[푸른약국] CYP450 약물대사효소 와의 상호작용 기능의 개발

[케이]

<CYP450 약물대사효소에 대한 이해>

(아래 글에는 간략하게 주관적으로 번역을 붙여드렸습니다.)

https://en.wikipedia.org/wiki/Cytochrome_P450

Cytochromes P450 (CYPs) are proteins of the superfamily containing heme as a cofactor and, therefore, are hemoproteins. CYPs use a variety of small and large molecules as substrates in enzymatic reactions. They are, in general, the terminal oxidase enzymes in electron transfer chains, broadly categorized as P450-containing systems. The term "P450" is derived from the spectrophotometric peak at the wavelength of the absorption maximum of the enzyme (450 nm) when it is in the reduced state and complexed with carbon monoxide.

(P450 이라는 용어는, CYP450(약물대사효소) 의 흡수극대파장이 450 nm 이기 때문이다.)

CYP enzymes have been identified in all kingdoms of life: animals, plants, fungi, protists, bacteria, archaea, and even in viruses.^[1] However, they are not omnipresent; for example, they have not been found in Escherichia coli.^[2][3] More than 50,000 distinct CYP proteins are known.^[4]

(CYP450(약물대사효소) 들은 심지어 바이러스들에서도, 동물, 식물, 진균류, 세균 등에서도 발견되어지지만, E.coli 세균에서는 발견되지 않기도 하며, 50,000 종류 이상의 CYP 단백질이 알려져 있다.)

The most common reaction catalyzed by cytochromes P450 is a monooxygenase reaction, e.g., insertion of one atom of oxygen into the aliphatic position of an organic substrate (RH) while the other oxygen atom is reduced to water:

RH + O₂ + NADPH + H⁺ → ROH + H₂O + NADP⁺

Many hydroxylation reactions (insertion of hydroxyl groups) use CYP enzymes.

P450s in humans[edit]

Human CYPs are primarily membrane-associated proteins^[13] located either in the inner membrane of mitochondria or in the endoplasmic reticulum of cells. CYPs metabolize thousands of endogenous and exogenous chemicals. Some CYPs metabolize only one (or a very few) substrates, such as CYP19 (aromatase), while others may metabolize multiple substrates. Both of these characteristics account for their central importance in medicine. Cytochrome P450 enzymes are present in most tissues of the body, and play important roles in hormone synthesis and breakdown (including estrogen and testosterone synthesis and metabolism), cholesterol synthesis, and vitamin D metabolism. Cytochrome P450 enzymes also function to metabolize potentially toxic compounds, including drugs and products of endogenous metabolism such as bilirubin, principally in the liver.

The Human Genome Project has identified 57 human genes coding for the various cytochrome P450 enzymes.^[14]

(인간의 CYP 약물대사효소들은 주로 membrane-asociated 단백질로서, 미토콘드리아의 inner membrane 또는, 세포내의 ER 에 위치하고 있다. CYP 약물대사효소들 내인성이나 외인성 화학물질들을 대사시키며 이러한 특성은 의약품에 있어서 아주 중요한 역할을 하게 한다. CYP 약물대사효소들은 대부분의 조직에 존재하며, estrogen, testosterone 등의 호르몬의 합성과 대사(분해), 콜레스테롤의 합성, 비타민 D의 대사에서 중요한 역할을 한다. 또한, 의약품을 비롯한 독성 가능성이 있는 화합물이라든지, 빌리루빈과 같은 내인성 대사 산물이 간에서 주로 대사될때에도 관여한다.)

Drug metabolism[edit]

Proportion of antifungal drugs metabolized by different families of CYPs.^[15]

Further information: Drug metabolism

CYPs are the major enzymes involved in drug metabolism, accounting for about 75% of the total metabolism.^[16] Most drugs undergo deactivation by CYPs, either directly or by facilitated excretion from the body. Also, many substances are bioactivated by CYPs to form their active compounds.

