신약탐방기 제10화-제2부: 파킨슨병의 줄기세포치료

[산사랑]

신약탐방기 제10화 1부에서는 줄기세포와 치료라는 제목으로 줄기세포가 무엇이며 어떤 치료분야에 쓰이고 있는지 소개드렸습니다. 제 2부에서는 줄기세포가 파킨슨병치료에 적용되기 위해서 그 동안 진행되었던 과정과 함께 현재 진행중인 동물실험 결과를 중심으로 줄기세포의 현 주소와 미래에 대한 전망을 소개드리는 순서로 말씀드리겠습니다.

우선 파킨슨병 치료를 위해서 그 동안에 급속도로 발전해 온 줄기세포의 기술이 어떻게 서로 접목되어서 진행되어 왔는지를 알기 위해서 파킨슨병과 줄기세포가 서로 어떤 관련이 있는지를 살펴보도록 하겠습니다.

1.    파킨슨병과 줄기세포의 연관성

파킨슨병은 뇌 신경질환중에서 가장 먼저 줄기세포의 목표가 된 것은 현재 치매다음으로 환자가 많은 점입니다. 주요 선진 7개국만해도 300만 이상의 환자와 우리나라도 10만 이상의 환자가 있는 점을 볼 때 그 시장규모가 2018년에는 약 3조원 이상의 규모의 시장이 있기 때문에 제약회사에서는 결코 포기할 수 없는 시장입니다.

두번째 이유는 뇌질환 중에서도 파킨슨병은 비교적 병을 일으키는 부위가 중뇌의 흑질 도파민 신경세포로 제한적이며 집중적이기 때문에 줄기세포가 적용되기가 최적인 것입니다. 이에 비하여 치매는 시장규모는 크지만 치료를 해야할 부분들이 여러군데 퍼져있기 때문에 줄기세포로 기존의 신경세포 바꾸는데 어려움이 따르게 됩니다.

이 처럼 파킨슨병은 신경질환 중에서도 가장 먼저 줄기세포의 표적이 되어왔고 줄기세포의 기술이 발전함에 따라서 그 가능성이 점점 높아져 가게 되었습니다. 그러나 줄기세포를 직접 뇌속에 주입하면 생체내에서 원하지 않는 많은 다른 세포들로 분화되어 이들이 종양이나 암세포로 변할 수 있기 때문입니다.

그래서 줄기세포를 실험실에서 배양하여 도파민세포로 만들어서 그 세포를 이식하는 방법이 현재는 가장 가능성이 높기 때문에 결국 세포이식술에 대한 선행적인 연구 결과에 의존 할 수 밖에 없게 되어서 세포이식으로 파킨슨병을 치료하는 분야가 집중적으로 발전되어 왔습니다.즉 파킨슨병이 중뇌의 도파민세포의 문제로 인하여 발생된 것으로 이해하여 손상된 신경세포의 교환을 통하여 병을 지연시키거나 호전시킬 수 있다고 문제를 단순화 시킨 세포이식법이 등장됩니다.

2.    세포이식법

파킨병이 단순이 도파민세포의 사멸로 생긴 병이라는 관점에서 출발하면 단순히 죽은 도파민 세포를 새로운 세포로 이식하면 문제가 해결 될 것이라고 접근한 방법이 바로 세포이식법입니다. 쉽게 말씀드리면 신장이 문제가 있으면 다른 환자의 건강한 신장으로 교환하는 방법과 기본적으로 비슷합니다. 차이는 그저 세포단위와 장기단위의 교환이란 점이 다를 뿐입니다.

세포단위로 도파민 신경세포를 최초로 동물실험에서 성공한 팀은 1972년 스웨덴의 캐로린스카 연구소 올슨 박사팀입니다. 쥐의 태아 형성과정에 정확하게 추출한 태아 신경세포를 쥐의 등쪽 중뇌에 이식 한후 성장함을 관찰함으로써 도파민 신경세포의 이식으로 파킨슨병이 호전 될 수 있는 최초의 가능성을 보여 주었습니다. 1979년에 미국 일리노이대학 퍼로우 박사팀에 의하여 쥐의 운동능력이 향상됨이 실험을 통하여 입증하면서 그 이후 이식에 관한 수술기술과 신경세포의 효율적 이식과 이식 준비과정에서 보다 체계적이며 정교한 관리와 신경세포를 성장시기는 환경인자에 관한 연구가 지속되었습니다. 이런 동물 실험을 통해서 세포이식의 성공은 단순히 세포가 이식되어 도파민을 생산하는 문제에 끝나는 것이 아니라 이식된 신경세포가 주위의 다른 신경세포 서로 적절한 신호를 주고 받는 통합적인 관계의 연구가 필요함을 인식하게 됩니다.

2.1 임상적용

세포이식법이 동물실험을 거쳐 사람에게 적용되는데는 무려 13년이 걸렸습니다. 1985년에 스웨덴 캐로린스카 연구소의 백크룬드박사팀에 의해서 최초의 임상실험이 진행됩니다. 신장 윗편에 자리잡고 있는 환자 자신의 부신의 수질 세포를 분리하여 뇌속에 이식하는 수술을 80년 말까지 수백건을 시행합니다. 그러나 부작용과 함께 운동효과가 별로 개선되지 못하여 임상에 적용한 첫 실험은 만족치 못한 결과를 가진 채 종료하게 됩니다.

 부신 수실로 인한 이식법이 실패로 끝나자 1987년 멕시코 사회보장보건 연구소의 마드라조 박사팀은 태아의 중뇌 조직을 파킨슨병환자에 이식을 시도하고 1990년에 마운트시나이 대학 오날교수팀에 의하여 최초로 인간에도 세포이식으로 증상을 완화하는 기능이 있다고 임상실험을 통해서 증명하였습니다. 이런 실험을 바탕으로 첫동물 실험후 무려 28년이 지난 2000년초부터 대규모 이중맹검법에 의한 임상실험을 하게 됩니다. 28년의 긴 시간이 걸린 것은 역시 인간의 뇌를 치료하기 위해서 그 동안 얼마나 많은 동물연구와 파킨슨 관련 신경세포 연구와 이식기술의 발전이 험난한 길임을 보여 주고 있습니다.

