아질렉트(라자질린)에 대한 신약탐방기＜파도소리님 글 다시올려드립니다＞

[주마등]

 

신약 탐방기는 아직 우리나라에 수입되지 않았거나 현재 개발중에 있는 파킨슨약을 사전에 소개하여 현재 처방 받고 있는 약물로 인하여 어려움을 겪고 있는 환우들에게 희망적 소식을 알려서 정신적 위안감을 주고 싶은 마음에서 시작하고져 합니다. 또 다른 한편의 이유는 신약 개발과정의 실체를 소개함으로써 비과학적이며 위해한 약물이나 치료로 기만 당할 수 있는 가능성을 우리 환우들께서 인식할 수 있는 기회가 되기를 바라는 마음에서 글을 쓰게 되었습니다.

             첫번째로 소개 드릴 약은 아질렉트라는 약입니다. 성분명은 라자질린입니다. 이 약은 조만간에 한국에 입성하여 임상실험을 할 예정입니다. 그래서 우리 환우 분 중에서 임상시험에 참가하실 가능성이 매우 높기 때문에 가장 우선적으로 선택하게 되었습니다. 아질렉트는 단독으로 초기 환자에게 투여할 수도 있고 레보도파민계의 약과 같이 처방될 수 있는 약입니다. 하루 한번 투여로 거의 콤탄과 같은 효과를 내는 장점을 가진 약입니다. 지금까지 가장 대규모의 임상실험을 해서 유명해졌고 안정성과 약효소실시간이나 이상운동 그리고 인지기능 부작용 측면에서 우수한 약품으로 알려져 있기 때문에 그 판매량이 급속도로 증가하고 있습니다. 그러나 가장 중요한 기능은 파병진행 억제 효과가 있다는 점이 이 약을 현재 가장 주목 받는 약으로 만들고 있습니다. 이 사실을 세계적으로 널리 홍보하여 아질렉트 제조사인 테바 회사는 차후 아질렉트가 한해 10억달러 이상의 매출을 올릴 수 있을 것”이라고 전망하고 있습니다. 2008년도 파킨슨병 치료제의 세계시장은 한해 36억8,000만달러 규모를 형성하고 있습니다.

             아질렉트에 대한 탐방기 순서는 이 약이 어떤 과정에 의해서 허가되고 판매되었는지를 소개하고 그 약을 현재 복용하고 있는 분들의 경험을 서술한 뒤에 파병진행 억제 효과에 대한 전문가들 사이에의 논란의 쟁점을 말씀드리겠습니다. 마지막에는 한국 시장 진출 계획을 언급하고 결론과 함께 저의 소견을 적었습니다.

             이스라엘 테바와 네덜란드의 룬드백 사의 합작 제품인 아질렉트는 2003년에 미국과 유럽의 식약청에 임상실험 허가를 신청하여 실험을 끝낸 후에 그 결과를 바탕으로 2005년 2월에 유럽에 판매허가를 받았고 2006년 5월 아질렉트는 미국 식약청 (FDA)의 허가가 승인되면서 미국에서  판매가  시작되었습니다. 미국과 유럽에서 시행된 임상시험은 3 종류가 있었습니다. 시험에 참가한 환자는 총 1600 여명에 이르렀습니다.

             첫번째 시험은  미국과 캐나다에 거주하는 초기 파병환자 404명을 대상으로   환자를 3 개 그룹으로 나누어 아질렉트 1mg 과 2mg 을 투여한 집단과 가짜약을 투여한 집단 구분하여  6개월간 투여한 후 검사를 해보니  약을 투여 받은 집단이   가짜약 집단 보다 운동능력이 더 우수함이 드러나 아질렉트가 파킨슨병 진행속도를 완화함을 보여 주었습니다.

