Int J Mol Sci. 2022년 8월; 23(16): 9115.
2022년 8월 14일 온라인 게시. doi: 10.3390/ijms23169115
PMCID: PMC9408936
PMID: 36012377
출처: SARS-CoV-2의 기원에서 천산갑의 역할: 진화론적 관점
Shishir K. Gupta , 1, 2, † Rashmi Minocha , 3, † Prithivi Jung Thapa , 1, 2 Mugdha Srivastava , 2, 4, * 및 Thomas Dandekar 2, 5, *
최근 SARS-CoV-2 감염이 발생한 이후 진화 역사, 전염 경로 또는 발산 경로, 재조합 역할과 관련된 풀리지 않은 질문이 남아 있습니다. 박쥐와 천산갑에서 분리된 코로나바이러스에서 스파이크 당단백질의 수용체 결합 도메인의 주요 잔기에서 발생하는 아미노산 치환에 대한 새로운 증거가 있습니다. 이 기사에서는 SARS-CoV-2의 기원에 대한 현재 지식을 요약합니다. 우리는 또한 박쥐에서 분리된 SARS-CoV-2 분리물에 있는 스파이크 당단백질의 수용체 결합 도메인의 숙주 ACE2 상호작용 잔기를 분석하고 이를 광둥성에서 수집한 천산갑 SARS-CoV-2 분리물(GD Pangolin-CoV)과 비교합니다. 중국 남부의 광시 자치구(GX Pangolin-CoV). 우리의 비교 분석을 바탕으로, 우리는 광동 천산갑이 SARS-CoV-2에 적응한 중간 숙주이며 SARS-CoV-2 바이러스 전염 경로에서 중요한 진화적 연결을 나타낸다는 견해를 지지합니다. 또한 Omicron의 기원에서 중간 호스트의 역할에 대해서도 논의합니다.
키워드: 코로나19, SARS-CoV-2, 기원, 진화, 중간숙주, 천산갑, 돌연변이, 재조합, 적응, 전파, 비교 서열 분석
1. 소개
2019년 코로나바이러스 질병 2019(COVID-19) 대유행이 시작된 이래 2022년 6월 26일 현재 전 세계적으로 약 5억 7,400만 건의 코로나19 확진 사례가 발생했으며 거의 650만 명의 목숨을 앗아갔습니다(주간 역학 업데이트). 코로나19 관련 내용은 링크 참조: who.int(2022년 8월 3일 액세스). 코로나19의 원인균은 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스-2(SARS-CoV-2)라는 새로운 코로나바이러스로 확인됐다. 이 질병의 발생은 세계 경제에 막대한 혼란을 가져왔고, 많은 개발도상국과 선진국을 금융 혼란에 빠뜨렸습니다. 다양한 백신이 출시되면서 감염률 증가에 대한 압박이 완화되었습니다. 그러나 SARS-CoV-2의 새로운 변종의 출현으로 인해 향후 발생할 수 있는 파괴 수준에 대한 불확실성이 더욱 커지고 있습니다. 따라서 인수공통감염병 및 미래의 잠재적인 전염병에 더 잘 대비하기 위해서는 SARS-CoV-2의 진화 메커니즘에 대한 심층적인 이해가 분명히 필요합니다. SARS-CoV-2가 박쥐에서 유래했다는 점에 대해서는 압도적인 공감대가 형성되어 있습니다. 그러나 진화 역사와 전파 경로는 여전히 파악하기 어렵기 때문에 SARS-CoV-2와 관련성이 높은 다른 코로나바이러스(CoV) 사이의 종간 전파 및 진화 관계에 대한 더 나은 이해가 필요합니다.
SARS-CoV-2 바이러스는 (i) 숙주 세포 수용체 인식 및 (ii) 숙주 바이러스 세포막 융합의 2단계 메커니즘을 통해 숙주 세포에 들어갑니다.
첫째, 코로나바이러스 SARS-CoV-2의 스파이크(S) 당단백질의 수용체 결합 도메인(RBD)은 많은 인간 기관에서 발현되는 것으로 알려진 기능성 안지오텐신 전환 효소 2(ACE2) 수용체와 상호 작용하는 데 사용됩니다. 1 ]. ACE2는 인간 코로나바이러스 HCoV-NL63 및 SARS-CoV에 대한 수용체로도 인식되었습니다[ 2 ].
둘째, SARS-CoV-2의 S-당단백질에 의한 이러한 ACE2 수용체 인식은 S-당단백질의 형태에 상당한 변화를 가져와 결과적으로 숙주-바이러스 세포막의 융합을 유발합니다. SARS-CoV-2 감염에 맞서 싸우기 위해 숙주 세포는 S-당단백질에 대한 중화 항체를 생성합니다. 몇몇 연구실에서는 바이러스가 어떻게 중화에서 탈출하는지 이해하려고 시도하고 있습니다. 따라서 RBD-ACE2 인터페이스에 대한 체계적인 이해는 그러한 연구에 중요한 통찰력을 제공할 수 있습니다. 이는 또한 S-당단백질-ACE2 상호작용 차단을 기반으로 SARS-CoV-2 약물을 설계하기 위한 잠재적 표적으로 작용할 수 있는 S-당단백질-ACE2 인터페이스의 활성 영역을 결정하는 데 도움이 될 것입니다.