그러나 그 결과는 임상실험에 따라서 다르게 나왔습니다. 2001년에 미국 콜로라도 대학  임상약리학과 프리드 박사팀에 의해서 시행된 결과에서는 증상개선 효과가 현저하여 대부분은 약을 줄이고 심지어는 약을 끊어도 괜찮은 호전을 보였습니다. 그러나 다른 두 임상실험에서는 별다른 임상개선이 없었고 오히려 이상운동만 나타나는 부작용을 동반하는 부정적인 결과가 나왔습니다.  이렇게 다른 결과가 나오게 된 것은 환자의 선정, 면역거부현상, 이식되는 세포조직의 차이와 보관방법과 이식술의 차이로 인 한 것으로 추정하고 있습니다.

2.2 세포이식이 남긴 교훈

세포이식을 통하여 파킨슨병치료를 위한 임상실험에 몇가지 중요한 교훈을 얻었습니다. 태아의 중뇌를 이식하는 임상실험에서 파킨슨병이 세포이식을 통하여 호전될 수 있다는 가능성을 보여주었다는 점에서 성공적이었습니다. 그러나 그와 동시에 실패한 사례는 경쟁력이 있는 치료법이 되기위해서 이 방식이 반드시 개선되어야한다는 중요한 교훈을 남겼습니다.

첫번째 개선점은 이식한 세포의 생존률이 10% 정도 밖에 되지않는 현상입니다. 생존률을 높이기 위해서는 태아 중뇌를 분리하는 기술, 이식전 세포배양기술, 그리고 세포 준비과정과 이식과정에 대한 면밀하고 다각적인 실험으로 효율을 높이지 않으면 실용성이 없게 되기 때문입니다. 특별히 세포가 성장하기 위한 영양인자와 생존인자 그리고 면역거부 요소 등에 대한 더 많은 검토가 필요함을 발견하게 되었습니다.

두번째 개선점으로는 이식받은 환자가 많게는 56% 정도까지 이상운동을 일으켰습니다. 이상운동을 일으킨 원인은 이식한 세포에 순수한 도파민 세포외에도 세로토닌을 분비하는 신경세포를 포함하는 비율이 높았기 때문입니다. 그러므로 태아의 중뇌에서 분리되는 세포에서 도파민세포의 비율을 높이도록 사전에 준비하는 작업의 필요성을 인식하게 됩니다. 또하나의 원인은 이식되는 세포가 위치하는 곳이 흑질세포가 아니라 기저핵의 선조체이기 때문에 꿩대신 닭과 같은 수술을 하고 있기 때문입니다. 

마지막으로 세포이식은 이식할 수 있는 건강한 세포를 확보하는데 어려움이 있을 뿐아니라 낙태한 태아의 중뇌를 추출한다는 윤리적 문제까지 포함하고 있기 때문에 위에서 열거한 문제까지 포함하여 해결을 할 수 있는 최적의 재료는 역시 줄기세포일수 밖에 없게 됩니다. 그러나 줄기세포로 시도하더라도 역시 뇌의 흑질세포를 직접 이식하는 기술로 발전해야 합니다.

3.    줄기세포를 이용한 파킨슨병치료

줄기세포는 자가증식과 분화의 능력을 가지고 있기 때문에 순수한 도파민세포만 가진 조직으로 분화시킬수 있고 자가증식의 능력으로 이식될 세포를 풍부하게 공급할 수 있다는 장점 때문에 세포이식의 한계를 벗겨 주는 획기적인 방법입니다. 줄기세포를 이용한 치료법은 방법상으로 크게 두가지 나눌 수 있습니다.

 첫번째는 미 분화된 줄기세포를 직접 뇌에 주입시키는 방법입니다. 주입된 줄기세포가 뇌 속에서 분화되고 증식되도록 하는 방법입니다. 두번째 방법은 세포이식의 장점을 잘 살려서 실험실에서 줄기세포를 잘 키워서 도파민세포나 도파민 발아세포로 만든 다음에 뇌 속에 의식하는 방법입니다. 그림에서 왼편이 정상인의 흑질과 선조체이며 가운데 그림은 파킨슨병 환자의 흑질과 선조체이며 오른쪽그림에서 갈색은 줄기세포 시술을 표시하고 파란색은 도파민 세포의 이식을 나타내고 있습니다. 

3.1 신약개발 단계

줄기세포를 이용한 파킨슨병 치료를 위한 신약개발은 다른 신약개발과 비슷한 단계를 거쳐야 합니다.

다음은 파킨슨병 환자을 대상으로 임상적용을 하기 위해서   스웨덴 룬드대학의 린드발 교수가 제안한 내용을 소개하겠습니다.

1단계:  실험실에서 흑질신경세포의 전기적생리적 성질과 생물학적 표식자를 가지는 도파민 세포를 생산함. 생체외 실험으로 주로 실험실에서 인공배양에 의해서 생산된 신경세포가 도파민세포가 가지는 특징을 가지고 있는지 확인합니다.

2단계: 동물의 생체내에서 선조체의 신경전달기능 회복과 생존생, 그리고 운동기능의 개선을 보여야 함

3단계: 인간에 가까운 동물의 복잡한 행동에 영향을 미치는 이식효율, 세포이동, 규모확대등으로 동물실험에서 완벽성 확인

4단계: 쥐나 유인원동물에서 독성이나 기타 위험성애 대한 실험

2-4단계까지가 동물실험이며 여기서 좋은 결과가 있어야만 5단계로 넘어 갈 수가 있습니다.

5단계: 치매, 우울증, 자율신경계이상이 없는 환자선택

6단계: 임상 1단계로 실험으로 피각의 양쪽에 주사하여 피각당 100,000 개의 도파민 뉴우런이 생산되는지 확인.