(CYP450 약물대사효소는 약 75% 정도의 전체 대사에 관여한다. 또한, 많은 물질들은 CYP 약물대사효소에 의해 활성 화합물로 생활성화 되어진다.)

Drug interaction[edit]

Many drugs may increase or decrease the activity of various CYP isozymes either by inducing the biosynthesis of an isozyme (enzyme induction) or by directly inhibiting the activity of the CYP (enzyme inhibition). This is a major source of adverse drug interactions, since changes in CYP enzyme activity may affect the metabolism and clearance of various drugs. For example, if one drug inhibits the CYP-mediated metabolism of another drug, the second drug may accumulate within the body to toxic levels. Hence, these drug interactions may necessitate dosage adjustments or choosing drugs that do not interact with the CYP system. Such drug interactions are especially important to take into account when using drugs of vital importance to the patient, drugs with important side-effects and drugs with small therapeutic windows, but any drug may be subject to an altered plasma concentration due to altered drug metabolism.

(한 예로 A 라는 약물이, B 약물이 CYP에 의해 대사되는 것을 억제한다면, 대사가 억제된 B 는 체내에서 독성이 있는 수준까지 축적(증가)될 수 있다. 이러한 약물 상호작용은, 특히, vital importance한(생명 유지에 중대한 역할을 하는) 약물들이나, 중요한 부작용을 가진 약물들, 좁은 치료안전역을 가진 약물들인 경우에 더 중요하다.)

A classical example includes anti-epileptic drugs. Phenytoin, for example, induces CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, and CYP3A4. Substrates for the latter may be drugs with critical dosage, like amiodarone or carbamazepine, whose blood plasma concentration may either increase because of enzyme inhibition in the former, or decrease because of enzyme induction in the latter.^{[citation needed]}

Interaction of other substances[edit]

Naturally occurring compounds may also induce or inhibit CYP activity. For example, bioactive compounds found in grapefruit juice and some other fruit juices, including bergamottin, dihydroxybergamottin, and paradicin-A, have been found to inhibit CYP3A4-mediated metabolism of certain medications, leading to increased bioavailability and, thus, the strong possibility of overdosing.^[17] Because of this risk, avoiding grapefruit juice and fresh grapefruits entirely while on drugs is usually advised.^[18]

Other examples:

• Saint-John's wort, a common herbal remedy induces CYP3A4, but also inhibits CYP1A1, CYP1B1, and CYP2D6.^[19][20]
• Tobacco smoking induces CYP1A2 (example CYP1A2 substrates are clozapine, olanzapine, and fluvoxamine)^[21]
• At relatively high concentrations, starfruit juice has also been shown to inhibit CYP2A6 and other CYPs.^[22] Watercress is also a known inhibitor of the cytochrome P450 CYP2E1, which may result in altered drug metabolism for individuals on certain medications (e.g., chlorzoxazone).^[23]
• Tributyltin has been found to inhibit the function of cytochrome P450, leading to masculinization of mollusks.^[24]
• Goldenseal, with its two notable alkaloids berberine and hydrastine, has been shown to alter P450-marker enzymatic activities (involving CYP2C9, CYP2D6, and CYP3A4).^[25]
  

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<허가사항- 클래리시드 엑스알 서방정 500 mg 상호작용>

대표적으로 Strong CYP3A4 Inhibitor 인 Clarithromycin 의 허가사항중 상호작용은 위의 참고화면과 같이 무려 27 개 항목이 있는데,

국내에 허가된 35,000 여 의약품들 서로간의 각각의 상호작용은 도저히 인간의 힘으로 실제 현장에 적용한다는 것은 불가능한 것이라 생각됩니다.

