the sole source of nitrogen, 31 having extracellular proteolytic activity digesting gluten proteins, and 27 having peptidolytic activity against the 33-mer peptide (76). The study of these bacteria and their enzymes is relevant because 1) it would help to understand their involvement in celiac disease, revealing whether intestinal dysbiosis occurs before the onset of the disease or whether the gluten load promotes altered colonization leading to the appearance of the disease in susceptible individuals; 2) it may establish such bacteria and enzymes as a potential coadjuvant of treatment by consumption of a GFD, as collaborating in digestion of gluten when involuntarily consumed.

인간의 장내에 존재하는 글루텐 단백질과 글루텐 펩타이드를 가수분해 할 수 있는 다양한 미생물들은 셀리악병의 새로운 치료법이 될 수 있다. Lactobacillus, Streptococcus, Staphylococcus, Clostridium 속에 속한 미생물 박테리아들중에 그러한 분해능력이 있는 미생물들이 있다.

Gluten metabolized by opportunistic pathogens and commensal duodenal bacteria has also been investigated in animal models (80, 85). In murine models, bacterial colonization resulted in different patterns of gluten degradation in the small intestine (85). Interestingly, Pseudomonas aeruginosa, an opportunistic pathogen commonly found in patients with celiac disease, showed elastase activity, which resulted in peptides with enhanced translocation through the murine intestinal barrier (86). Gluten peptides modified by Pseudomonas aeruginosa were able to activate the gluten-specific T cells of patients with celiac disease (86).

Lactobacillus spp. obtained from the duodenum of healthy individuals without celiac disease (control individuals) collaborated in the degradation of gluten peptides, which could reduce their immunogenicity (86).

Thus, the bacteria of the small intestine show different metabolic patterns to handle gluten in vivo, which can increase or decrease the immunogenicity of gluten peptides.

셀리악병 환자의 장내에서 많이 발견되는 유해균 Pseudomonas aeruginosa는 글루텐 펩타이드를 분해 변형시켜서 장 장벽을 더 잘 통과할 수 있게 만들고, 면역 T세포와 반응하게 만들었다.

유익균 Lactobacillus ssp.는 글루텐 펩타이드를 분해하여 이들의 면역원성 능력을 감소시켰다.

소장내 다양한 미생물들은 제각기 글루텐 펩타이드와 반응하여 이들의 면역원성을 증가시키거나 감소시킬 수 있다.

Conclusions and Perspectives

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Gluten metabolism, pathophysiology of celiac disease, and gut microbiota are intimately related, with their interrelations defining intestinal health and homeostasis. Environmental factors modify the intestinal microbiota, and, in turn, changes in the microbiota count, diversity, and proportions of its constituents modulate mucosal and immune responses. Current evidence on patients with celiac disease increasingly supports that dysbiosis is present in celiac disease, but to what extent this is a cause or consequence of it and whether the different intestinal diseases have specific patterns of change is still unclear. Factors other than gluten may modulate the intestinal microbiota in celiac disease, but this requires clarification.

글루텐 대사, 셀리악병의 병태생리, 장내 미생물총 이 세가지 요소들은 서로 밀접한 관련이 있으며 장건강과 장내 항상성을 조절을 위한 중요한 요소이다.

셀리악병 환자들은 장내 미생물총이 망가진 경우가 많다.

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