             두번째 시험은  매일 장시간의 오프 상태를 일으킨 미국 과 캐나다 환자 472명을 대상으로 실시됐습니다  그 결과 기존 치료약에 추가로 1일 0.5mg 또는 1mg의 아질렉트를 26주간 복용한 집단에서는 오프상태에 빠져있는 시간이 가짜약을 투여한 집단에 비해    0.5mg 집단에서는 1일 약 30분, 1mg 집단에서는 약 1시간 짧아졌습니다.
             세번째 시험은 유럽, 이스라엘, 아르헨티나에 거주하는 687명의 PD환자 중에서  231명에 레보도파에 추가로 1일 아질렉트를 1mg을 추가로 투여하고 다른 227명에게는 레보도파에   콤탄 200mg을 추가 투여하고 나머지 229명에게는 레보도파와 가짜약을  투여하여 18개월간의 결과를 분석하였습니다. 그 결과  아질렉트 투여집단 과 콤탄 투여 집단이 모두 가짜약 투여 집단에 비해 1일 평균 오프시간은 단축되었습니다 (단축시간은 아질렉트에서 최대 1.18시간, 콤탄에서 최대 1.2시간, 가짜약에서는 0.4시간). 그러나 오프상태에서의 운동능력 개선 효과는 아질렉트 집단에서만 나타났습니다. 특히 아침의 운동장애 개선효과가 뚜렷했다. 게다가 아질렉트 집단에서는 콤탄집단에 비해 자세장애, 보행장애 개선효과가 뛰어난 것으로 나타났습니다. 그리고 아질렉트는 콤탄에 비하여 복용회수가 적은 장점이 있습니다. 이런 효과적인 임상 결과와 안정성 검사를 인정받아 북미와 유럽에 허가가 나서 지금까지 시판이 되고 있습니다.

             본 카페에서도 아질렉트에 대하여 2005년부터 2010년 1월 사이에 간헐적으로 소개 되었습니다. 대전한의님, lim3310님, 북극곰님, 곰솔님, white tiger님께서는 아질렉트가 파병증상 개선에 효과가 있거나 진행을 늦출 수 있다는 내용 또는 미국 식약청에 허가가 났다는  기사들을 인용하여 카페에 소개하였습니다. 아질렉트에 대한 자신의 의견을 올리신 분이 두분이 계셨습니다. 두분 중에 한 분이신 Douglas Kim님은 직접 이 약을 처방받아 드시고 체험기 까지 올린 적이 있습니다. 처음에는 단독복용 5 시간까지 가는 놀라운 지속 효과를 체험하여 우리 환우들의 관심을 끌었으나 그 이후 약효 도는 시간이 늦어서 시나메트와 같이 복용하니 심한 불수의를 겪으시면서 고통스런 시간을 겪었다고 했습니다. 그 이후에 적절한 시간 조정후 안정된 상태로 약효가 3 시간 정도 지속하였고 8 개월을 관찰했는데 특별히 파병증상이 억제되고 있다고 볼 수 없다고 하였습니다. 오래된 환자나 기존약으로  잘듣지 않는 환자에 적합하다고 하였습니다.

             Jean님은 아질렉트에 대한 자료는 2008년 캐나다 파킨슨센터에 방문해서 확인해 보니 신통한 신약이라고 알려진 바와는 달리 읽어보니 기존 약에 비해 특별히 좋은 점도 없었고, 많은 부작용이 있는 약이라고 하였습니다. 물론 부작용 없는 분에겐 아주 좋은 약이라고도 했습니다. 본 카페에서는 그 동안 신문에 알려진 내용을 그대로 옮겨진 내용에 대하여 많은 분들이 기대하는 듯한 경향이 있었나 Jean님이 아질렉트가 알려진 것과 현실과는 좀 다르다는 내용의 글 이후에  카페에서 관심이 줄어든 인상을 받았습니다. 그러나 직접 체험하신 Douglas Kim의 글을 통해서 그래도 일부 환자들에게는 기대해 볼만한 약이라는 여운을 남긴 채 최근에는 언급되지 않고 있었습니다.
그래서 아질렉트에 대한 좀 더 생생한 경험을 알고 싶어서  우리 카페와 유사한 모임인 온라인 공개토론장에 소개된 미국과 캐나다에 있는 환자들의 상황을 조사했습니다. 조사 결과 환자들의 반응은 3가지로 분류해 볼 수 있었습니다. 첫째는 복용후 부정적인 결과를 가져온 환자들입니다. 그 중 한 분은 10년차 환자로 1일 스타레보 150mg 3회와 미라펙스 0.75mg를 2번 복용하다 미라펙스 대신 아질렉트 0.5mg을 하루 한번으로 바꾸었는데 약효소실로 인한 심한 진전으로 추가로 스타레보 100mg을 복용해야 했습니다. 나이가 많아서 가능하면 미라펙스를 끊을려고 했는데 결국 성공하지 못하고 아질렉트를 포기하고 미라펙스를 다시 복용했다고 했습니다.. 그리고 몇분들은 부작용으로 두통과 피곤 한 상태 때문에 약 복용을 중지 했다고 했습니다.