특히, 이 상호작용과 관련된 중요한 아미노산 위치의 식별은 SARS-CoV-2의 진화적 출현에 대한 중요한 정보를 추가로 제공할 것이며 SARS-CoV-2의 기원 및 전염 경로와 관련된 몇 가지 뛰어난 질문에 답할 수 있습니다.
2. SARS-CoV-2 중간숙주에 대한 현재의 이해와 우리의 관점
SARS-CoV-2가 발생한 이후 여러 독립 그룹이 동물 감염 기원과 출현을 밝히려고 시도했습니다. 예를 들어 윈난성에서 입수한 박쥐종인 Rhinolophus affinis 에서 분리한 코로나바이러스인 박쥐 코로나바이러스(Bat-CoV) RaTG13은 SARS-CoV-2와 96%라는 가장 가까운 전체 게놈 동일성을 공유하는 것으로 밝혀졌습니다[ 3 ]. 또 다른 연구에서는 박쥐와 천산갑 종에서 각각 분리된 CoV RaTG13과 GX Pangolin-CoV 스파이크의 극저온 전자 구조가 SARS-CoV-2 스파이크 구조와 밀접한 관련이 있는 것으로 밝혀졌습니다[ 4 ] . 또한, SARS-CoV-2 스파이크 단백질의 서열 차이, 인간과 박쥐의 ACE2 상호작용 효율성 및 병태생리학적 반응은 이전에 존재했던 코로나바이러스 SARS-CoV 및 SARS-CoV와 마찬가지로 단일 또는 다중 중간 숙주에서 전구 바이러스의 순환 및 진화를 나타냅니다. MERS-CoV는 전구 바이러스가 밍크, 낙타 등의 숙주를 거쳐 인간에게 전염된 경우이다[ 5 , 6 , 7 ]. 자연 숙주와 중간 숙주는 바이러스와 함께 진화하며 바이러스 복제를 위한 저장소 역할을 합니다[ 8 ]. 중간 숙주 내에서 밀접하게 관련된 다른 바이러스와의 재조합 및/또는 수평적 유전자 전달은 바이러스가 추가적인 생존 및 병원성 특징을 얻게 할 수 있습니다[ 5 ].
중간숙주는 인수공통감염 바이러스가 두 번째 숙주에서 대량으로 증식할 수 있을 뿐만 아니라 돌연변이를 획득하고 진화하여 새로운 숙주와 호환될 수 있도록 하는 선택적 환경을 제공합니다. 따라서 중간숙주를 새로운 바이러스 발생의 위험한 바이러스 저장소로 인식하는 것이 중요하며, 중간숙주에서 바이러스 복제를 방해함으로써 바이러스 전파 사슬이 중단되고 추가 확산을 제어할 수 있습니다. 중간 숙주 종을 식별하면 위험 완화 공중 보건 전략을 도입할 수 있을 뿐만 아니라 인수공통 질병의 진화와 발병에 대한 더 깊은 이해를 제공합니다. SARS-CoV2의 전송 체인에 대한 현재 이해에 따르면 박쥐는 원래 호스트이고 천산갑은 중간 호스트일 가능성이 높지만 전체 전송 프로세스에 대한 세부 사항은 아직 해결되지 않았습니다 [ 9 ]. 중간 숙주의 중요성을 고려하여 Lam 등이 처음으로 Nature에 독립적으로 출판한 두 편의 논문을 발표했습니다. (2020) [ 10 ] 그리고 Xiao et al. (2020) [ 11 ], 말레이 천산갑이 새로운 코로나바이러스 출현의 잠재적인 중간 숙주라는 강력한 진술을 제공했습니다: Xiao et al. (2020) [ 11 ]은 중국 남부 광둥성에서 수집한 말레이 천산갑 25마리 중 17마리에서 SARS-CoV-2 유사 바이러스("Pangolin-CoV"로 명명)가 존재한다고 보고했습니다. CoV에 감염된 천산갑은 질병의 임상 증상을 보였고, 감염된 동물 14마리가 1.5개월 이내에 사망했습니다[ 11 ]. 저자는 천산갑 폐 샘플의 RNAseq 데이터를 분석한 후 서열 비교를 통해 천산갑-CoV와 SARS-CoV-2 유전자 사이의 높은 서열 동일성을 입증했습니다.
Xiao et al.의 논문에 관하여. (2020) [ 11 ], 우리는 이 기사가 CoV 서열 비교(그림 7b에 제공)에서 중요한 잔기를 제시하는 데 초점을 맞추지 못했다고 주장하며, 결과적으로 이제 우리는 아미노산이 어떻게 그리고 어디에 있는지 새로운 정렬을 보여줍니다. 숙주 ACE2 수용체에서 치환이 발생합니다. 이러한 ACE2 잔기는 코로나바이러스에 있는 스파이크 당단백질(S)의 수용체 결합 도메인(RBD)의 중요한 잔기와 상호 작용합니다. 우리는 중국 남부의 광둥성(GD Pangolin-CoV)과 광시 자치구(GX Pangolin-CoV)에서 수집한 천산갑에서 분리한 바이러스와 박쥐에서 분리한 바이러스를 보여주고 비교합니다.
