약효소진(파킨슨병에서 ‘Wearing-off’)-약업신문2013.11.15.

[리니 김수미(66/2016.창원)]

Wearing-off in Parkinson’s disease - Recognition & Treatment  ( 파킨슨병의 마모 - 인식과 치료)


오늘은 파킨슨병(Parkinson’s disease, PD)에서 운동합병증(motor complication)으로서 ‘wearing-off’ (약효소진 또는 약효단축) 현상과 기본적인 병태생리기전, ‘wearing-off’의 치료에 대해 말씀드리고자 한다. 

■ 파킨슨병에서 ‘Wearing-off’

파킨슨병 환자에서 약을 사용하다 보면 여러 가지 운동합병증이 생기는데, 약효가 점점 떨어지는 ‘wearing-off’, 약효가 늦게 나타나는 ‘delayed ON’, 약을 복용해도 효과가 없는 ‘dose failure’, 이상운동증(dyskinesia) 등이 나타날 수 있다.

그 중 ‘wearing-off’의 전형적인 패턴을 보면, 약을 복용하면 효과가 나타나다가 다음 번 약 복용 전에 이미 효과가 떨어지게 되는 ‘wearing-off’가 나타나고 다시 약을 복용하면 증상이 좋아지는 것이 반복된다<그림 1>.

여러 논문에 의하면, 파킨슨병으로 진단되고 약을 복용한지 5년이 되면 90% 이상에서 ‘wearing-off’가 나타나고, 발병한지 1-~2년 된 환자에서도 50% 미만에서 ‘wearing-off’가 나타난다.

보통 약효가 떨어진다고 말할 때 운동 증상(motor symptom)을 호소하지만, 20~50%의 환자에서는 비운동 증상(non-motor symptom)을 호소하기도 한다. ‘Wearing-off’는 이상운동증보다 먼저 나타나므로 이상운동증을 예측할 수 있는 지표로 사용될 수 있다.

‘Wearing-off’는 운동 증상과 비운동 증상(Non-motor fluctuations)으로 나누어 볼 수 있다.

운동증상으로는 진전, 경직, 서동증이 있고, 비운동 증상으로는 불안(66%), 발한(64%), 생각이 느려짐(58%), 피곤(56%), 정좌불능(54%), 화를 잘 냄(52%)이 있다. 이러한 비운동 증상은 환자의 삶의 질과 관련이 있기 때문에 중요하다.

약효가 왜 점점 떨어지는지를 보면, 파킨슨병이 진행하면서 vesicular storage가 떨어지고 도파민 수용체가 자꾸 바뀌면서 약효가 떨어질 수 있다. 또한 약물흡수가 잘 안되고 소화가 안되면서 위에서 녹아버리기도 하고 약물을 몸에서 사용할 수 있는 능력자체가 떨어지기 때문에 약효가 떨어질 수 있다<그림 2>.

정상적인 경우 tonic하게 도파민 수용체가 자극되는데, 파킨슨병 환자의 경우 vesicular에 저장하고 있는 도파민이 떨어지면서 결과적으로 약물이 체내로 들어오면 반응하고 약물이 없으면 반응하지 않는 pulsatile 양상으로 도파민 수용체가 자극된다.

이러한 이유로 ‘wearing-off’나 운동합병증이 나타날 수 있다고 이해되고 있으며, 혈장 도파민 농도를 지속적으로 일정하게 유지하면 환자들이 편안해 하지 않을까 하는 개념에서 CDS(continuous drug delivery system)가 나오게 되었다. 환자들이 약을 복용하면 처음에는 오랫동안 효과가 지속된다.

하지만 병이 진행함에 따라 dyskinesia zone threshold는 낮아지고 Off zone threshold는 높아지게 된다. 그래서 약을 복용하면 잠깐 좋아지다가 이내 효과가 떨어지게 되는 것이다.

체내에서 L-dopa response는 long-duration responses (LDR)이다. Vesicle에 충분한 양의 도파민이 저장되어 있기 때문에 초기 환자의 경우 약을 하루에 한 번만 복용해도 유지가 되는 것을 볼 수 있다.