가.   제 1단계 생체외 실험

줄기세포치료의 출발점은 2000년에 쥐의 배아줄기세포로부터 중뇌와 후뇌의 신경세포를 분화에 성공하는 시점을 시작됩니다. 이 연구에 핵심인물이 바로 현재 한양대 의대 재직하고 있는 이상훈 교수입니다. 이 교수는 2000년에 미국 국립보건원에 재직중에 동료 연구원과 함께 배아줄기세포에서 신경줄기세포로 분화시키고 거기서 다시 도파민 신경세포를 실험실에서 분화시키는데 성공합니다.  그 이후 2002년에 오면 줄기세포에서 분화된 신경모세포를  드디어 쥐에게 직접 주입시키는 동물실험이 시작됩니다.

나.   제 2단계-4단계 동물실험 

현재 줄기세포를 이용한 파킨슨병은 동물실험 단계에 있습니다. 사용되는 동물모델은 대부분은 급성약물로 파킨슨병에 걸리게 한 쥐를 대상으로 실험을 하고 있습니다. 그리고 2005년 에는 일본 교토대학 의과대학 신경학과 타가기 박사팀에 의해서 일부 원숭이를 대상으로 실험을 시작하게 됩니다. 동물실험에 사용된 줄기세포는 1부에서 소개드린 3가지 종류인 배아줄기세포, 성체줄기세포 그리고 유도역분화 줄기세포가 모두 적용되었습니다.

3.2 줄기세포 종류별 실험

지금 부터는 줄기세포의 종류에 따라서 동물실험을 한 결과를 간단하게 소개 드리겠습니다. 일반적으로는 축출한 줄기세포를 실험실에서 충분히 배양하여 도파민세포나 도파민 전구세포로 분화시켜 주입합니다. 아래 그림에서 배아줄기세포, 성체줄기세포, 그리고 유도역분화 줄기세포를 분화시켜서 뇌 속에 있는 세포와 대체하는 하는 과정을 보여주고 있습니다. 

 

가.   배아줄기세포

배아줄기세포의 최대의 장점은 미분화상태에 있기 때문에 생체내에서 어떤 조직으로 분화할 수 있는 잠재력과 생체외 실험에서도 어떤 종류의 세포로 분화될 수 있는 능력을 가지고 있습니다. 또한 배양을 거듭해도 충분한 분화력을 가지고 있기 때문에 도파민 신경세포로 분화될 때 충분한 수량이 확보되어 신경보호와 신경재생을 발휘할 수 있는 장점을 가지고 있습니다.

아래 그림은 배아줄기세포를 이용하여 3가지의 다른 방법으로 치료하는 방법을 묘사하고 있습니다.

맨 위쪽은 줄기세포를 직접 주입하는 방법입니다.

이 방법을 이용하여 쥐에 적용한 실험은 하바드 의과대학의 브조크룬드 박사팀에 의해서 2002년에 발표되었습니다. 미분화된 배아줄기세포를 쥐의 뇌의 선조체에 바로 주입시킨 결과 실험 쥐의 54%가 자가증식과 분화를 거듭하여 최종 도파민 신경세포로 변이되어서 운동기능이 회복되고 그 기능이 영상진단기에서 확인됨으로써 배아줄기세포가 뇌속에서 자연적 증식과 분화가 이루어짐을 밝힌 괄목할 성과를 보여주었습니다.  연이어 계속된 배아줄기세포를 이용하여 유도된 도파민 신경세포는 모양이나 기능과 전기적생리현상적인 측면에서 정상쥐의 중뇌에서 체취한 신경세포와 차이가 없음을 보여주었습니다. 이는 배아줄기세포의 분화능력이 우수함을 증명하고 있다고 보아집니다. 그러나 나머지 20%의 쥐는 암세포로 분화되었고 남은 26%는 이식된 줄기세포가 생존하지 못함으로 부분적인 성공에 머물고 말았습니다. 결국 배아줄기세포의 단점인 암세포나 기형종양 세포가 발견됨으로써  줄기세포 주입법은 임상실험에 들어가기에는 어려운 방법이 되고 말았습니다. 또한 주입된 줄기세포의 낮은 생존율과 유전적 환경적인자의 안정성 문제도 드러나게 되었습니다.

그래서 현재로는 임상에 적용하기에는 풀어야 할 점이 너무 많아서 줄기세포를 배양하여 도파민 세포로 분화시켜서 이식하는 방법이 좀 더 활발하게 진행되고 있습니다. 위의 그림에서 맨아래 위치하고 있는 단계가 바로 이 방법입니다.

도파민세포 배양을 위한 생체외 실험은 2003년에 일본나라의과대학의 니시무라 교수팀을 필두로 이후 여러 연구기관에서 에서 실행하였습니다. 그러나 분화율이 평균 10%이내로 저조한 결과를 보였습니다. 이런 결과는 현존하는 방법으로는 배아줄기세포의 대부분이 원하는 세포형태로 분화되지 못하고 있음을 시사했습니다. 그러므로 좀 많은 양의 도파민세포를 생성하기 위하여 관련 유전자를 조정하는 방법이 도입되었는데 그림에서는 중앙에 위치한 방법입니다.

이후 연구는 분화와 관련된 유전자를 조작하여 분화의 효율을 높이는데 역점을 두어서 최근에는 75%-95% 정도까지 분화율이 높아지는 수준에 이르렀습니다. 이 연구에 가장 대표적인 분이 연세대 김동욱 교수입니다. 그림에서 중앙에 있는 방법을 채용하여 유전인자를 조정하고 기타 관련 인자를 개입시켜 티로신 세포를 95%까지 만들어지는 결과와 함께 도파민 표식자가 뚜렷하게 발견된 결과를 바탕으로 쥐의 배아줄기세포로 분화된 도파민 세포를 쥐의 뇌에 이식 시키는 최적의 환경을 찾아내어 표준화시켜서 차후 동물실험에 일관성있는 결과를 가져 올 수 있도록하는 표준을 찾아내어서 국제적으로 인정받게 됩니다. 그러므로 배아줄기세포를 이용하는 방법은 유전자 치료법과 기술 공유를 통하여 같이 발전되어야 할 것으로 기대됩니다.