3. 박쥐와 천산갑에서 분리된 코로나바이러스의 서열 비교 분석
CoV 다중 서열 정렬(MSA)을 검증하기 위해 Xiao et al.의 분석에 사용된 정확한 서열을 검색했습니다. (2020) [ 11 ] VIGOR [ 12 ] 를 사용하여 GD Pangolin-CoV(GISAID 등록 ID: EPI_ISL_410721)의 게놈 주석을 수행하여 S-단백질 서열을 추출했습니다.
인간 분리주 SARS-CoV-2_WIV02 및 박쥐 분리주(Bat-CoV_RaTG13, Bat-SARS-CoV_ZC45 및 Bat-SARS-CoV_ZXC21)의 다른 S 단백질 서열은 GenBank에서 검색되었습니다. 우리는 MSA용 소프트웨어 제품군 “MAFFT” 중 가장 정확한 알고리즘인 L-INS-I를 사용했습니다[ 13 ]. 5개의 제안된 위치(456, 487, 494, 502 및 506) 중 SARS-CoV-2_WIV02 및 GD Pangolin-CoV에서 이러한 위치는 각각 Phe, Asn, Ser, Gly 및 Gln에 해당하는 것으로 나타났습니다(그림 1a,b). Xiao et al.의 중요한 위치에서 발견된 차이점. (2020) [ 11 ]에 묘사되어 있습니다.그림 1기원전. 더욱이, 우리가 이러한 중요한 위치에서 발견한 잔류물은 다른 최근 연구와 직접적으로 일치합니다[ 10 , 14 , 15 ].
RBD 서열 분석 . ( a ) Pangolin CoV(GISAID 등록 ID: EPI_ISL_410721), SARS-CoV-2_WIV02(EPI_ISL_402127) 및 Bat-CoV(Bat-CoV_RaTG13, Bat-SARS-CoV_ZC45 및 Bat-SARS-)의 S 단백질의 RBD를 보여주는 다중 서열 정렬 CoV_ZXC21). 보존된 유사한 아미노산은 정렬 시 색상이 지정됩니다. 인간 ACE2 결합에 대한 5개의 중요한 잔기(SARS-CoV-2_WIV02 좌표와 관련하여 [ 11 ]에서 언급됨)는 정렬 아래 화살촉으로 표시됩니다. 시퀀스 간격은 대시로 표시됩니다. ( b ) 중요한 잔류물을 보여주는 ( a ) 정렬의 중앙 부분 . ( c ) Xiao et al.의 정렬 부분. [ 11 ] 그림 7b. 이는 언급된 중요한 잔류물만을 보여줍니다. 동일한 잔류물은 점으로 표시됩니다.
수용체 결합 도메인(RBD)은 중화 항체 식별 및 백신 개발을 위한 중요하고 관련성이 높은 표적입니다[ 16 ]. RBD에는 SARS-CoV-2에서 적절한 접힘, 발현 및 일관된 표현형 생성을 유지할 수 있는 넓은 돌연변이 공간이 있습니다[ 17 ]. 최근 연구 에서는 ACE2 수용체와의 상호 작용에 관여하는 26개의 중요한 RBD 잔기[ 14 , 15 , 18 ] 를 확인 하고 천산갑 종에서 분리된 CoV 유사 바이러스의 더 많은 샘플[ 10 , 19 ]을 수집했습니다. 이러한 분석의 정보를 사용하여 우리는 Xiao et al.의 연구를 확장합니다. (2020) [ 11 ] SARS-CoV-2의 기원에서 천산갑의 역할을 조명합니다. 이를 위해 우리는 무한-후-1 참조 서열(GISAID 접근 ID: EPI_ISL_402125)에 따라 모든 잔기 위치를 매핑했습니다. 우리는 여기서 흥미로운 돌연변이 경향을 관찰했습니다.그림 2): 2013년에 분리된 Rhinolophus affinis Bat-CoV_RaTG13은 인간 적응을 위해 RBD에 최소한 4개의 비보존적 돌연변이와 2개의 반보존적 돌연변이가 필요합니다. 2017 년 광시에서 분리된 Pangolin-CoV는 인간 적응을 위해 3개의 비보존적 돌연변이와 3개의 반보존적 돌연변이가 필요합니다. 특히 2019년 광동에서 분리된 Pangolin-CoV는 인간 적응 을 위해 단 하나의 반보존적 돌연변이만 필요로 합니다 . SARS-CoV-2와 천산갑 분리 CoV 모두에서 가용성 인간 ACE2와 RBD 사이의 결합 에너지를 계산한 결과, GD Pangolin-CoV가 SARS-CoV-2보다 ACE2 수용체에 비교적 더 강하게 결합한다는 것이 확인되었습니다[ 11 , 17 ]. 이는 GX Pangolin-CoV와 비교하여 GD Pangolin-CoV가 SARS-CoV-2의 기원에 더 많이 관여할 가능성이 더 높다는 최초의 명확한 증거를 제공합니다.