실제로 안정하게 유지가 되는 환자에서는 약을 복용한 후 혈장 levodopa의 농도가 떨어지더라도 운동점수가 유지되지만 ‘wearing-off’나 ‘on-off’ 증상이 있는 환자에서는 혈장 levodopa의 농도가 떨어지는 것과 동시에 운동점수가 떨어지게 된다.

즉, 환자들의 체내에서 저장소의 역할이 없어짐을 알 수 있고 여기서 나온 개념이 바로 short-duration responses (SDR)이다.

도파민이 체내로 투여되면 반응이 나타나지만 반감기에 따라서 약효가 금방 떨어져 2~3시간 이상이 지속되지 못한다. 즉, pre-synaptic terminal에 저장하고 있는 도파민이 없기 때문에 약이 투여되면 반응이 좋다가 반감기가 지나면 약효가 금방 떨어지게 된다.

Short-duration responses를 극복하면 된다고 생각할 수 있지만 실제적으로는 정상적인 움직임(normal mobility)을 유지하기 위해서는 LDR 자체가 떨어지는 것을 예방해야 하고 자꾸 떨어지는 SDR에 대해서는 얼마나 길게 혈장농도를 유지하는지가 관건이 된다.

초기에는 혈장농도의 동요(fluctuation)가 나타나도 뇌에 있는 도파민 농도는 어느 정도 일정하게 유지되는데, 병이 진행되면 뇌에서도 도파민 농도의 동요(fluctuation)가 나타나게 되어 결국은 임상적인 운동증상도 동요하게 된다. 

■ ‘Wearing-off’의 평가

‘Wearing-off’의 평가에는 Wearing-off Questionnaire (WOQ)-9과 Wearing-off Questionnaire (WOQ)-19이 많이 사용되고 있는데, Moment Disorder Society에서도 이 두 가지를 권고하고 있다.

제일 좋은 방법은 Motor fluctuation Diaries인데, 환자들이 잘 써오지 않기 때문에 순응도가 많이 떨어지는 편이다.

그러므로 진료실에서 바로 간단하게 체크할 수 있는 것은 Wearing-off Questionnaire이다.

WOQ-9에는 운동 증상이 5항목, 비운동 증상이 4항목 포함되어 있다.

비운동 증상으로 기분 변화가 있는지, 통증이 있는지, 우울한 기분이 있는지, 불안하고 안절부절함이 있는지를 물어보고 있다.

2012년 J Neural Transm에는 ‘wearing-off’ 인지정도와 빈도에 관한 다기관 연구결과가 발표되었다. 임상의와 환자 스스로 평가한 ‘wearing-off’에 대해 보면, 진단받고 약을 복용한 지 5년 이상된 경우에는 임상의와 환자가 평가한 ‘wearing-off’ 빈도가 비슷했다.

그러나 진단받은 지 2년 미만인 경우에는 환자가 평가한 ‘wearing-off’ 빈도는 86.7%, 79.9%로 높지만 임상의가 평가한 ‘wearing-off’ 빈도는 30%, 40.3%로 낮아 차이가 있음이 드러났다.

또한 3차 종합병원으로 특화된 movement disorder center가 있는 A센터와 신경과 전문의가 있는 B센터로 나누어 봤을 때 A센터는 임상의와 환자가 평가한 ‘wearing-off’ 빈도가 비슷하였지만 B센터는 임상의는 없다고 하지만 환자는 있다고 호소하는 ‘wearing-off’ 빈도가 32% 정도 되었다.

환자들은 약효가 빨리 떨어진다고 얘기하지 않기 때문에 물어보지 않으면 알 수 없다는 것을 단적으로 보여 준다.

또한 일본에서 실시된 다기관 연구에서는 non-motor fluctuation과 motor fluctuation을 비교하였다. 464명의 환자 중 non-motor fluctuation과 motor fluctuation이 모두 있는 환자가 171명으로 가장 많았고 non-motor fluctuation은 있지만 motor fluctuation이 없는 사람은 13명 밖에 되지 않았다.