두번째 반응은 복용해 보았지만 별로 큰 차이를 느끼지 못했다는 분들이 소수 있었습니다.

세번째로 약에 대한 반응이 좋아서 추천하고 싶다는 분들이 많이 있었습니다. 그 중 한분은 11년차 환자로 하루에 시나메트 250mg 짜리를 6번내지 7번을 콤탄과 같이들면서 레보도파량이 하루 1700-1800mg 에 이르러 심한 불수의를 겪었는데 아질렉트 1mg을 하루 한번 들면서 200 mg 시나메트를 6번으로 줄여서 하루 총량 1200mg 으로 낮추어서 들어도 상태가 좋아졌다고 했습니다. 그외 환자들은  아질렉트 복용후에 보행이 이전 보다 수월해 진 환자, 훨씬 더 활기차고 정신이 맑아진 환자, 수면이 이전 보다 좋아진 환자 히스테리 증상이 완화되어 집중력이 좋아졌다 환자들이 있었습니다. 무슨 약이던 환자에 따라서 약효가 잘듣고 호전이 되는 분이 있고 오히려 악화되는 분이 있는 법입니다. 온라인 공개토론회에서는 긍정적인 효과를 가지신 분들이 부정적인 효과를 보신 분들 보다는 많았습니다. 그러나 파병진행 억제 효과가 있는지에 대하여서 확신하는 분은 별로 없는 것 같았습니다. 왜냐하면 이것은 오랜시간을 관찰해야하고 때로는 혼자서 측정하고 분석하기 쉽지 않기 때문인 것 같습니다.

             테바 회사는 이런 파병 억제효과에 대한 불신을 종식하고 임상실험 과정에서 발견된 진행 억제 효과를 입증하여 파병 시장에서 우위를 선점하기 위하여 지금까지 파병에 대한 단독시험으로 가장 많은 1176명을 대상으로 하는 실험을 시행하게 됩니다. Adagio 라고 부르는 다국적 임상실험은 이스라엘, 프랑스 호주, 미국의 대학이 공동으로 미국 캐나다의 32개 병원에서 환자 1176명을 대상으로 시행하였습니다. 실험결과는 2008년 8월 유럽신경학회에 발표하였고 2009년 뉴잉글란드 의학 학술지에 개제되었습니다. 이 실험은 최근 가장 효과적이라고 알려져 있는 연장시작법이란 방법을 이용하였습니다. 연장시작법이란 환자를 4개의 집단으로 나누어서 첫 36주 동안 첫집단에게 아질렉트 1mg를 투여하고 계속해서 다음 36주 동안 같은 약을 투여합니다. 두번째 집단에게는 첫 36주동안 가짜약을 투여하고  36동안 아질렉트 1mg을 투여합니다. 세번째 집단은 첫 36주 동안 아질렉트 2mg를 투여하고 다음 36주 동안 아질렉트 2mg를 투여합니다. 네번째 집단은 첫 36주 동안 가짜약을 투여하고 다음 36주 동안 아질렉트 2mg을 투여합니다.

             72주 후에 결과는 1mg을 투여한 첫번째 집단과 두번째 집단에서는 모두 운동지수 개선효과가 있었지만 2mg을 투여한 세번째집단과 네번째 집단사이에서는 거의 차이가 없었습니다. 이 결과를 놓고 그 동안 많은 전문가들 사이에 비판 있어 왔는데 가장 최근에는 2010년 4월 6일에 발간된 신경학회지에서 뜨거운 논쟁이 이어지고 있습니다.