Bat-CoV_RaTG13, Pangolin CoV 및 SARS-CoV-2의 ACE2 결합 RBD 잔기에 대한 자세한 비교. 보존 수준은 seqLogo를 사용하여 시각화되며 문자 높이는 시퀀스의 각 잔기 보존 수준에 비례하며 색상 코드는 유사한 물리화학적 속성을 나타냅니다. ACE2 결합에 중요한 잔기들은 [ 14 , 15 , 18 ] 에서 얻었고 우한-Hu-1 참조 SARS-CoV-2 S 단백질 서열(GISAID 접근 ID: EPI_ISL_402125)에 매핑되었습니다. 시각적인 오해를 피하기 위해 각 블록에서 비교 대상 종의 동일한 수의 서열을 취했습니다. seqLogo 그래픽에서 두 개의 아미노산이 정렬된 곳마다 SARS-CoV-2 서열 보존이 낮은 위치에 표시됩니다. 인간 적응을 위해 박쥐와 천산갑 RBD에 필요한 돌연변이는 화살표로 표시됩니다(일반 화살표: 반보존적 대체, 점선 화살표: 비보존적 대체 및 굵은 화살표: 보존적 대체). Xiao et al. [ 11 ]은 그림 하단에 빨간색으로 표시되어 있습니다.
또한 Bat-CoV_RaTG13의 서열에서 우리는 위치 494에서 Arg를 관찰한 반면 [ 11 ]에서 강조된 다른 4개의 중요한 잔기는 SARS-CoV-2_WIV02 및 GD Pangolin-CoV의 것과 상동성이었습니다(그림 1비). GX Pangolin-CoV도 494번 위치에 Arg가 있었는데, 이는 광동 천산갑에서 Ser로 변이되는 것으로 밝혀졌습니다.그림 2). Ser494가 ACE2 표면에서 바이러스 결합 핫스팟 Lys353의 구조적 안정성을 강화한다는 것은 주목할 만합니다 [ 18 , 20 ]. 반대로, [ 11 ]은 GD Pangolin-CoV에서 위치 494의 Gln을 보고했습니다(그림 1씨).
GD Pangolin-CoV의 서열에서는 498번 위치에서 Glu가 관찰되었고, SARS-CoV-2에서는 동일한 위치에서 His가 확인되었습니다. SARS-CoV-2의 498번 위치에서 이 돌연변이(His에서 Glu로)를 되돌리면 야생형에 비해 인간 ACE2 결합 친화력이 5배 증가합니다[ 21 ]. SARS-CoV-2는 돼지 세포를 감염시키는 것으로 알려져 있지 않지만, SARS-CoV-2의 Q498H 돌연변이로 돼지 세포주에서 감염 효율이 12배 증가한 것으로 관찰되었습니다. 또 다른 연구에 따르면 Q498H 돌연변이가 SARS-CoV-2 RBD에 도입되었을 때 마우스, 쥐 및 유럽 고슴도치에서 ACE2 상동체에 대한 결합 능력의 향상이 관찰되었으며, 이는 천산갑 CoV가 인간도 감염시킬 수 있음을 시사합니다[ 21 ] . GD Pangolin-CoV의 서열에서는 498번 위치에서 Glu가 관찰되었고, SARS-CoV-2에서는 동일한 위치에서 His가 확인되었습니다. SARS-CoV-2의 498번 위치에서 이 돌연변이(His에서 Glu로)를 되돌리면 야생형에 비해 인간 ACE2 결합 친화력이 5배 증가합니다[ 21 ]. SARS-CoV-2는 돼지 세포를 감염시키는 것으로 알려져 있지 않지만, SARS-CoV-2의 Q498H 돌연변이로 돼지 세포주에서 감염 효율이 12배 증가한 것으로 관찰되었습니다. 또 다른 연구에 따르면 Q498H 돌연변이가 SARS-CoV-2 RBD에 도입되었을 때 마우스, 쥐 및 유럽 고슴도치에서 ACE2 상동체에 대한 결합 능력의 향상이 관찰되었으며, 이는 천산갑 CoV가 인간도 감염시킬 수 있음을 시사합니다[ 21 ] .