그러므로 제일 먼저 motor fluctuation을 확인하는 것이 중요하다. 그리고 non-motor fluctuation을 psychiatric, autonomic, sensory의 카테고리로 나누어 살펴봤을 때, 464명 중 370명(80%)에서 적어도 한 가지 이상의 증상을 호소하고 있었고 그 중 이러한 증상이 하루 일중 나타나면서 fluctuation을 보이는 경우는 절반 정도였다.

현재 한글로 번역된 WOQ-9도 나와 있는데, 9개 항목 중 1개 항목에라도 해당하면 ‘wearing-off’증상이 있다고 볼 수 있다<그림 3>. 

■ ‘Wearing-off’의 치료

예전부터 제일 많이 사용해왔던 방법은 controlled release levodopa 제제를 투여하는 것이다. 그 외 COMT 억제제를 사용하거나 transcutaneous apomorphine을 주사하거나 intraduodenal 제제를 투여하는 방법이 있다. 하지만 transcutaneous administration은 우리나라에 아직 들어와 있지 않고 intraduodenal 제제는 너무 비싸서 우리나라에서 철수하였다.

연구에 따르면 levodopa의 지속적 주입 시 motor variance(운동의 분산)가 줄어드는 것으로 나타나 약효를 조금 더 유지하는 것에 도움이 됨을 알 수 있다.

그렇다면 치료 대신 예방은 어떠한가? 파킨슨병 환자에서 약물 투여를 시작할 때 발병연령에 따라 dopamine agonist를 사용할 것인지 아니면 levodopa를 먼저 사용할 것인지 달리 할 수 있다고 제기된 것이 2000년대 초반의 연구에 의해서다.

어떤 약을 사용하느냐가 중요하겠지만 일차약물을 선택할 때는 환자의 나이를 먼저 고려해야 한다. Dopamine agonist, COMT 억제제, MAO-B 억제제, amantadine, apomorphine 모두 일차약물로 선택할 수 있다.

‘Wearing-off’를 치료하기 위한 옵션을 보면, levodopa 용량을 증가하거나 투여간격을 줄이거나 controlled-released levodopa를 사용하거나, COMT 억제제, dopamine agonist, MAO-B 억제제를 사용하는 방법이 있다<그림 4>.

Levodopa의 투여횟수를 늘이는 방법은 복약순응도가 매우 떨어진다. 총 용량을 증가시키는 것은 이상운동증을 증가시킬뿐 환자의 ‘wearing-off’ 증상을 없애지는 못한다. Controlled-released levodopa도 일반적으로 ‘wearing-off’를 없애는데 큰 도움이 되지 못하는 것으로 알려져 있다.

2013년 T.Muller 등의 연구에서는 single night time dose를 사용하여 morning wearing-off를 없애려고 했을 때 controlled-released levodopa 투여군보다 COMT 억제제가 복합한 스타레보 200mg 투여군에서 혈중농도가 좀 더 안정적으로 유지되는 것으로 나타났다.

‘Wearing-off’ 치료 시에는 복약순응도가 중요하다. 환자들이 처음에는 long-duration responses때문에 약을 한 번이나 두 번만 복용하게 된다.

이때 환자교육을 하는 것이 필요한데, 초반에 혈중 농도가 동요를 보이면 결국은 ‘wearing-off’의 위험이 높아지고 이상운동증과 같은 합병증이 빨리 오기 때문에 약효가 떨어지지 않아도 적절한 용량의 약물을 꾸준히 복용하는 것이 중요하다는 사실을 인식시켜야 한다.

그리고 약물 흡수만 잘 시켜도 환자의 증상은 좋아질 수 있다. Levodopa의 흡수를 개선시키는 방법으로는 식전에 복용하는 방법, 탄산수나 사이다에 녹여서 먹는 방법, 흡수를 방해할 수 있는 우유, 고기 등과는 복용하지 않는 방법, 약을 복용한 후 눕지 않고 운동하는 방법, 위운동촉진제와 같이 복용하는 방법이 있다.