나.   성체줄기세포

성체줄기세포는 크게 3가지 종류가 활발하여 이용되고 있습니다. 그 중에서 가장 좋은 반응과 결과를 가져다 주는 것이 바로 뇌실하구역에서 분리시킨 성체줄기세포입니다. 이 줄기세포는 배양후에 냄새를 담당하는 후구의 도파민세포로 자연적으로 분화되는 운명을 가지고 있습니다. 그리고 생체외 실험에서도 신경세포의 전구물질로 확장되어 이식을 안정적으로 할 수 있는 원천자원이 될 수 있기 때문입니다.

신경생성을 담당하는 뇌실하구역에서 채취된 줄기세포를 이용한 연구는 2009년에 미국 신시네티대학 신경과 매드해번박사팀이 채취된 줄기세포를 배양하여 신경세포 전구물질로 분화시킨후에 실험쥐의 선조체와 흑질부분에  이식한 결과 2주에 뇌실하구역에서 신경세포의 증식과 신경재생 그리고 내부에 존재하던 줄기세포가 이식부분으로 이동되는 현상을 발견하였고 흑질과 선조체에서 다량의 도파민 전구물질인 티로신 신경세포가 발견되었습니다. 특별히 이 연구는 외부에서 주입된 도파민세포와 뇌에 존재하는 줄기세포간의 상승효과를 확인하는 실험으로 차후에 뇌속에 자연적으로 존재하는 줄기세포의 역할과 기능이 좀 더 많이 밝혀지면 세포이식과 기존줄기세포의 자극이 결합되어 세포재생이 현실화 되는데 획기적인 방법이 될 것으로 기대하고 있습니다. 그러나 이 줄기세포의 단점은 후구에 존재하는 일부 도파민 유전 및 환경 인자가 선조체의 도파민 신경세포의 유전 및 환경인자와 다른 점과 가바 신경물질을 일정하게 분비하는 현상으로 인하여 선조체의 신경세포를 조절하는데 어려움을 유발하는 점입니다. 또한 수량확보의 어려움과 도파민세포의 기능을 충분하게 발휘하지 못함으로 인하여 임상 적용시에 얼마나 치료 효과가 있을지 의문입니다.

태아의 중뇌의 복측에서 추출한 줄기세포 역시 치료의 가능성이 높아서 그 동안 관심의 대상이 되었습니다. 대표적인 연구는 2009년 스웨덴의 룬드대학의 패리쉬박사팀에 의해서 진행된 연구로 복부방향의 중뇌에서 추출한 줄기세포에 유전자 조정으로 배양한 결과 기존 방법보다 10배 이상의 도파민 신경세포가 많이 발견되었고 도파민 성질을 뚜렷하게 보였으며 실험 쥐에게 이식한 결과 도파민 전구물질인 티로신 세포가 기존의 방법보다 7배가 더 많이 생성되는 결과를 보여주었습니다. 또한 암세포가 전혀발견되지 않은 장점도 보여주었습니다.           

태아 중뇌에서 추출한 줄기세포는 그 동안 여러 연구기관의 결과를 근거로 고용량의 도파민세포의 생성과 도파민세포의 기능확인 측면에서 상당히 좋은 결과를 보여 주었습니다. 그리고 이전에 태아 중뇌세포와 달리 수량 확보에 있어서나 법적인 문제에서 벗어 날 수 있는 점과 함께 향후 임상실험에 적용시 원천세포의 표준화 가능성을 제공할 수 있기 때문에 차후 임상적용시 성공률이 높아 보입니다. 그러나 동물실험에서 세포가 얼마나 오래 살 것인가와 도파민세포의 특징을 보여주는데 좀 더 안정적인 실험 결과가 요구 되고 있습니다.

세번째로 성체줄기세포 중에서 환자의 골수에서 추출한 줄기세포 역시 줄기세포 치료제로 많은 잠재력을 가지고 있습니다. 특별히 윤리적이나 기술적인 어려움 없이 환자로부터 추출할 수 있다는 장점이 골수 줄기세포에 관심을 가지게 합니다.  골수에는 조혈줄기세포와 간엽줄기세포가 있는데 조혈줄기세포는 주로 백혈병치료에 많이 사용되었습니다. 간엽줄기세포는 다기능줄기세포로 뼈나 연골 혹은 지방세포로 분화할 수 있는 세포입니다.   간엽줄기세포가 분화의 장벽을 넘어서 신경세포의 전구물질로 분화될 수 있다는 점을  생체외 실험실 배양에서 확인하였습니다. 

2005년 이스라엘 텔라비브대학 헬만박사팀은  이런 골수줄기세포가 실제로 생체에 내에서 어떻게 신경세포로 분화하는지 관심을 가지고 관찰한 바 혈액을 타고 쥐의 중추신경계로 들어가서 신경세포로 분화되는 것과 뇌의 반대편에 이식하여도 이식하지 않은 뇌까지 이동하여 신경을 재생할 수 있다는 결과를 보여주었습니다. 2005년 북경 뇌과학연구소 루박사팀은 중추신경계에 이식된 간엽 줄기세포로 인하여  쥐의 운동능력이 현저하게 향상되었고 4개월 이상 신경세포가 생존함을 확인하였습니다. 다른 줄기세포와는 다른 장점은 간엽줄기세포는 혈액을 따라 순환하면서 세포나 조직을 치료할 수 있는 특징을 가게지 됩니다. 그러나 역시 성체줄기세포의 한계인 분화능력 부족과 생존기간이 상대적으로 짧은점 등으로 인하여 파킨슨병의 임상적용이 가능성이 있는지에 대하여서는 아직 불투명합니다.

다.   유도만능줄기세포

이미 소개드린바 처럼 유도만능줄기세포의 원조인 책치환 배아줄기세포가 2005년 황우석교수 사건으로 연구가 중지됨으로 인하여 환자맞춤형 배아줄기세포 연구가 빙하기에 접어드는 것 같았습니다. 그러나 윤리문제을 피할 수 있는 획기적인 방법인  체세포의 유전자를 조작하여 일본 쿄토대학팀에 의한 유도만능 줄기세포가 2006년에 등장하게 됩니다. 2007년에는 같은 대학에서 사람의 체세포로부터 만능줄기세포를 유도하는데 성공하여 줄기세포 분야에 역사를 바꾸어 놓습니다.