돼지 세포주에서 GD Pangolin-CoV와 GX Pangolin-CoV의 아미노산 위치 498의 Glu에서 His로의 돌연변이는 인간 ACE2의 감염성을 각각 200배 및 160배 이상 크게 감소시키는 것으로 나타났습니다 . , 22 ]. 또한 Bat-CoV의 Glu에서 Tyr로의 동일한 잔기 498의 돌연변이는 ACE2에 대한 RBD의 결합 친화도를 향상시키는 것으로 나타났습니다[ 17 ]. 이러한 관찰은 SARS-CoV-2 스파이크의 Q498H 돌연변이가 인간에게 잠재적인 위협이 될 수 있음을 확인시켜 줍니다. GD Pangolin-CoV와 Q498H 스파이크 돌연변이가 있는 SARS-CoV-2 모두 농장 돼지를 감염시킬 수 있습니다. 따라서 농장 돼지와 육류 산업에서 발병 가능성이 높다는 것은 그 반대의 경우에도 역인류동물 감염의 분명한 위험을 나타냅니다. 다행스럽게도 SARS-CoV-2 계통의 Q498H 돌연변이는 아직 널리 퍼지지 않았으며 이 기사를 작성할 당시 2022년 8월 7일 현재 스파이크 Q498H 돌연변이가 있는 78개 계통만 GISAID 데이터베이스에 제출되었습니다[ 23 ]. 이러한 계통 유럽(36), 북미(19), 아시아(14), 아프리카(4), 오세아니아(4), 남미(1)에서 확인되었습니다. 따라서 이러한 숙주 범위 확장과 관련된 돌연변이에 대한 감시는 천산갑-인간-돼지 간의 인수공통전염으로 이어질 수 있고, 이는 새로운 유형의 인수공통전염병으로 이어질 수 있으므로 매우 중요합니다[ 21 ]. 특히 Q498H 돌연변이는 최근 라오스 투구박쥐( R. Malayanus (바이러스 BANAL-52), R. marshalli (BANAL-236), R. pusillus (BANAL-103)) 에서 분리된 코로나바이러스에서도 발견됩니다. SARS-CoV-2와 가장 가까운 친척입니다 [ 24 ]. 이들 바이러스는 SARS-CoV-2와 서열 수준에서 95% 이상의 동일성을 가지고 있습니다[ 25 ]. 또한 스파이크 단백질의 40개 이상의 돌연변이 중 현재 우려되는 SARS-CoV-2 균주인 Omicron에는 Q498R 및 K417N이 포함되어 있습니다. 흥미롭게도 SARS-CoV-2의 Bat-CoV_RaTG13, 베타(B.1.351 계통) 및 델타 변종은 K417N으로 구성됩니다. K417N 돌연변이는 ACE2 결합을 증가시키고 LY-CoV016(etesevimab) 및 C105와 같은 SARS-CoV-2 중화 단클론 항체(mAbs)에 의한 결합을 탈출하는 것으로 알려져 있습니다[ 26 , 27 ].
4. 박쥐와 천산갑 코로나바이러스 사이의 게놈 재조합의 역할
이는 Li et al.에 의해 확인되었습니다. (2020)에 따르면 GD Pangolin-CoV 계통은 GX Pangolin-CoV 계통(85.4%)보다 SARS-CoV-2와 더 유사했습니다(91.2%)[ 28 ]. Bat-CoV와 비교하여 RBD 영역의 높은 동일성 영역에도 불구하고 GD Pangolin-CoV는 SARS-CoV-2에 비해 전반적인 서열 유사성이 감소한 것으로 나타났습니다. 이는 SARS-CoV-2가 주로 GD Pangolin-CoV와 Bat-CoV RaTG13 또는 기타 관련 CoV 간의 가능한 재조합 사건에 의해 유래될 수 있음을 시사합니다. 재조합은 바이러스 게놈이 새로운 숙주와 새로운 환경에 적응하고 진화하는 것으로 알려진 가장 널리 퍼진 메커니즘 중 하나입니다. 바이러스의 재조합은 두 개 이상의 바이러스가 동일한 숙주 유기체에 공동 감염되고 핵산 가닥의 "교차"를 통해 유전자 세그먼트의 일부를 교환할 때 발생합니다. 실제로 바이러스의 재조합 사건이 유전적 다양성, 바이러스 적응, 새로운 바이러스 출현, 독성 증가, 전염 메커니즘 및 속도 변경, 숙주 면역 반응 탈출 및 항바이러스제에 대한 내성 증가와 관련이 있다는 증거가 늘어나고 있습니다. 29 , 30 ]. 따라서 바이러스의 재조합 패턴과 메커니즘을 이해하면 바이러스 적응과 관련된 잠재적인 위험을 식별하는 데 도움이 됩니다. SARS-CoV-2의 기원에서 CoV의 역할을 탐색하기 위해 서로 다른 숙주의 CoV 간의 재조합 이벤트가 연구되고 있습니다[ 31 ]. 재조합은 베타 코로나바이러스의 다양성에 기여하는 중요한 요소 중 하나이며, 이들 바이러스는 높은 빈도로 재조합되는 경향이 있는 것으로 밝혀졌습니다[ 32 ]. 현재 SARS-CoV-2의 진화로 이어진 여러 숙주를 따라 다양한 CoV와 bat-CoV의 정화 선택 및 재조합에 대한 강력한 증거가 있습니다[ 28 , 33 ]. 