최근 H. Pylori 제균 시 파킨슨병 증상이 좋아진다는 연구결과들이 발표되고 있다.

2010년 Helicobacter에 발표된 논문에서는 파킨슨병 환자가 약을 사용하든 안하든 상관없이 H. Pylori 제균시 motor score가 좋아지는 것으로 나타났다.

H. Pylori 제균이 끝나자마자 걸음을 걷는 보폭(stride length)이 기하급수적으로 커졌다. 2006년 Neurology에 발표된 논문에서는 H. Pylori 제균을 위해 어떤 방법을 사용하든지 간에 환자들에서 전반적으로 “on” time이 증가하는 것으로 나타났다.

하지만 H. Pylori와 파킨슨병의 인과관계가 확실하게 밝혀지지 않았고 연구 자체도 많지 않다.

분명한 것은 일부 임상연구에서는 제균에 성공한 환자에서 운동증상이 좋아졌고 제균에 실패한 환자에서 운동증상이 나빠졌다는 것이다.

2011년 Cochrane database review를 보면, 파킨슨병 환자가 왔을 때 반드시 H. Pylori를 검사해야 한다는 근거는 전혀 없다. 하지만 환자가 약효가 많이 떨어지거나 갑자기 약이 듣지 않을 때는 H. Pylori 제균을 고려해 볼 수 있다고 나와 있다.

ANN에서는 ‘wearing-off’ 현상이 나타났을 때 Class I evidence로 두 가지 약물을 권고하고 있다<그림 5>.

첫 번째는 entacapone 단일제제나 entacapone이 복합된 제제를 사용하는 것이고, 두 번째는 MAO-B 억제제인 rasagiline을 사용하는 것인데 rasagiline(아질렉트)은 2014년 말 정도에서 국내에서 사용할 수 있을 것으로 보인다.

2013년 Clinical Neuropharm에 발표된 논문에서는 약물의 혈중 농도를 안정적으로 유지하는 가장 이상적인 regimen을 제시하고 있다.

환자가 전형적인 levodopa를 복용하는 것보다 COMT 억제제가 복합된 LCE(스타레보)를 복용 시 Cmin, trough level이 올라가는 것으로 나타났다.

그러나 세 번을 복용하더라도 hypothetical efficacy threshold가 아래로 내려가는 경우가 있기 때문에 그런 경우는 똑 같은 약을 100mg씩 3번 복용하는 것보다 75mg을 4번 복용하는 것이 좀 더 안정적인 혈중농도를 보인다.

75mg을 4번 복용하면 누적효과 때문에 혈중농도 곡선이 위로 상향조정되기 때문에 이상운동증이 발생할 위험이 높아진다.

그래서 투여 간격을 나누어서 2번째까지는 6시간마다 투여하고 3번째부터는 8시간마다 투여하는 방법을 사용했는데 이는 약효가 예측이 안되는 단점이 있었다.

가장 좋을 것으로 생각된 regimen은 LCE 100mg, 75mg, 75mg, 75mg으로 첫 번째 투여용량만 약간 높이는 것인데 이 경우 누적효과도 없고 Cmin, Cmax 수치가 가장 이상적으로 잘 유지되는 것으로 나타났다. 

■ 요약

‘Wearing-off’ 현상은 상당히 많이 나타나며, 이를 확인하기 위해 환자에게 먼저 물어보는 것이 중요하다. 그리고 ‘wearing-off’ 증상 중에는 non-motor symptom도 있기 때문에 이를 확인해야 한다.

‘Wearing-off’는 환자의 삶의 질에 많은 영향을 줄 수 있으므로 이러한 환자를 찾아 적절한 치료를 해주는 것이 필요하겠다. ▣


 

Parkinson’s disease associated with dementia  <치매와 관련된 파킨슨병>

 ■ PDD 유병률, 위험인자, 병태생리

파킨슨병은 떨림, 근경직, 서동증, 보행동결을 특징으로 하는 신경계의 퇴행성 질환이다. 신경병리학적으로 뇌에서 Lewy body의 침착이 보이고 Alpha-synuclein 병리가 보이면 파킨슨병으로 확신할 수 있다.