유도만능줄기세포를 이용한 도파민생성 실험은 2008년에 스페인 마드리드 재생의학 연구소 아센박사팀와   미국의  하버드대학 줄기세포 연구소의 황푸박사팀에서 시작되었습니다.  그러나 초기실험에는 저조한 분화률을 해결하기 위해서 세포내의 신호를 억제함으로써 효율을 높이는 실험이 2009년에 미국 슬로언캐드링거 연구소 쳄버박사팀에 의해서 진행되었습니다.

유도만능줄기세포를 이용하여 파킨슨병에 걸린 동물에 적용한 최초의 실험은 2008년에는 미국 MIT대학의 뇌연구연구소의 워닝교수팀은 피부세포의 섬유아세포에서 유도한 만능줄기세포를 효율적으로 배양하여 실험 태아 쥐의 뇌속에 이식한 결과 줄기세포가 여러지역으로 이동하여 아교세포와 신경세포로 분화됨을 증명하였습니다. 그리고 이식된 신경세포가 기능적으로 뇌에서 정상으로 작동함으로 전기생리학적 기록과 신경세포의 조직과 형상의 분석으로 밝혀내고 있습니다. 또한 2009년에는 영국 에덴버그 대학의 줄기세포연구소의 카지박사팀은 세포 분화 효율을 높이는 방법과 바이러스를 이용한 유전자 조작법에서 벗어나 단백질을 이용한 유전자 조작법으로 발전시켜서 좀 더 안정성을 높이는데 성공하였습니다. 그러나 역시 일부쥐가 적은 도파민 신경세포로 인하여 회복되지 못한 결과를 가져와서 유도만능줄기세포가 직접 중뇌 세포를 이식한 경우의 결과에 미치지 못함을 보여주었습니다. 또한 종양세포와 암세포가 모두 발견되어서 세포분류법을 이용하여 이를 사전에 제거하는 방법이 필요하게 되었습니다. 이처럼 유도만능줄기세포의 파킨슨병에 적용은 아직은 완전 초보 단계에 머물러 있습니다

그러나 유도만능줄기세포법은 환자자신의 체세포에서 체취한 세포를 이용하여 만능세포로 만들수 있는 장점으로 인하여 면역거부현상을 피할 수 있는 장점을 가지고 있기 때문에 전망과 가능성이 높은 영역이라서 현재 많은 전문가들이 관심을 가지고 연구에 박차를 가하고 있습니다.

4.    줄기세포의 임상실험

이미 말씀드린데로 현재 줄기세포기술은 아직 동물실험에 머물러 있는 상황입니다. 그만큼 아직도 임상에 들어가기에는 아직 풀어야 할 문제들이 산재되어 있고 파킨슨병 자체가 가지는 특수성 때문에 임상적용에 어려움이 부가되어서 지연되고 있습니다. 이런 어려운 현실 가운데 다행스럽게도 가장 최근에 유일하게 시행된 초기 임상실험이 인도에서 시행되었습니다. 선진국이 아니고 인도에서 시행된 것은 역시 아직 선진국에서는 환자확보의 어려움과 기술의 안전성에 대한 자신감 부족으로 인한 것으로 분석됩니다.

2009년 인도의 벵가로의 시립병원에서 7명의 환자를 대상으로 성체줄기세포의 골수 간엽 줄기세포를 이용한 임상실험이 있었습니다. 환자의 연령대는 22살에서 62세로 평균 발병기간은 14.7년이였습니다. 실험결과 통일 파킨슨병 운동지수에서 약효소멸시 22.9%의 호전과 약물이 작용시에는 38%의 호전결과를 가져왔습니다. 5단계 척도가 2.7에서 2.5로 증가하였습니다. 5단계 척도는 이미 아시는 바와 같이 제 1단계는 가장 미약한 증상 제 5단계는 휠체어가 필요한 상태를 말합니다. 그리고 슈바브 잉글랜드 점수에서도 14%의 호전을 보였습니다. 그리고 보행동결과 안면표정에서도 호전현상을 보였고 2명의 환자는 파킨슨약의 복용량을 많이 줄이는 결과를 보였습니다. 그리고 특별한 부작용이 없어서 안정성도 보여주는 임상실험이였습니다.

결과 평가

실험에 동원된 인원수가 너무 적고 또한 위약그룹이 없는 비대조 임상실험이기 때문에 크게 신뢰하기는 어렵습니다. 거의 현재 한약으로 실험하는 수준의 방법이기 때문에 큰 의미를 부여하기 어려운 임상실험입니다.

그러나 재미 있는 결과는 태아중뇌 세포이식의 결과가 약효소멸에서 18%증가 인데 비하여 줄기세포는 22.9%였으며 그리고 약효작용시에 26%에 비하여 줄기세포가 38%의 호전을 가져와서 그 동안 줄기세포가 세포이식보다 더 성능이 떨어질 것이라는 기대와 달리 고무적인 실험결과가 나와서 연구자들을 흥분하게 하고 있습니다. 게다가 한쪽 뇌에만 적용한 결과이기 때문에 양쪽뇌에 모두 적용하였을 경우에는 더 좋은 결과가 나타날 것을 기대하게 됩니다.

5.    줄기세포의 현주소

파킨슨병치료에 과연 그러면 가장 가능성과 잠재력이 많은 줄기세포는 어떤 것일까요? 현재로는 어떤 것이 가장 우수하다고 판단하기 어려울 정도로 모두 가능성을 가지고 있습니다. 배아줄기세포와 유도만능줄기세포는 도파민세포를 생산하는데 가장 큰 잠재력을 가지고 있고 성체줄기세포와 유도만능줄기세포는 자신의 세포을 이용하여 면역거부현상을 잠재울 수 있는 장점을 가지고 있습니다. 성체줄기세포는 상대적으로 안정적이지만 효과면에서 기대가 떨어지고 배아줄기세포는 무한히 도파민세포를 만들어 낼 수 있지만 역시 암세포의 위험성이 있기 때문에 안전성 보장이 가장 큰 문제로 남아 있습니다.

