스크랩 루게릭병(근위축측삭경화증)의 신규 조절 단백질 발견

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생명과학 미래창조과학부 (2013-07-22 10:18)

국내연구진이 루게릭병 발병에 관여하는 새로운 조절인자단백질 MST1 (mammalian STE20-like kinase 1)의 기능을 규명하여 희귀 난치성 신경계 및 근육질환인 루게릭병 치료를 위한 신약개발의 새로운 전기가 마련될 것으로 기대된다. 

최의주 교수의 주도로 이재근 박사(제1저자)와 신진희 연구원 등이 함께 수행한 이번 연구는 미래창조과학부와 한국연구재단이 추진하는 바이오․의료기술개발사업 신약타겟발굴검증사업의 지원을 받아 이뤄졌으며, 연구결과는 최근 미국국립과학원회보지(PNAS)에 온라인으로 게재되었다.
   ＊ 논문명 : MST1 functions as a key modulator of neurodegeneration in a mouse model of ALS

현재까지는 Riluzole이 유일한 루게릭병* 치료제로 사용되고 있지만, 환자 수명을 3~6개월 정도 연장하는 데 그치고 있어 치료 효과에 한계를 보이고 있다. 이를 극복하고자 루게릭병 치료제 개발을 위한 활발한 연구가 수행되고 있지만, 아직은 적절한 치료제가 개발되어 있지 않다. 최의주 교수 연구팀은 루게릭병 발병과정에서의 MST1 신경독성 유발 기능을 규명하고, MST1 저해제를 개발하면 루게릭병을 치료할 수 있다는 가능성을 제시하였다.
   ＊ 루게릭병(근위축측삭경화증)은 신경세포(motor neuron)를 중심으로 선택적 손상이 오는 희귀 난치성 퇴행성 신경계 질환으로 아직까지 구체적인 발병기전이 명확하지 않으며, 인구 10만명당 1명 정도로 발생하는 빈도가 매우 낮은 희귀질환으로 우리나라에서는 2천∼3천여명의 환자가 있는 것으로 현재 추정되고 있다. 

루게릭병은 대부분이 산발적 요인에 의해서 발병되지만, 대표적인 루게릭병 유발 유전자인 SOD1(superoxide dismutase 1)의 변이가 어떻게 운동성 신경세포를 사멸시키는지 분자적 수준의 기전 규명이 질병 이해의 핵심이었다.

연구팀은 루게릭병 환자의 척수 조직에서 세포사멸 촉진 단백질로 알려진 MST1의 활성화를 관찰하고, 이에 착안하여 MST1 매개성 신경세포사멸에 주목했다.

실제 루게릭병 모델 쥐의 운동성 신경세포에서 MST1의 활성이 증가되었으며, 이는 SOD1 유전자 변이에 의한 산화적 스트레스가 주된 원인인 것으로 확인되었다. 흥미롭게도 MST1은 대부분의 세포에서 발현되지만, 루게릭병 모델 쥐의 척수 조직에서 운동성 신경세포에서만 활성화가 발생되고 교세포(astrocyte)에서는 활성화가 되지 않음을 관찰하였다.

또한 루게릭병 모델 쥐에 MST1 유전자 결핍 마우스(knock-out mouse)를 교차 교배시켜 세포 내 MST1 발현을 인위적으로 억제하면, 운동성 신경세포사멸과 행동장애, 그리고 생존률 감소가 현저히 회복됨을 알아냈다. 루게릭병 모델 쥐에서 보여지는 카스파아제의 활성화 및 자가포식도 억제됨을 관찰하였다.

연구팀은 더 나아가 루게릭병 모델에서 MST1 활성화 기전도 규명하였다.

정상상태에서는 티오레독신(thioredoxin 1) 단백질이 MST1과 결합하여 MST1의 동형접합 과정을 통한 활성화를 억제하고 있지만, 질병상태에서는 MST1이 티오레독신 단백질로부터 유리되어 MST1의 동형접합 과정이 촉진되어 활성화됨을 밝혔다.

한편 연구팀은 현재 루게릭병을 포함한 퇴행성 신경계 치료제 개발 목적으로 MST1 활성억제 물질 개발을 추진 중에 있다.

연 구 결 과 개 요

1. 연구배경
근위축측삭경화증 혹은 루게릭병은 운동성 신경세포 (motor neuron)를 중심으로 선택적 손상이 오는 희귀 난치성 퇴행성 신경계 질환으로 대부분 산발적 요인에 의해서 발병되지만, 10% 내외는 유전적 요인에 의해서다. 또한 두 요인 사이에는 병태생리학적 유사성을 보이기 때문에 공통적인 발병기전이 존재할 것으로 예상된다. 루게릭병의 대표적인 발병 유전자인 SOD1 유전자의 변이에 따른 발병기전이 아직 명확히 규명되어 있지는 않지만, 산화적 스트레스의 역할에 주목하고 있다.

2. 연구내용
이전 연구결과에서 MST1은 세포사멸촉진 단백질로 알려져 있었지만, 신경세포사멸 및 퇴행성 신경계 질환에서의 역할에 대해서는 알려진 바가 거의 없었다. 먼저 정상인과 루게릭병 환자의 척수 조직을 비교, 분석한 결과, 루게릭병 환자 척수의 운동성 신경세포에서 MST1 단백질의 활성화 (인산화)가 증가됨을 확인하였다(그림1). 또한 이러한 결과는 루게릭병 모델 쥐에서도 관찰됨을 확인하고, 루게릭병 발병과정에서의 MST1 단백질의 역할에 대한 연구를 수행하였다.