예전에는 파킨슨병을 motor disease(운동성질병)라고 했지만 non-motor symptom도 많이 나타나는 것으로 알려지고 있다. 데이터에 따르면, 파킨슨병 환자에서 치매의 유병률은 30~40%이고 1년에 약 10%의 환자가 치매로 진행한다. 65세 이상의 일반인구에서 파킨슨병 치매(Parkinson’s disease dementia, PDD)의 유병률은 0.3~0.5%로 보고되고 있다.

그리고 정상인에 비해 파킨슨병 환자에서 치매로 발전할 위험이 4~6배 더 높은 것으로 알려져 있다.

PDD의 위험인자는 axial symptom(몸의 축 이상)이 있는 경우, 진전보다 운동불능(akinesia)이 더 많이 나타나는 경우, 인지검사에서 점수가 좋지 않는 경우이다.

PDD는 변연계와 피질부위의 Lewy bodies 침착이 연관되어 있는데, AD-type pathology가 종종 같이 나타날 수 있다.

변연계와 피질부위의 Lewy bodies 침착이 증상과 연관이 되어 있다는 여러 근거가 있다. 하지만 알츠하이머를 시사하는 pathology는 인지능과 크게 연관이 없다.

2002년 J Neurology에 발표된 논문에서는 Lewy bodies의 Braak Staging을 보여주고 있는데, 결국은 신피질(neocortex)까지 침착되는 것을 알 수 있고 운동증상은 중뇌(midbrain)가 침착되면서부터 나타나지만 결국은 진행하는 것으로 제시되고 있다.

2005년 Aarsland 등의 연구에서는 22개의 autopsied cases를 대상으로 했는데, Alzheimer’s disease pathology (AD pathology)는 MMSE와 상관관계가 없었지만 Lewy Body score는 MMSE와 상관관계가 있었다. 2005년 Braak 등의 연구에서는 88명의 파킨슨병 환자를 대상으로 했는데, Braak’s staging이 MMSE 점수와 상관관계가 있었고, AD pathology 기준을 충족하는 경우는 2명밖에 없었다.

전반적으로 피질의 Lewy bodies 침착은 파킨슨병 환자의 인지능과 연관이 있으며 AD pathology는 크게 영향을 미치지 않는다. 측두엽과 전두엽 부위에 Lewy bodies가 침착되면서 나타나는 것이 PDD이다. 

■ PDD에서 보이는 인지장애의 특징

PDD 환자는 기억력 장애를 보이는데 알츠하이머병은 어느 것을 기억해서 인출하는데 장애가 온다면 PDD는 머릿속에서 진행이 되면서 processing이 안되는 working memory에 장애를 보인다.

그리고 계획하고 조직화하며 행동을 실행하는 실행기능의 장애를 보인다. 실행장애를 보이는 것이 working memory의 장애때문이라고 보고 있기 때문에 알츠하이머병(AD)보다 PDD에서 실행장애가 더 많다.

시공간 지각장애도 나타나는데 초기에는 거의 차이가 없고 병이 진행된 후 장애를 보인다는 논문도 많다. 언어장애의 경우 AD에서 PDD보다 언어기능이 더 떨어진다고 알려져 있다.

2008년 Eur Neurol에는 초기 AD 환자와 초기 PDD 환자에서 신경심리검사를 통해 인지능의 차이를 본 연구결과가 발표되었다. 연구결과, 초기 AD 환자와 초기 PDD 환자 간에 인지변화에 차이는 없었다. 다만 AD 환자에서 기억력 항목 중 3-word recall이 유의하게 떨어지는 것으로 나타났다.

하지만 다른 항목에서는 전혀 차이를 보이지 않았다. 그러므로 초기 PDD와 초기 AD를 뚜렷하게 구별하는 것은 어렵다고 볼 수 있다.