한 연구에서는 RDP4 알고리즘을 사용하여 SARS-CoV-2 균주와 근위 외집단에서 세 가지 독립적인 재조합 사건이 확인되었습니다. 이러한 재조합 사건 중 두 개가 두 개의 Pangolin-CoV를 변경했을 수 있다는 가설이 세워졌습니다. 우리는 GX Pangolin-CoV에서 진화한 것과 GD Pangolin-CoV에서 진화한 두 가지 분리에 대한 경로를 봅니다. 이러한 사건은 또한 SARS-CoV-2, Bat-CoV-RaTG13 및 Pangolin-CoV의 일부 단편이 재조합을 통해 bat-CoV ZC45-ZXC21에서 통합되었을 가능성이 있음을 나타냅니다[ 26 ]. 수평 유전자 전달 및 재조합 분석을 사용한 또 다른 연구에서는 S 및 N 유전자에서 RaTG13과 GD Pangolin-CoV 사이의 통계적으로 유의미한 재조합 사건이 밝혀졌습니다[ 33 ]. 또한 SARS-CoV-2, RaTG13, GD Pangolin CoV 및 bat-CoV ZC45- ZXC21 의 조상 사이의 ORF1ab, S, ORF3a, ORF7a, ORF8 및 N 유전자에서 더 많은 재조합 현상이 관찰되었습니다.]. bat-CoV는 천산갑을 감염시킬 수 있기 때문에 천산갑은 RaTG13과 GD Pangolin-CoV뿐만 아니라 다른 관련 CoV 사이의 유전자 전달과 재조합을 위한 원천이자 저장소가 될 수 있습니다[ 33 ]. SARS-CoV-2와 RaTG13은 S 유전자에서 가장 높은 전체 서열 유사성을 공유합니다. 그러나 S-유전자의 가변 루프에 구체적으로 초점을 맞추면 SARS-CoV-2와 RaTG13에 비해 SARS-CoV-2와 GD Pangolin-CoV 사이에 더 강한 서열 유사성이 관찰됩니다. 이는 SARS-CoV-2와 RaTG13의 공통 조상 계통 사이의 재조합 사건으로부터 새로운 RBD 서열의 획득을 시사할 수 있습니다. 또는 SARS-CoV-2 및 RaTG13으로 이어지는 계통이 GD Pangolin-CoV로 분할된 후에 발생했으며 RBD의 변이로 이어지는 추가 후속 돌연변이도 포함됩니다[ 34 ]. 또한 RaTG13 유사 바이러스는 ACE2 발현 세포에 적절하게 결합할 수 없는 것으로 나타났습니다. 이는 S 영역의 재조합 사건으로 인해 SARS-CoV-2 마지막 조상 계통이 인간으로 점프할 수 있음을 의미합니다. SARS-CoV-2의 RBD와 GD Pangolin-CoV 사이에는 단 하나의 비보존적 돌연변이의 차이가 있습니다[ 15 ]. 또한 GD Pangolin-CoV의 항원성은 RATG13 및 GX Pangolin-CoV에 비해 SARS-CoV-2에 매우 유사합니다. GD Pangolin-CoV 유사형 바이러스는 일반 SARS-CoV-2 바이러스 자체보다 활성이 더 높은 코로나19 환자의 백신 유도 혈청 및 회복기 혈청인 SARS-CoV-2에 대해 생성된 중화항체에 의해 중화됩니다. 반면 RATG13 및 GX Pangolin-CoV의 경우 교차 중화가 불량한 것으로 관찰되었습니다. 우리는 SARS-CoV-2의 RBD가 점진적 적응 돌연변이의 조합에 의해 출현했다고 추측합니다. 우리의 관찰은 SARS-CoV-2의 RBD가 광동 천산갑-CoV와 동일하지만 광시 천산갑과는 그렇지 않다는 높은 동일성을 강력히 뒷받침합니다. 이는 또한 Guangdong Pangolin-CoV에서 SARS-CoV-2 진화까지 ACE2 결합에 필요한 적응이 거의 없음을 나타냅니다. 특히 지리적으로 광시에 비해 광동은 우한과 더 가깝습니다.
5. 토론
SARS-CoV-2 전파에 대한 주요 질문을 다루는 출판물이 미친 듯이 쏟아지는 가운데, 중간 숙주의 출처를 찾고 여러 새로운 숙주의 참여를 찾는 것은 인수공통 코로나19 발생을 연구하고 이해하는 데 필수적인 기여가 될 것입니다. 더욱이, 관련된 모든 중간 숙주를 고려하는 것의 중요성은 일반적으로 인수공통 질병, 특히 독감 바이러스, 코로나바이러스, 플라비바이러스과 및 악명 높은 매개체 매개 열대 질병에 적용됩니다. 본 논문에서는 신종 코로나바이러스의 중간숙주로 볼 수 있는 천산갑을 통해 SARS-CoV-2가 박쥐에서 인간으로 전파되는 과정을 보고한다. 특히, 박쥐와 천산갑에 대한 기능적 데이터에 의해 확립된 바와 같이, 우리는 이에 대해 의문을 제기하고 전체 인수공통 전이 과정을 박쥐에 대해서만 전염의 유일한 원인으로 두는 이전 출판물을 반박할 수 있습니다.