             미국 뉴욕 로체스터시의 마요 클리닉 신경과에 있는 알스코그 박사와 우티 박사는 실험결과에 대하여 강한 의혹을 제시하였습니다. 아질렉트 역시 마오-B 효소를 억제하는 셀레질린(뉴멕스)와 이론적으로 차이가 없기 때문에 셀레질린이 파킨슨병의 진행을 완화한다고 주장하여 엄청난 비용을 들여서 미국 국립의료원의 주도아래 시도하였지만 결국 이후 많은 연구와 실험에서 증상완화에 대한 의구심을 제기한바 있는데 아질렉트 역시 그 와 비슷한 양상을 띠고 있다고 주장했습니다. 그 근거로 네가지 이유를 제시하였습니다.

첫째는 1mg에는 효과가 있고 2mg 를 투여한 환자 집단사이에 전혀 변화가 없다는 것은 논리적으로 설명이 안되며

둘째는 초기 경미한 환자를 선택하여 다른 약 투약없이 지속적으로 장기간 실험에 응할 수 있는 환자를 무작위로 1000명 이상 선정하는 것이 어려운 일이며

세번째는 운동지수 측정이 환자의 설문과 관찰자의 관찰 속에 너무 주관성이 강하고

네번째는 첫 36 주동안에 각인된 운동지수가 다음 36동안에 지속되어서 가짜약을 투여한 집단은 첫 36주 동안의 측정값이 각인되어 다음 36주로 그대로 연장 될어 나타 날 수 있음을 시사하였습니다. 그 결과 가짜약을 받은 집단의 운동지수는 불리하게 측정되어 마치 라자질린를 투여한 집단과 차이를 보일 수 있다고 주장하였습니다.

             여기에 대하여 제약회사와 관련이 있는 미국 뉴욕 시나이 대학 신경과 오날노우 박사와 프랑스 툴로스대학 라스콜 박사는 1mg 집단과 2mg 집단 사이에 결과가 다르게 나온 것은 확실하게 알 수 없으나 2mg 경우에는 약물효과 길게 나타나서 병의 진행 정도를 측정하는 상태를 덮어버렸을 가능성이 있다고 주장하였습니다. 그리고 FDA 주도아래 시험했던 2mg 결과와 Adagio 1mg 시험에서는 모두 좋은 결과가 나왔기 때문에 아질렉트는 파병진행 억제효과가 있다고 하였습니다. 그리고 연장시험법은 피실험자에 모두 약이 진짜인지 가짜인지 철저한 비밀로 투약했고 미국 식약청 지도아래 파킨슨 전문가와 통계전문가 그리고 공개포룸을 통하여 엄격하고 통계방법으로 시행되었는데 비하여 상기 비판자들은 자신의 일반적 가정과 부절적한 비교를 통하여 주장하고 있다고 반박하였습니다.

             그러나 약물효과에 의한 예상치 못한 결과에 대한 설명은 1mg 에서는 왜 그런 현상이 일어나지 않는가에 대한 설명으로 충분하지 못하여 서로간의 주장이 팽팽하게 맞서고 있습니다.

             이런 학술적 논쟁이 오고 가고 있는 가운데 한국 룬드벡 회사는 아래와 같이 한국에서 조만 간에 아질렉트를 판매할 계획을 가지고 있습니다. 다음은 2010년 3월 3일 메디포뉴스에 기재된 내용입니다.

           덴마크 룬드벡(Lundbeck)은 테바(Teva) 제약회사와 협력으로 아시아 지역 시장 확대에 전력을 다하고 있다. 룬드벡은 파킨슨 질환치료제 ‘아질렉트(Azilect : rasagiline)’를 주요 아시아 국가에 판매할 예정이다.
중국, 한국, 홍콩, 말레이시아, 태국, 필리핀에서 임상시험을 실시하고 ‘아질렉트’에 대한 허가를 추진하고 있다. 아시아 국가 중 최초 ‘아질렉트’ 시판 허가를 달성하는 데는 1년 정도 소요될 것이라고 룬드벡 측은 예상하고 있다.
룬드벡 크린츠(Ole Chrintz) 수석 부사장은 “특히 아시아 지역의 중추신경계 약물 시장은 매우 빠른 발전을 보이고 있으며 회사의 사업 확대에 적절한 시장으로 아질렉트는 파킨슨 질환 치료에 효과를 나타내는 최초의 약물로 아시아 국가 환자들에게 치료의 선택 기회를 제공할 것으로 확신한다”고 말했다.
특히 아질렉트는 중국과 한국에서 획기적인 성장을 보일 것이며, 중국 정부로부터 최근 룬드벡의 항우울제 ‘시프랄렉스(escitalopram)’와 알츠하이머 치료제 ‘에빅사(Ebixa: memantine)’에 대해 보험 적용 허가를 취득했다.