Sydney Multicentre Study는 시드니에서 20년간 파킨슨병 환자의 코호트 조사를 통해 신경심리검사를 실시한 다기관 연구인데, 어휘능, 기억력, 전두엽 실행기능, 시공간 능력, 언어 유창성을 살펴보았다.

치매그룹의 인구통계학적 특징을 보니, mid PDD나 late PDD나 모두 치매가 진단된 평균 연령이 70세로 비슷하였다. 즉, 일찍 파킨슨병이 발생한 사람은 치매 발병까지의 시간이 길고, 늦게 파킨슨병이 발생한 사람은 치매 발병까지의 시간이 짧다는 것이다.

연구 20년째에는 환자수가 15명 밖에 남지 않아 어느 정도 의미를 둬야 할 지는 모르겠지만 이 연구에서는 70세 정도에 다 치매로 진행한다고 결론을 내리고 있다. 

■ PDD의 진단

PDD의 진단에 사용할 수 있는 신경심리검사는 다양한데, 대부분의 신경심리검사는 처음에 알츠하이머병을 중심으로 만들어진 것이다<그림 1>.

대표적으로 알려진 MMSE(Mini-Mental State Examination)는 파킨슨병 환자에 특이적인 검사방법은 아니며, MoCA(Montreal Cognitive Assessment)가 가장 많이 사용되고 있다.

MMSE는 가장 일반적으로 인지장애를 스크리닝하는 도구이지만, 파킨슨병 환자의 경우 MMSE 점수는 정상임에도 불구하고 MoCA 점수는 인지장애에 해당하는 경우가 절반 정도 되는 것으로 나타났다.

MoCA domain으로는 시공간, 실행, 주의력, 언어, 지연회상(delayed recall), 지남력(Orientation)이 있어 MMSE보다는 피질하(subcortical) 부위를 좀 더 반영할 수 있다.

2012년 Aggarwal A 등의 연구에서도 파킨슨병 환자에서 MMSE 점수와 MoCA 점수를 비교하였는데, MMSE 점수는 거의 다 정상처럼 나왔지만 MoCA 점수는 이와 차이를 보였다<그림 2>.

28명의 파킨슨병 환자와 11명의 대조군을 대상으로 했는데 MMSE 점수는 p-value에 차이가 없었지만, MoCA 점수는 p-value에 차이가 있었다. 이 연구에서는 파킨슨병에서 인지능을 좀 더 예민하게 볼 수 있는 것이 MoCA 검사가 아닐까 하고 제시하고 있다.

그 외에도 MMP(Mini-Mental Parkinson)와 SCOPA-COG(Scales for outcomes in Parkinson’s disease-cognition)가 있는데 각각 시공간 지각 항목과 전두엽과 관련된 항목이 많이 포함되어 있다.

파킨슨병 환자에서 인지능 평가를 한 정규분포 그래프를 보면, MMSE는 그래프가 한쪽으로 쏠려 있지만 MMP와 SCOPA-COG는 정규분포가 골고루 잘 되어 있음을 볼 수 있다. 즉, 파킨슨병에서는 MMSE 검사보다 MMP와 SCOPA-COG 검사가 더 나은 것으로 제시되고 있다.

또한 PD-CRS (Parkinson’s Disease-Cognitive Rating Scale)는 10개의 ‘subcortical-type’ 항목과 2개의 ‘cortical-type’ 항목을 포함하고 있다.

이것은 ‘subcortical-type’을 목표로 하고 있기 때문에 파킨슨병에서 인지능을 좀 더 반영할 수 있다. 파킨슨병 환자에서 PD-CRS 검사를 했을 때 경증인지장애(MCI)와 PDD는 유의하게 차이가 나타났다.

PANDA(Parkinson’s disease with the Parkinson neuropsychometric dementia assessment)는 그림을 통해 검사하는 것인데 언어기능, 지남력 등의 항목이 없기 때문에 일반적으로 사용되지는 않는다.

2007년 Movement Disorder Society에서 PDD의 진단 알고리듬을 제시하였는데, <그림 3>과 같다. 이를 모두 만족했을 때 probable PDD로 진단내릴 수 있다.