'인간의 영역' 이 아니라, '컴퓨터의 도움을 받아야 되는 영역' 이라 할 수 있겠구요

위의 참고화면에서 보시듯 상호작용은 모두 글자들로만 이루어져 있기 때문에 사전작업에 어느 정도 시간이 소요될 것이라 생각되구요

현재의 심평원 DUR 과 같이, 오늘 1 건의 처방전내의 약품들간의 상호작용 뿐만 아니라, 몇일~ 몇주 전에 조제 받으셨던 약이라도 약의 투약일수가 길어서, 오늘 조제된 약과 함께 복용되어야 될때 이 서로 다른 처방들간의 상호작용과 또는 더 확장된 의미의 상호작용까지도 고려하고 있습니다.

* 현재의 심평원 DUR 은 병용금기에 대한 서비스만 제공하고 있으며, 상호작용에 대해서는 서비스하고 있지 않습니다.

또한, 지금까지 [푸른약국]의 '질환별 DUR' 을 통해 여러가지 많은 '질환별 DUR' 이 뜨셨을 것으로 생각되고, 지난 몇십년 동안 심평원 DUR 을 통해, 우리 약사님들을 통해 현실적으로 어쩔수 없이, 얼마만큼 많은 '약화사고 가능성' , '상호 유해작용 가능성' 이 있어왔는지, 기존의 소프트웨어들이 얼마만큼 보완이 필요한지, 우리 약사들이 얼만큼 중요한 가치들을 다루고 계시는 지 알게 되실것으로 생각됩니다.

마지막으로, '질환별 DUR 금기' 와 같이, 항상 말씀드렸듯이, 환자분들이 병원을 먼저 거치신 다음에 약국에 오는 의약분업 제도하에서는, 병원에서 먼저 바람직한 처방이 내려오지 않는한, 약국에서 최종적으로 상호작용으로 인한 유해작용 가능성이 인지되더라도 거꾸로 병원으로 요청하여 처방을 변경하거나 하는 것은 현실적으로 매우 쉽지 않은 일일 것으로 생각됩니다.

하지만, 어쨌든 시간이 소요되겠지만, 구현은 가능하고 유해 가능성이 있는 상호작용이 있다는 것을 최소한 인지하고 판단후에 얘기하지 않는 것과 전혀 인지하지 못한 상태는 전혀 다른 얘기인 것으로 생각됩니다.

감사합니다.

[케이]

Naturally occurring compounds may also induce or inhibit CYP activity. For example, bioactive compounds found in grapefruit juice and some other fruit juices, including bergamottin, dihydroxybergamottin, and paradicin-A, have been found to inhibit CYP3A4-mediated metabolism of certain medications, leading to increased bioavailability and, thus, the strong possibility of overdosing.

[케이]

(자몽쥬스에 함유되어 있는 bergamottin, dihydroxybergamottin, and paradicin-A 성분들은 가장 많은 비율을 차지하는 CYP3A4 를 억제함으로써 이 CYP3A4 에 의해 대사되는 기질(약물)들의 혈중 농도(생체이용률)를 상승시키고 유해 부작용 가능성을 높일 수도 있기 때문에 상호작용 가능성이 염려되는 상황의 경우 피하는 것이 바람직하다.)

[케이]

CYP350 약물대사효소와의 상호작용에는 1) CYP450 Enzyme Inducer, 2) CYP450 Enzyme Inhibitor, 3) CYP450 Enzyme 에 의해 대사되는 기질(substrates, 약물들) 로서 크게 3 가지 요소가 있다.

[케이]

참고글- clopidogrel 과 omeprazole, codeine 의 case 는 흥미로운 것 같습니다
http://m.blog.daum.net/suwonkim/17201852

[케이]

자세한 표(Indiana University 2016년)-
http://medicine.iupui.edu/CLINPHARM/ddis/clinical-table

[케이]

또한, 개체간의 유전형의 차이에 따라 대사능이 다를수 있기 때문에 같은 atorvastatin 이라도 약효의 정도가 다르게 나타날 수도 있습니다
식약처 연구-
http://www.ndsl.kr/ndsl/search/detail/report/reportSearchResultDetail.do?cn=TRKO201400011881

[케이]