             룬드벡이 아질렉트를 한국에서 판매할려고 하면 우선 한국에서 임상실험을 해야 합니다. 회사측에 알아보니 조만간 임상계획이 있다고 하니 환우 여러분들에게 병원을 통하여 연락이 갈 것입니다.  임상실험이 끝나면 바로 시판에 들어 갈 것입니다. 그래도 최소한 1년을 기다려야겠지요.

             이번 아질렉트 약물 실험을 통하여 하나의 약물이 그 효과를 세계적으로 인정 받기 위해서 얼마나 까다운로운 검증을 받는지를 우리는 살펴보았습니다. 한 약품이 그 효과를 인정 받기 위해서 거쳐야 하는 과정이 이렇게 까다롭고 긴 여정을 겪으면서 시장에 나와서 판매되고 또한 전세계를 공략하기 위해서 더 정교하고 많은 환자들을 대상으로 시험을 하고 있습니다. 거기에 비하여 불치병이라는 약점을 이용하여 제대로 검증도 되지 않는 실험을 하여 시술하고 있는 작금의 일부 난치병 치료 회사들의 행동은 이런 측면에서 상식에 어긋난 시도라고 볼 수 있습니다.

             파킨슨병 병의 진행정도를 측정하는 운동지수나 연장시작법은 전문가들이 고민하여 많든 현재로서는 가장 객관적인 척도임에도 불구하고 파킨슨병의 변화무쌍한 현상 때문에 아직도 모든 전문가들을 만족케하는 측정법이나 검사법이 등장하지 못하고 있다는 이유 때문에 아질렉트 시험결과가 공신력있는 미국 식약청의 주도아래 이루어졌지만 비판을 받고 있습니다.

             물론 우리 환자들은 전문가들 사이에 오고 가는 깊은 내용이야 다 알 필요가 없지만 이번 줄기세포 시술이 뜨거운 감자로 회자되고 있는데 왜 전문가들은 줄기세포 시술을 상식과 도리에 어긋난 상술이라고 생각하는지를 아질렉트 실험을 통하여 조금 알 수 있지 않을까 싶어서 소개 드렸습니다. 실험 결과가 본인들이 원하는 방향으로 나오지 않아도 정직하게 발표하여 다른 전문가들로부터 건전한 비판과 조언을 받아가면서 신약의 신뢰성을 높여가는 태도들은 우리 제약회사들이 본받아야 할 자세라고 여겨집니다.

             또한 유럽과 미국에서 먼저 임상시험이 이루어지는 바람에 이미 유럽에서 아질렉트는 2005년 2월에 판매 허가를 득하였으며, 2005년 6월에 영국에서, 그리고 7월에는 독일에서  이후에 오스트리아, 덴마크, 핀란드, 아이슬란드, 아일랜드, 노르웨이 및 폴란드에서도 판매되었습니다. 유럽연합의 통합된 장점에 힘입어 유럽에 있다는 이유로 이전 임상실험으로 허가를 받을 수 있기 때문에 유럽파병 환자들은 일찍이 아질렉트를 복용할 수 있는 특권을 가지게 되었습니다. 5년이 지나도 아직 그 약을 접해 보지도 못하는 우리나라의 환우들이 많은 불리한 여건 속에 있음을 인식하게 되었습니다. 이스라엘에서 개발되었기 때문에 가장먼저 2005년 1월부터 판매가 들어가서 이스라엘 파병 환자들이 세계에서 가장 먼저 혜택을 받았습니다. 그래서 우리나라도 하루 빨리 자체 기술을 확보하여 국내 판매가 제일먼저 이루어지는 혜택이 주어지는 날을 기대해 봅니다. 아마 그 후보 중에 하나가 미국 식약청으로부터 임상허가를 받은 녹십자의 GCC1290K 가 아닌가 사료됩니다. 2015년에 시판되면 대한민국 파병환자가 제일 먼저 혜택을 보게 될 것입니다.