PDD에서는 neuroimage에 대한 연구가 많이 진행되어 왔다. 주로 structural MRI, PET, SPECT이 많이 이용되었는데 PDD 환자에서는 temporal, hippocampus 부위로 위축이 있고, PET, SPECT 검사 상 frontal과 parietal cortices에 기능이 떨어져 있는 것으로 보고되었다.

CDR 0.5 정도의 초기 PDD 환자 40명을 대상으로 Perfusion SPECT을 사용하여 살펴본 결과, 정상대조군에 비해 frontal과 cinglulate cortices에 기능이 많이 떨어져 있었다.

또한 치매가 있는 파킨슨병 환자와 치매가 없는 파킨슨병 환자를 대상으로 FP-CIT PET을 비교한 연구결과를 2013년 Alzheimer Dis Assoc Disord에 발표하였는데, 두 환자군간 차이가 없었다.

결과적으로 FP-CIT PET은 파킨슨병을 진단하는데 의미가 있을 뿐 그 이상의 의미를 부여하기는 어렵다고 생각된다. 

■ PDD의 치료 

PDD나 AD는 병태생리만 다를 뿐이지 cholinergic deficit가 생기는 것이기 때문에 치료약물이 비슷하다. PDD에서 가장 많이 연구된 약물이 AchEI (Acetylcholinesterase inhibitor)인데, rivastigmine 사용 시 전반적인 clinical outcome이 개선된다고 보고되어 있다. 2010년에는 파킨슨병 환자를 대상으로 한 20개의 ChEI 연구를 메타분석한 결과가 발표되기도 했다.

파킨슨병 환자를 대상으로 한 rivastigmine 연구를 살펴보면, 대규모 연구가 거의 없다가 2004년부터 나오기 시작했다. 541명의 환자를 대상으로 한 2004년 연구에서는 rivastigmine 투여군에서 위약군에 비해 인지능이 개선되는 것으로 나타났다<그림 4>.

2010년 CNS Neuroscience & Therapeutics 16에는 PDD 환자에서 실행기능에 대한 rivastigmine의 효과를 본 연구결과가 발표되었다. Rivastigmine이 frontal subcortical circuits에 영향을 미쳐서 실행기능과 관련된 개선이 나타났다<그림 5>.

2010년에 발표된 또 다른 연구에서는 PDD 환자에서 rivastigmine이 ADL에도 영향을 미친다고 보고하였다. ADCS-ADL 항목을 basic, high-level function, autonomy로 나누어서 rivastigmine 투여군과 위약군을 비교하였는데, 모든 항목에서 rivastigmine 투여군이 위약군에 비해 개선을 보였다<그림 6>.

2013년에는 파킨슨병 환자에서 rivastigmine이 left frontal brain activity를 좋게 한다는 연구결과가 발표되었다. Functional MRI를 통해 분석한 결과, left precentral, inferior frontal gyri에서 brain activity가 증가하는 것으로 나타났다. Rivastigmine을 사용한 후에는 대조군과 activity의 차이가 없어졌다.

그리고 파킨슨병 환자에서 무감동의 증상이 있을 때 rivastigmine의 효과가 좋다는 것이 2013년 J Neurol Neurosurg Psychiatry에 발표되었다.

또한 rivastigmine이 파킨슨병 환자에서 RBD(rapid eye movement behavior disorder)를 개선시킨다는 연구결과가 2012년 Movement Disorders에 발표되었다. 다른 약물로 RBD를 치료하지 못한 환자에서 rivastigmine 투여 시 RBD episodes의 빈도가 유의하게 감소하는 것으로 나타났다.

종합해 보면, rivastigmine이 PDD 환자에 있어서 여러 동반된 증상을 개선시킴을 알 수 있다.

파킨슨병 환자에서 실시된 donepezil 연구를 살펴보면, 대부분의 연구가 환자수가 적은 편이다. 그나마 550명의 환자를 대상으로 한 연구가 2012년 Movement Disorders에 발표되었는데, 24주째 ADCS-cog 변화를 봤을 때 donepezil 투여군에서 위약군에 비해 개선이 나타났다.