바이러스의 진화적 목표는 죽이는 것보다 퍼지는 것입니다. 전파력을 높이려면 바이러스의 감염성이나 심각도를 줄여야 합니다. 바이러스가 치명적이라면 숙주를 빠르게 죽일 것이고, 이로 인해 증식과 감염 능력이 제한되어 궁극적으로 [ 35 ] 전염이 줄어들게 됩니다. 우리는 SARS-CoV-2의 498 위치에 있는 His에서 Glu로의 돌연변이가 바이러스가 이러한 진화적 최적 상태에 더 잘 도달하는 데 유리한 것으로 추측합니다. SARS-CoV-2 감염 환자에서 가장 높은 바이러스 배출 비율, 즉 전파력은 감염된 사람이 증상을 보이기 시작하기 1~2일 전에 발생합니다[ 36 ]. SARS-CoV-2 감염자의 40~45%는 무증상인 것으로 보고되었으며[ 37 ] 이러한 보균자는 더 오랜 기간 동안 바이러스를 전파할 수 있습니다. 전체적으로 이러한 발견은 다양한 SARS-CoV-2 진화적 상충 관계를 설명할 수 있습니다. 또한, 우리는 현재 SARS-CoV-2가 Guangdong Pangolin-CoV와 R. Malayanus [ 38 ] 또는 아직 확인되지 않은 일부 Bat-CoV와 같은 다른 Bat-CoV 사이의 재조합에 의해 발생했다는 시나리오를 조명합니다. 인간 푸린 프로테아제의 절단 부위. 이 그럴듯한 계통발생은 이러한 바이러스의 진화에서 게놈 재조합 사건의 중요성을 강조하며, 코로나바이러스의 높은 재조합 특성에 전적으로 의존하고 이를 주장하는 이전 연구도 있습니다[ 39 ].
주목할 만한 점은 숙주의 적응 면역 체계도 바이러스의 진화에 기여하는 역할을 한다는 것입니다. 최근의 많은 연구는 특히 만성 감염의 경우 SARS-CoV-2의 새로운 변종 출현에 있어 숙주 내 감염 역학의 관련성을 이해하는 데 중점을 두었습니다. 예를 들어, 최근 연구에서는 면역억제 환자의 지속적인 코로나19 감염 동안 축적된 SARS-CoV-2 게놈 서열의 여러 돌연변이를 확인했습니다[ 40 ]. 흥미롭게도, 바이러스 유전자형은 감염 후 처음 몇 주 동안 상대적으로 안정적이었던 반면, 대부분의 동의어 및 비동의어 돌연변이는 지속적인 감염 42일 이후에 축적되기 시작했습니다. 유사한 다른 사례 보고에서 연구자들은 만성 바이러스 감염이 있는 면역 억제 환자에서 새로운 다중 돌연변이 바이러스 변이체의 출현을 입증했습니다[ 41 , 42 , 43 ]. 면역억제 환자에서 새로 발견된 SARS-CoV-2 변종은 백신 유발 체액성 면역 반응에서 부분적으로 탈출하여 새로운 전염병의 씨앗 역할을 할 수 있다는 점은 주목할 만합니다. 면역이 억제된 코로나19 환자에서 바이러스가 진화하는 속도는 지역사회 주도의 바이알 진화 속도보다 훨씬 높다는 것도 생각할 수 있습니다[ 44 ]. 따라서 면역력이 저하된 개체는 진화 도약을 가속화하는 2차 중간숙주 역할을 하여 코로나19 대유행을 근절하는 데 장애가 될 수 있습니다.
Omicron 계통에서 관찰된 높은 수의 스파이크 돌연변이[ 45 ]는 중간 숙주의 역할을 다시 한 번 강조합니다. Omicron이 다른 인간 SARS-CoV-2 변종에서 유래했는지 여부는 의심스럽습니다. 짧은 시간 내에 이렇게 많은 수의 돌연변이가 선택 압력으로 해결될 수 없기 때문입니다. 인간에서 Omicron의 기원과 관련하여 우리는 일부 만성 감염된 COVID-19 환자가 바이러스와 함께 더 오랜 기간 동안 생존하여 바이러스가 돌연변이를 일으키고 적응을 증가시키는 데 적합한 숙주 환경을 제공했을 가능성이 가장 높은 시나리오로 간주합니다. 계통발생학적 분석에 따르면 Omicron은 다른 변종과 병행하여 진화했으며 적어도 2020년 중반 이전에 다른 변종에서 갈라졌습니다[ 46 , 47 ]. 이는 다시 바이러스에 돌연변이가 축적된 중간 비인간 동물 숙주가 없어야 함을 나타냅니다. 최근 사전 인쇄에서는 Omicron이 마우스 유래일 가능성이 있음을 시사합니다[ 48 ].