현재로서는 세포이식법이 뇌심부 자극술을 대체할 정도의 수준에 와 있지 않기 때문에 경쟁력을 가질 수 있는 방법론들에 대한 연구가 지속적으로 계속되면 신경보호나 신경재생 기능이 없는 뇌심부 자극수술 보다 월등한 결과를 가져 올 수 있을 것으로 기대하고 있습니다. 즉 레보도파를 줄이거나 중지하는 결과를 기대하는 희소식을 환자들에게 안겨 줄 것 입니다.

5.1 줄기세포 임상 적용 지연 사유

줄기세포 연구가 1970년대 초에 시작되어 지금까지 놀라운 속도로 발전을 해 오는 동안 많은 난제들이 해결되고 일부는 임상에 적용되어 왔습니다.  이런 측면을 고려해 볼때 파킨슨병이 여러면에서 줄기세포치료로 해결 가능성이 있음에도 불구하고 임상실험과 신약개발이 상대적으로 지연되어 왔습니다.  우리 환우들에게는 매우 안타까운 부분이 아닐 수 없습니다. 그럼 왜 이렇게 늦어지고 있는지를 살펴보도록 하겠습니다.

첫째는 모순되어 보이지만 현재 증상완화용으로 나와 있는 항파킨슨약이나 뇌심부자극수술과 같은 증상완화 기능을 하는 치료법이 존재하기 때문입니다. 예를 들어서 같은 신경질환인 루게릭병은 급격히 악화되어 근위축과 함께 수년내에 사망하는 병이며 효과적인 증상완화제가 없기 때문에 줄기세포의 부작용의 위험성이 있음에도 불구하고 많은 환자들이 임상을 자원합니다. 거기에 비하여 파킨슨병은 병이 서서히 진행하며 현재 증상완화제가 어느정도 생활을 가능하기 때문에 줄기세포가 현존하는 약물보다 효능에서 우수하고 장기적 증상완화보다는 단기간내에 병을 호전시키는 기능을 확실하게 보여주지 못하면 쉽게 임상이 진행되기가 어렵습니다.

두번째는 현재 적용중이 동물모델이 실제 인간 파킨슨병과 완전히 같지 않음으로 인하여 동물실험의 좋은 효과가 꼭 만족할만한 임상실험을 보장해 주지 않기 때문입니다. 지금까지 수많은 약이 동물실험에서 신경보호나 신경재생 기능이 있다고 발표되었지만 임상에 와서 다른 결과를 가져온 사례가 너무 많음은 현재 사용하고 있는 독성을 이용한 급성 파킨슨병 쥐를 사용하는 방법은 적절하게 인간 파킨슨병을 제대로 반영하지 못하고 있는다 증거입니다. 그러므로 독성을 이용하여 짧은시간내에 파킨슨병에 걸린 쥐나 원숭이를 사용하는 방식은 결코 서서히 병이 진행되는 인간 파킨슨병의 실상을 대변하지 못합니다. 이런 차이가 존재함으로써 동물실험과 임상실험간의 벽이 존재하는 문제는 극복되어야 합니다. 이를 위해서 좀 더 인간 파킨슨병에 가까운 동물 모델이 개발되는 것이 절실하게 요구되고 있습니다.

5.2 파킨슨병치료의 해결점

과연 그럼 현재 임상적용에 들어가기 위해서 먼저 해결되어야 할 점은 과연 무엇일까요? 그 것은 줄기세포 자체와 파킨슨병의 고유한 특징으로 인하여 발생되는 현상을 근거로 다음과 같이 구분되고 있습니다.

가.   증상치료

도파민세포 이식법이 경쟁력이 있기 위해서는 기존에 존재하는 증상치료법 보다 우수함을 증명해야 합니다. 현재까지는 태아중뇌의 세포이식법이 뇌심부자극술 보다 효과가 좋음을 보여주지 못하고 있습니다. 또한 세포이식법으로 병이 호전되었다는 증거를 보여주지 못하고 있습니다. 그러므로 줄기세포를 이용한 방법이 가장 결과가 좋았던 도파민세포 이식법에 의한 결과 이상의 안정적이고 일관성이 있는 호전의 기미가 보여져야 할 것입니다.

나.   이식후 적응

또 하나의 해결되어야 문제는 줄기세포에 의해서 만들어진 신경세포가 흑질내의 기존신경세포와 잘 조화되어 네트워크를 구성할 수도록 해야만 완전한 치료효과가 나타나는 것입니다. 현재까지 도파민세포를 제외한 세로토닌 티로신 신경세포와 다른 신경세포와 신경아교세포들의 기능이 아직 밝혀지지 않았기 때문에 아직은 임상적 실험에 들어가기 어려운 단계로 볼 수 있습니다.

다.   환자선택

환자를 선정함에 있어서도 단계별 유형별로 구분되어서 실험을 해야 하며 영상장비를 이용하여 병의 진행상황을 정확하게 보여주는 체계가 마련되어야 합니다. 또한 환자는 레보도파에 잘 반응을하고 주 원인이 도파민 신경세포의 손실이 있는 환자를 중심으로 이루어져야 먼저 운동장애에 집중하여 치료할 수 있는 분야로 제한함으로 단계별 목표를 선정하여 가능성이 높은 것부터 시도 해야 합니다.

라.   부작용 줄이기 및 안정성 확보

세포이식법에서 나타난 이상운동의 위험성을 줄이기 위한 방법은 과도하게 나타난 세로토닉 세포를 제거함으로 가능하기 때문에 6-12달 정도 기간을 두고 면역거부반응이 어떤지를 관찰해야합니다. 또한 동물실험에서 이식된 도파민세포가 암세포로 발전되는 것과 새롭게 조합되어 사용된 유전자도입의 결과가 어떤지를 임상적용 전에 주의 깊게 관찰되어야 합니다. 특이한 현상은 동종이식이 이종이식 보다 더 많은 암세포가 발견된 점입니다. 이종이식은 인간의 줄기세포를 쥐에 이식시킨 경우이고 동종이식은 쥐에서 쥐로 이식시킨 경우입니다. 암세포를 제거하는 방법인 자살유전자 도입이나 세포분류법 등이 적절이 적용되어야 합니다.