Lewy bodies를 포함한 치매에 donepezil이 효과가 있는지를 알아보는 연구도 실시되었는데(ANN NEUROL 2012;72:41-52), donepezil 5mg/d와 10mg/d 투여 시 인지기능, 행동기능이 유의하게 개선되었다.

파킨슨병 환자에서 실시된 galantamine 연구로는 16명, 21명을 대상으로 한 연구가 있으며, 그 이후로 임상연구가 많이 나오고 있지는 않다.

그리고 PDD에서 NMDA-receptor antagonist의 효과를 보면, 효과가 별로 없다는 연구결과가 2009년, 2010년에 발표되었다. 그러나 2011년 발표된 연구에는 PDD 환자에서 memantine 투여 시 일상생활수행능력(ADL)이 나빠지는 경우는 별로 없고 변화가 없거나 좋아지는 경우가 위약군에 비해 많은 것으로 나타났다.

PDD 환자를 memantine으로 치료한 후, baseline과 12개월째에 신경심리검사, SPECT을 실시하였다. 그 결과, MMSE 점수, CDR 점수, SOB 점수, GDS 점수, NPI 점수에서는 차이가 없었고 SPECT 상에서도 차이가 없었다. 그래서 개인적으로 memantine 자체가 진행을 늦추지 않았나 생각했는데 reviewer들이 동의를 안했다.

PDD에서 levodopa의 효과는 결론적으로 근거가 없다고 받아들여지고 있다. 단 levodopa 투여시 운동증상이 좋아지기 때문에 실행장애가 개선되는 것으로 보여지지 않나 생각되고 있다.

파킨슨병 환자에서 문제가 되는 것이 정신병 증상인데, 60% 이상의 환자에서 발생한다고 보고되어 있다. 정신병 증상이 나타나는 경우 우선 항콜린성 제제, amantadine, COMT 억제제 등 정신병 증상을 유발할 수 있는 약제를 tapering하거나 끊어야 한다.

그래도 안되면 항정신병 약물을 사용해야 하는데, clozapine, quetiapine이 추천된다. Clozapine은 무과립구증의 부작용이 있기 때문에 사용할 때 부담이 있으며, quetiapine은 모니터링이 필요하지 않지만 파킨슨병 환자에서는 운동증상이 안 좋아질 수 있기 때문에 만약 효과가 없으면 risperidone, aripiprazole, olanzapine, ziprasidone을 사용하도록 권고되고 있다. 하지만 일반적으로는 quetiapine을 일차약물로 사용하고 있다. ▣eurology ADPD symposium2013.11.15.(금) 18:00 인천 송도 쉐라톤호텔 LOTUS 3층

관리자 | 기사입력 2013/11/15 

[리니 김수미(66/2016.창원)]

‘Wearing-off’를 치료하기 위한 옵션을 보면,

* levodopa 용량을 증가하거나 -->퍼킨이나 마도파 용량늘이기
*투여간격을 줄이거나
*controlled-released levodopa를 사용하거나, -->서방형제제 복용하기(마도파HBS나 퍼킨씨알)
*COMT 억제제, - ->콤탄이나 온젠티스
*dopamine agonist --> 효현제(미라펙스나 리큅. 그리고 복제약들)
*MAO-B 억제제-->아질렉트, 마오비정, 에퀴피나
를 사용하는 방법이 있다

그리고 약물 흡수만 잘 시켜도 환자의 증상은 좋아질 수 있다.
Levodopa의 흡수를 개선시키는 방법으로는
식전에 복용하는 방법,
탄산수나 사이다에 녹여서 먹는 방법,
흡수를 방해할 수 있는 우유, 고기 등과는 복용하지 않는 방법,
약을 복용한 후 눕지 않고 운동하는 방법,
위운동촉진제와 같이 복용하는 방법이 있다.

[리니 김수미(66/2016.창원)]

사실 다 아는 내용이지만 네이버카페에 올라왔갈래 정리해봅니다.