현재의 대유행 시나리오와 전염-사망률 상충 이론[ 49 ]을 고려하여 우리는 진화적 압력이 바이러스를 더 치명적으로 만들지는 않으므로 SARS-CoV-2의 미래 변종은 덜 치명적일 것이라고 기대할 수 있다고 주장합니다. 진화의 압력은 시간이 지남에 따라 전염성은 더 높지만 독성은 덜한 변종을 선호할 것이기 때문에, 미래에는 백신을 완전히 접종한 사람들과 함께 전염병은 일반 감기나 독감과 같은 관리 가능한 감염으로 바뀔 것입니다. 새로운 바이러스가 대유행을 일으킬 위험이 항상 있기 때문에 야생 동물을 더 잘 보호하고 천산갑을 포함한 동물성 질병 노출을 제한하는 것이 미래의 동물성 감염 전파 위험을 최소화하는 데 중요합니다.
최근 SARS-CoV-2의 다양한 변종의 출현은 바이러스 집단이 미래에 더욱 진화할 수 있는 강력한 잠재력을 가지고 있음을 시사합니다. SARS-CoV-2의 유전 물질이 동물 숙주에서 다른 코로나바이러스의 유전 물질과 재조합될 가능성이 있습니다. 코로나바이러스에 감염된 동물과 밀접하게 접촉한 SARS-CoV-2 감염자는 재조합 바이러스 발생을 위한 중간 숙주 역할을 할 수 있습니다. 마찬가지로 SARS-CoV-2에 감염된 개체를 만났을 때 코로나바이러스에 감염된 동물은 재조합 계통이 진화하여 추가 종 도약을 할 수 있는 중간 숙주 역할을 할 수 있습니다. 재조합체가 치명적일 경우, 이는 새로운 전염병이나 전염병을 일으킬 수 있습니다. SARS-CoV-2 계통이 이미 다른 SARS-CoV-2 계통과 재조합되고 있다는 증거가 있습니다[ 50 , 51 ]. 독성 진화가 다양해짐에 따라 다중 감염의 위험도 증가할 수 있습니다. 게다가 1세대 코로나19 백신이 앞으로 나올 변종에도 효과가 있을지도 의문이다. 이와 관련하여 많은 이론이 있으며, 자신있게 말할 수 있기까지는 아직 연구가 진행 중입니다. 따라서 SARS-CoV-2의 진화 궤적이나 진화 역학을 면밀히 모니터링하는 것이 매우 중요합니다. 또한, 우리는 현재 SARS-CoV-2 게놈을 기반으로 한 서열 데이터세트를 보유하고 있으며[ 23 ] 바이러스 게놈 서열의 특정 부위가 적응 진화에 더 취약한지 확인하는 데 사용할 수 있습니다. 이러한 모든 연구는 우리가 바이러스의 확산을 추적하고 이를 통해 바이러스 통제를 위한 공중 보건 전략과 치료 개입을 효율적으로 관리하는 데 도움이 될 것입니다.
6. 결론
SARS-CoV-2 바이러스 감염에 대한 첫 번째 보고가 우한에서 나온 이후로, 이 바이러스의 인수공통 기원과 인류 사이의 전염 경로에 대해 상당한 논쟁이 있었습니다. 이 기사를 통해 우리는 SARS-CoV-2의 중간 숙주에 대한 현재 이해에 대한 관점과 확장을 제공합니다. 이를 위해 우리는 박쥐에서 분리한 SARS-CoV-2에 있는 스파이크 당단백질의 RBD의 숙주 ACE2 상호작용 잔기를 남부의 광둥성 및 광시 자치구에서 수집한 천산갑 분리 CoV의 각 잔기와 비교하여 서열 비교 분석을 수행했습니다. 중국. 우리의 분석은 광동 천산갑이 중간 숙주임을 뒷받침하며, 이는 GD 천산갑-CoV의 RBD가 SARS-CoV-2에 비해 ACE2 수용체에 대해 더 강한 친화력을 가지고 있다는 증거도 제공합니다. 더 큰 규모로 GD Pangolin-CoV를 추가로 감시하면 전파 경로를 더 자세히 이해하는 데 도움이 될 수 있습니다. 또한 동물에서 인간으로의 CoV 전염 위험을 줄이려면 인간이 야생 동물에 노출되는 것을 제한하는 것이 매우 중요합니다.
자금 명세서
저자는 Land Bavaria(DFG 프로젝트 324392634-TRR 221/INF에 대한 기여)의 자금 지원에 감사드립니다.
저자 기여
초기 초안, SKG, RM, PJT 및 MS; 수치, SKG 및 MS; 최종 초안, SKG, RM 및 TD; 초안 개정, SKG, RM, MS 및 TD 모든 저자는 출판된 원고 버전을 읽고 동의했습니다.
기관 검토 위원회 성명서
해당 사항 없음, 순수 in silico 연구.
고지된 동의서
해당 사항 없음, 순수 in silico 연구.
데이터 가용성 선언문
모든 데이터는 이 원고에 포함되어 있으며 해당 참조 및 가입 번호가 언급되어 있으므로 자유롭게 사용할 수 있습니다.
이해 상충
저자는 이해 상충을 선언하지 않습니다.
각주
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