이상과 같이 아직 해결되지 않은 문제들로 인하여 줄기세포 치료는 아직 동물실험 단계에 머물러 있습니다. 물론 일부 지방에서는 임상이 이루어 지고 있지만 이런 시술은 어디까지나 음성적으로 이루어지고 있기 때문에 정상적인 임상실험이라고 하기 어렵습니다. 많은 전문가들은 이런 시술은 위험하며 아직은 해서는 안 되는 단계로 인식하기 때문에 현재로는 동물실험 단계로 보아야 한다고 여기고 있습니다.

이상으로 줄기세포의 과거와 현재에 관한 개괄적 소개를 드렸습니다. 지금부터는 미래에 줄기세포와 파킨슨병의 적용에 대하여 어떤 방향으로 나가야 할 것인가에 대하여 생각해보고 우리가 직접 혜택을 받을려면 어느 정도를 기다려 할지에 관한 희망에 대하여 말씀드리겠습니다.

6.    줄기세포의 전망

지난 10년 동안 줄기세포분야는 눈부신 성과와 발전을 가져왔습니다. 그러나  줄기세포 시술이 환자에게 적용될려면  아직도 넘어야 할 산이 산재해 있습니다.

현재 생체외 실험이나 생체내 실험에서  손상된 세포를 치료할 수 있는 정도로 충분하게 많은 도파민 세포로 분화되는 효과적 방법론과   또한 현재 배양된 도파민세포가 얼마나 자연산 흑질 도파민세포와 유사한 것인가 대한 조사가 계속될 것입니다. 그리고 이식된 도파민세포가 파킨슨병 증상을 완화하기 위하여 신경세포의 주변 네트워크부터 적절한 영양인자를 공급받는 문제에 집중하여 연구가 진행될 것입니다.

유전자 조정법과 줄기세포 분리법을 동원하여 효과적 면약거부반응에 대한 해결책과 안정성 문제에 집중 할 것입니다. 그리고 아직 풀리지 않은 기본적인 문제인 세포이식의 성공적인 요인과 이상운동을 일으키는 생물학적인 원인, 그리고 왜 환자마다 서로 다른 치료효과가 나타나는지에 대한 해답을 찾을려고 애를 쓸 것입니다. 또한 세포이식 기술 역시 적절한 위치선정과 수술 표준화 및 환자유형별 선조체의 구조와 기능에 대한 이해 역시 동반하여 연구되어야 할 분야입니다.

아직은 미분화된 줄기세포를 직접 주입하여 생체내에서 분화되도록 하는 방법은 줄기세포 자체가 어떠한 자가치료 능력을 가지고 있는지에 대한 연구가 진행되면 좀 더 의미 있고 실용성이 있는 결과를 가져 올 것으로 기대됩니다. 아직도 뇌 속의 줄기세포 역시 세포치료에 이용 될 수 있는 매력적인 자원이기 때문에 해마 내에 존재하는 줄기세포을 이용하는 연구는 매우 실용성이 높은 분야입니다. 그리고 파킨슨병에 영향을 주는 비도파민 영역의 치료에도 획기적인 결과를 가져 올 수 있을 것으로 기대됩니다.  그러나 재생능력이 제한적이기 때문에 외부에서 주입된 세포와 내부에 존재 하는 줄기세포간의 협력관계를 잘 밝혀내고 분화되는 조건이 잘 파악되고 관련 유전인자들과 제한된 환경에 대한 연구가 더 진행되면 앞으로 효과적인 치료법이 등장할 것으로 기대됩니다.

그런데 이러한 난제들을 해결하기 위해서는 줄기세포의 증식, 분화, 이동, 생존, 기능에 대한 기초연구가 선행되어야 함에도 불구하고 쉽게 바로 임상에 적용하여 시술하는 행위는 오히려 이런 연구의 필요성을 잠재워서 결국 줄기세포의 치료의 발전에 해를 끼기는 결과를 가져오게 될 것을 많은 전문가들은 우려하고 있습니다.

현재의 전망은 줄기세포를 이용한 척수의 손상치료는 2010년 10월에 미국 식약청에 의하여 배아줄기세포를 이용한 임상실험에 대한 허가가 최초로 게론사에게 나왔기 때문에 그 결과에 따라서 앞으로 다른 병의 적용에 영향을 미칠 것으로 기대됩니다. 현재 전문가들 사이에 대략 5년 안에 줄기세포에 의해서 만들어진 도파민세포를 파킨슨병 환자에게 이식하는 시도는 이루어 질 것으로 예상됩니다. 그러나 줄기세포를 이용한 루게릭병이나 뇌졸증 그리고 치매는 좀 더 많은 시간이 필요할 것으로 전망하고 있습니다. 좀 더 줄기세포의 실용화를 앞당기 위해서는 분화된 도파민세포를 환자 유형별로 분류하여 세포은행에 잘 보관하고 시술과정을 표준화하는 작업 역시 같이 진행되어야 할 과제이기 때문에 보다 조직적이며 연구기관과 시술병원 그리고 국가간의 긴밀한 협조가 이루어져야 예상보다 더 빠르게 줄기세포 치료가 우리의 눈앞에 다가 올 것입니다.

지금까지 줄기세포의 발전 속도와 파킨슨병에 대한 연구의 집중도를 고려해 볼 때 파킨슨병이 완치될 수 있는 가장 확실한 방법 중에 하나가 줄기세포임에는 분명하기 때문에 우리는 이 줄기세포에 희망을 걸어봅니다. 그 희망이 이루어 질 때까지 열심히 자신의 건강을 잘 챙기시고 잘 유지하셔서 희망의 그날에 모두 해방의 기쁨을 맛보는 축복을 누리기를 바랍니다. 꿈은 이루어진다는 그 희망을 가지고 오늘 하루 하루를 충실하게 사시는 삶이 되시기를 바랍니다. 긴 글 읽는다고 수고 하셨습니다. 감사합니다.

다음 회에서는 우리나라를 중심으로 하는 줄기세포의 파킨슨병 적용 실태와 문제점에 대하여 조명해 보도록 하겠습니다.