가능한한 전문용어를 빼고 환자입장에서 이해가 쉽도록 설명할려고 노력하였습니다만 필력이 모자라서 표현에 어려움이 많았습니다. 읽으시고 느끼신 점, 부족한 점이나 궁금하신 점 댓글로 남겨주시면 다음 신약 탐방기 쓰기에 도움이 될 것입니다. 긴 글 끝까지 읽어 주셔서 감사합니다.

참고문헌 및 참고사이트

1. Parkinson Study Group. A controlled trial of rasagiline in early Parkinson disease: the TEMPO Study. Arch Neurol 2002;59:1937–1943

2. Olanow CW, Rascol O, Hauser R, et al. A double-blind, delayed-start trial of rasagiline in Parkinson’s disease. N Engl J Med 2009;361:1268 –1278.

3. J. Eric Ahlskog, PhD,Ryan J. Uitti, MDRasagiline, Parkinson neuroprotection, and delayed-start trials Still no satisfaction?, NEUROLOGY 2010;74:1143-1148

4. C. Warren Olanow and O. Rascol ,The delayed-start study in Parkinson disease: Can't satisfy everyone,Neurology 2010 74: 1149-1150

5. C Sampaio, JJ Ferreira, Parkinson disease: ADAGIO trial hints that rasagiline slows disease progression, Nature Reviews Neurology, 2010

6. http://www.tevapharm.com/Azilect/

7. http://neurotalk.psychcentral.com/showthread.php?t=7824&highlight=azilect

8. http://www.healingwell.com/community/default.aspx?f=34&m=583702

9. http://www.wemove.org/cgi-bin/ultimatebb.cgi?ubb=get_topic;f=17;t=000200;p=0

10 . 포스텍브릭 http://bric.postech.kr/myboard/read.php?Board=news&id=105945&Page=   7&PARA0=&SOURCE=&PARA15=&FindIt=&FindText=

11.메디칼트리뷴http://www.medical-tribune.co.kr/news/articleView.html?idxno=25382

12.메디칼투데이http://www.mdtoday.co.kr/mdtoday/index.html?no=4765&cate=7&sub=&key=&word=&page=44

13. 메디포뉴스 http://www.medifonews.com/news/article.html?no=62068

14. 메디파나뉴스 http://www.medipana.com/news/news_view.asp?CateCodeF= G&CateCodeS=03&NewsNum=29039

15 퍼스트제네릭 및 개량신약 발굴전략 수립 보고서, 한국보건산업진흥원, 2008년 12월

[주마등]

파도소리님 환우님들이 찿기 힘들까봐 다시 올려드립니다.저가 임상실험 대상자 라서 문의가 너무 많았는데 파도소리님의 글이 답이네요.

[월영]

주마등님!! 찾다가 시간이 걸려 다음에 찾아야지 하면서 넘겨버렸는데
이렇게 올려 주셔서 감사한 맘 내려놓아 보며
또 한 산사랑님께서도 늘 고마운 맘 입니다.

[산들]

정보감사합니다 한편의논문을방불케한글 정말수고하셨습니다 더좋은정보기다리겠습니다 감사합니다

[과수원]

만족한 설명입니다 수고많이 하셨네요, 저도 이번26일부터 복용하자고 선생님께서 하시는데 부담이됩니다

[남dsk33]

파도소리님의 유익한 정보 항상감사 드리며 아울러 파병카페 관계자 여러분께도 항상 감사드립니다.
찾는번거러움 없이 아주 잘 읽고 (아질랙트)판매가 이루어지는 그날까지 참고 기다리겠읍니다.....

[올인]

좋은 정보 감사합니다. 아질렉트가 기존의 리큅이나 미라펙스를 대체할 수 있는 도파민 효능제인지 레보도파제제의
효능까지도 가지고 있는 건지 궁금합니다