인위적으로 MST1 단백질을 제거한 쥐와 루게릭병 모델 쥐를 교차교배시켜 루게릭병에서 나타나는 운동성 신경세포의 선택적 사멸과 행동장애 그리고 생존률을 비교, 분석하였다. 루게릭병 모델 쥐에서 MST1 단백질을 인위적으로 제거하면, 루게릭병에서 두드러진 수명단축, 운동성 신경세포사멸, 행동장애 등이 현격히 개선되어짐을 확인하였다 (그림2).

한편, 루게릭병 원인 유전자인 SOD1 유전자에 변이가 생기면 카스파아제의 활성화, 자가포식의 불균형 등이 발생되어 운동성 신경세포들을 사멸시키는 것으로 알려져 있다. 루게릭병 모델 쥐에서도 위와 같은 현상을 확인하였으며, MST1 단백질을 인위적으로 제거시킨 쥐의 경우에는 루게릭병 모델 쥐에서 두드러진 카스파아제의 활성이 억제되었으며, 자가포식의 정상화를 확인할 수 있었다 (그림3).   

3. 기대효과
본 연구를 통해서 루게릭병 유발 유전자인 SOD1 변이에 의해 증가된 산화적 스트레스는 MST1을 활성화시켜서 루게릭병에서 나타나는 운동성 신경세포의 선택적 사멸과 행동장애 그리고 생존률 감소에 중요한 역할을 한다는 사실을 처음으로 밝혀내었다. 따라서 신규 질환제어 표적단백질로서의 MST1의 역할 규명과 동시에, 루게릭병 및 관련 질환의 새로운 치료제 개발을 위한 이론적 근거를 제공하였다.

그림 1. 정상인과 루게릭병 환자의 척수에서의 MST1 단백질 활성화 (인산화) 비교
척수절편에서 MST1 단백질 활성화를 면역조직염색방법으로 정상인과 루게릭병 환자를 비교했을 때, 루게릭병 환자에서 MST1 단백질 활성도가 더욱 증가되어있음을 관찰하였음

그림 2. MST1 단백질이 제거된 쥐는 루게릭병에서 관찰되는 질환적 특징에 저항성을 보임
루게릭병 모델 쥐에서 보이는 생존률 감소 (왼쪽 그림, 위), 운동성 신경세포 사멸 (오른쪽 그림, 위), 그리고 근위축에 따른 비정상적인 보행 (아래그림)이 MST1 단백질을 인위적으로 제거 시킨 쥐에서는 완화됨을 확인하였음.

그림 3. MST1 단백질을 통한 루게릭병 유발 모식도
SOD1 유전자 변이에 따른 산화스트레스는 MST1 단백질을 Trx1 (티오레독신)과 유리시켜 동형접합을 통해서 MST1 단백질을 활성화시킨다. 활성화된 MST1 단백질은 스트레스 신호전달계를 통해 운동성 신경세포에 독성신호을 전달하여 자가 포식의 항상성을 파괴하거나, 세포사멸 촉진 분해효소를 활성화시켜서 세포사멸, 행동장애, 수명단축을 유도하여, 결국 루게릭병을 유발하게 됨

[쭈꾸미]

그놈의 발견 ㅋ 적용좀 해라 이젠 ㅋ 그발견은 벌써 삼십년전 부터다 ㅋ 수십년전 기사에서 본 내용들 ㅜ

[Nodi]

좋은하루되세요 ^^

[라라]

더디지만 나아가고 있으니 그나마 다행 아닌가요?
우리 세대에 이루지 못하고 다음 세대로 넘어가 성공한다면, 다음 세대에서는 이 질병으로 인한 고통을 당하지 않을테니 그것도 감사해야 할 일이라 생각해요.

[쭈꾸미]

수십년뒤도 나아가는점 없습니다. 줄기세포로 인체회복설 완전한 사기입니다. 정확하게 알면 알게됩니다 ㅜ
우리인체가 줄기세포로 그리 간단히 정복되는 문제가 아닙니다. 아름답게 운명을 비상시킵시다.
현대의학으로 수십년가도 인체회복 절대 못시킵니다. 솔직한 진리입니다. 재생의학 줄기세포 기사는 거의 사기라 보면 정확 .줄기세포 판도를 모르는사람은 발전하고 있다고 보지만 제눈으로는 없습니다. 나아가는것 하나 없고 회복할 소재도 없고 걍 없습니다. 재생의학 [先見之明] 보는 시야가 있다면 그정도는 볼줄 알아야죠 ㅜ

[아지랑이[영미]]

국내 연구진이 루게릭병의 발병에 관여하는 단백질을 규명했나봐요. 빨리 효과적인 치료제가 나왔단 희망의 소식이 들리길 기원합니다. 베스트맨님 좋은 글 감사합니다^^

[짱구나라짱]

이렇게 긍정적인 정보만 접하더라도 모든 환우들이 희망을 잃지않고 견디어 이겨낼수 있을거라 생각합니다.^*^
베스트맨님도 힘내시고 더운여름 잘 이겨내시길 바랍니다..

[푸른바다]

이런 작은 발견들이 지금 당장 가시적 성과를 거두긴 어렵다해도 모이다보면 조금씩 해결의 실마리가 풀리지않을까요? 연구자분들과 의료계에 있는 분들께 조금 더 박차를 가해주시길 부탁드립니다. 베스트맨님 글도 감사합니다~