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[관악산방]

아기 다리 고기 다리 던 신약탐방기가 드디어 나왔군요!!! 감사합니다. 산사랑님, 정말 수고 많으셨습니다. 그런데 줄기세포에 쏟아붓는 노력과 정성에 비해 아직까지는 성과가 왠지 좀 빈약하다는 느낌을 지울 수 없네요.

[산사랑]

예상보다 줄기세포가 방대했습니다. 줄기세포 자체에 대한 연구는 윤리적 사회적 제도적 정치적 경제적 이유 때문에 복잡하게 얽혀있었습니다. 특별히 배아줄기세포에 대한 시각차는 매우 커서 많은 난관이 존재하였습니다만 지금은 조금씩 풀려가고 있는 느낌입니다. 줄기세포 자체에 대하여 아직 밝혀져야 할 부분이 많이 있고 또한 파킨슨병 적용시에 해결해야 할 문제가 생각보다 많았습니다. 파병자체가 가지고 있는 특수성이 임상을 시행하는데 어려움을 가중시키고 있었습니다. 저 역시 아직 초기단계에 머물러 있는 줄기세포의 수준에 아쉬운 마음이 이었습니다. 우리나라 환자들이 중국가서 시술하고 있는

[산사랑]

상황을 고려해 볼때 최소한 임상단계에 들어가서 많은 노하우가 있을 줄 알았는데 뚜겅을 열고 보니 현실은 전혀 아니였습니다. 그 이야기를 거꾸로 해석하면 시술에 대한 새로운 시각이 필요하다고 봅니다. 제 3화에서는 이 부분을 집중 조명해 볼까 합니다. 또다시 낙심시키는 글이 되지 않을까 싶어서 조심스럽습니다.

[관악산방]

낙심은 전혀 아닙니다. 꾸준히 연구되고 있다는 사실 자체가 희망이고 감사한 일이지요. 근거없는 낙관보다는 객관적으로 판단할 수 있는 정확하고도 최신의 정보를 전해주시는 산사랑님께 거듭 감사와 존경을 보냅니다.

[nanO.K]

아이구! 정말! 어쩌면! 어쩌나!...꾸벅

[산사랑]

역시 정곡을 찌르는 감탄사속에 O.K님의 지혜가 묻어납니다. 감사합니다.

[nanO.K]

말로 표현 할수있는 정도를 넘기에...실례로 받지않으심을 다시 감사. 5년기다리지요,뭐.지내보니 세월 무지 잘 가더군요. 기운 아끼시구요~~ ^^

[1012302]

산사랑님 수고 많이 하셨습니다 줄기세포 치료약이 우리손에 닫기에는 아직 먼 거리에 있는것 같습니다
그러나 세계 많은 연구진들이 노력하고 있으니까 휘망을 가져야 겠지요 감사합니다

[산사랑]

예, 그들은 자신의 인생을 걸고 파병을 정복하기 위해서 오늘도 땀을 흘리고 있습니다. 다 같이 격려의 박수로 그들의 연구에 힘을 보태어 주면 좋겠습니다. 좀 더 구체적으로 그들의 고민을 들어다 보시게 되면 그들의 노고가 얼마나 큰 것이 알게되어 감사한 마음으로 기도하게 되리라 믿습니다. 감사합니다.

[마리아]

아휴 또 감탄사를 나게 하시는군요 이 많은정보 올려주심에 감사드리며 5년안에 파킨슨환자(줄기세포 에서 만들어진 도파민 세포이식)이 이루어 진다니 조금이나마 희망을 가져 봐야 겠네요 줄기세포가 아직 갈길이 멀지만 많은 연구진들의 노고에 다시금 격려와 박수를 보내드리고 싶습니다. 산사랑님 건강 잘 유의하시며 다음글 기대해 보겠습니다. 수고많이 하셨습니다. 감사합니다.

[산사랑]

마리아님 감사합니다. 인터넷 특성상 짧고 간결해야 관심을 가지는 경향이 있는데 늘 긴글로 여러분들을 피곤하게 만들지 않나 우려스럽습니다. 그래도 이글을 읽는 분중에는 좀 더 깊이 알아서 다음에 우리 환우들께 유익을 주는 일을 하리라 생각되어 좀 더 자세히 적다보니 늘 긴글이 되고 말았습니다. 짧은 글 좋아 하시는 분께는 늘 죄송한 마음입니다. 부군께도 안부 부탁드립니다.

[낙동강]

정말 감사한 글 잘 읽었읍니다 파 의 한인간으로 파에 대한 불신으로 오늘 이렇게 고생하고 있읍니다 작년 까지만 해도 거의 정상인에 가깝도록 호전이 되었는데 줄여야 할 약을 면역성때문에 복용할 약이 많아지는 것 때문에 결국 저 같은 사람이 생겨납니다 정말 산사랑님의 파에 대한 관심에 박수를 보냅니다 저는 죽으면 파에 대한 연구하시라고 이한몸 기꺼이 바치겠읍니다 정말 감사합니다 좋은결과 기대 해봄시롱 늦은밤 안녕히 주무세요

[산사랑]

저역시 비슷한 경험을 겪고 입원까지 했습니다. 약이름도 무지하게 보내다가 갑자기 불면과 변비와 약효소실을 겪으면서 거의 사망직전까지 가는 느낌이 들었습니다. 파병 잘 알면 잘 이겨나가 실 수 있습니다. 힘내시고 희망을 품고 그 날을 기다려보시면 좋은 날이 올 것입니다. 파이팅. 격려의 말씀 감사드립니다.

[낙동강]

저도 입원하여 약을 다시 조정 하긴했읍니다만 처음 호전 되었던 만큼 좋아질것 같지 않읍니다 이제는 받아들이기로 한만큼 열심히 약 복용과 운동 할것을 약속합니다 (지금은 외출이 제대로 안되니 집안에서만 스트레칭 으로 용 쓰고 있음)고맙읍니다

[낙동강]

보고 또 보기위하여스크랲 해갑니다 감사합니다

[너무보고싶어요]

저 역시 보고 또 보고 할려고 스크랩 하겠습니다. 너무너무 감사합니다.