다약제 내성 바이러스의 출현 기전
고려대학교 의과대학 내과학교실
임형준
서론
만성 B형간염 치료시 항바이러스 내성 발생 여부는 치료의 성패를 가름하는 가장 중요한 요소로 간주되고 있다.
지금까지 FDA에서 승인 받고 사용되고 있는 라미부딘, 아데포비어, 엔테카비어, 텔비부딘 등은 모두 항바이러스
내성 돌연변이 발생 가능성에 노출되어 있으며 특히 라마부딘, 텔비부딘의 경우 초치료 환자에서도 적지 않은 내
성률을 보이고 있다3 국내에서 식약정 허가를 득하고 시판중인 클레부딘은 아직 항바이러스 내성 발생에 대한 임상
자료는 부족하나 이미 in vitro 검사에서는 라미부딘과 교차 내성이 있음이 확인되었다4,5 항 바이러스 내성의 발생
은 곧 바이러스 빛 생화학 돌파 현상에 따른 엄상 악화로 이어질 수 있으며 따라서 항바이러스제의 교체를 요하게
되고 이러한 순차적 항바이러스 치료(sequential antiviral therapy)는 2가지 이상의 약제에 내성을 보이는 다약제 내성
HBV (B형 간염 바이러스) 발생의 위험을 증가시카게 된다6-8 본 글에서는 항바이러스 내성의 정의, 항바이러스제
내성 HBV의 발생 기전, 단일 항바이러스제 치료에 따른 내성 변이, 다약제 내성 HBV의 출현 및 변이 양상,
그라고 다약제 내성 HBV의 발생 경로 등에 대하여 기술하고자 한다.
항바이러스 내성의 정의
항바이러스 내성은 일반적으로 유전자형 내성(genotypic resistance), 바이러스 내성(viral resistance) 및 임상
내성(clinical resistance) 등을 포괄한다9 항바이러스 내성이 발생하였음을 시사하는 가장 첫 번째 소견은 HBV
DNA 수준의 상승이다. 즉, 항바이러스제 투여 후 바이러스의 증식이 감소되었던 환자에서 약제 순응도가 좋았음에
도 불구하고 HBV DNA가 다시 1 log1O copies/mL 이상 상승하는 경우 바이러스 내성 혹은 바이러스 돌파 현상
(virologic breakthrough)이 발생한 것으로 정의한다. 이때 직접 염기서열 분석(direct sequencing) 등의 검사
방법을 통하여 유전자형 내성여부를 판단한다. 유전자형 내성은 in vitro와 in vivo 검사에서 항바이 러스제
에 대한 저항성을 보이는 롤연변이가 환자혈청에서 발견되는 것이고 표현형 내성(phenotypic resistance) 은
발견된 유전자 변이(genotypic mutation)가 실제 in vitro 검사에서 약제에 대한 감수성을 저하시킴을 확인
하는 것이다. 대개 최초 발견되는 바이러스 유전자 변이는 직접 염기서열 분석을 통하여 찾게 되며 in vitro
검사 를 통해 표현형 내성 여부를 결정한다10 직접 염기서열 분석 외에도 RFLP (restriction fragment length
t.rmsihpromylop RFMP (restriction fragment mass polymorphism), 12,13 line probe a",yassa real time PCR 등을
이용하면 이미 얄려진 부위의 변이 여부를 보다 예민하게 검사할 수 있다. 임상 내성 혹은 생화학 돌파현상
(biochemical breakthrough)은 항바이러스 치료 후 정상화되었던 ALT가 치료를 지속하는 중에 다시 상승하는
것으로 흔히 임상 악화를 동반하게 된다. 유전자형 내성이 발생한 후에도 생화학 돌파 현상이 나타나기 까
지 수개월 이상 시간이 소요되기도 한다2,17 따라서 내성 변이종을 조기 발견하여 적절한 조치를 하는 것이
급격한 ALT의 상승이나 비대상 악화를 막는데 중요하다
항바이러스 내성 HBV의 발생 기전
HBV는 cccDNA (covalently closed circular DNA)의 형태로 간세포 핵내에서 복제의 주형으로 작용하며 제 내에서 오랜 기간 증식을 계속하게 된다18 인처l에서 HBV virion의 생성 속도는 매우 빨라 하루에 1011개의 새로 운 γirion이 만들어지는 것으로 추정되며 혈청 내의 반감기는 1-3일이다. 그러나 HBV 역전사 효소는 잘못 생성 된 뉴클레오타이드(nucleotide)를 스스로 제거하는 교정(proof reading) 또는 편집(editing) 기능이 없으므로 자 연 상태에서도 바이러스의 증식 도중 수많은 변이가 발생하게 된다19 얄려진 바보는 한 개의 뉴클레오타이드 당하루10-7의 변이가생기는데 예를틀면 매일 체내에서 1014의 HBV뉴클리l오타이드가복제된다고할때 하루 에 약 107의 점변이(point mutation)가 생기는 셈이다HBV의 genome이 3,200개의 뉴클레오타이드로 이루어 졌다할 때 하루에도 모든 뉴클레오타이드 서열에서 변이가 발생할 수 있다는 것을 시사한다.
바이러스의 돌연 변이는 체내의 바이러스 저장소reser(γ)rio에 축적되어 였다가 인체의 면역 가능이나 항바이 러스제의 작용과 같은 특정한 선택 압력(selection pressure)에 의해 몇 가지의 변이종이 선택되어진다. 특히 항바이러스제에 의한 선택압력이 가해질 경우 해당 약제의 영향하에서도 효과적으로 증식할 수 있는 능력, 즉 증식능(replication capacity)이 우수한 변이종이 가장 우세하게 나타나게 된다. 이때 최초 발생하는 내성 변이 는 증식능이 저하되어 있기는 하나 시간이 지남에 따라 보상변이(compensatory mutation)가 추가로 발생하면 서 증식능을 야생종 수준으로 회복하게 된다20
변이종 선택에는 증식능뿐 아니라 투여되고 있는 약제에 대한 겹저항성(fold resistance)과 이에 따른 증식 적합성(replication fitness)이 큰 영호탤 미친다. 약제에 따라 내성 발생 빈도에 차이가 있는 것은 발생한 내성 변이종의 해당 약제에 대한 내성 정도의 차이와도 관련 있는 것으로 생각되고 있다. 예로써 가장 흔하게 발생하 는 변이언 라미부딘 내성 변이는 HBV의 중합효소(polymerase) 유전자의 역전사 효소내 C 도메인(domain)에 발생하는데 이는 in vitro 혹은 in vivo 실험에서 야생종보다 100-1000배 이상 높은 수준의 내성을 획득하게 되며 이에 반해 초치료에서 비교적 드문 아데포비어 내성은 D 도메인에 발생하며 7-10배 수준의 내성을 획득하 게 된다21 따라서 아데포비어 내성은 보다 서서히 나타나게 된다. 또한 약제의 바이러스 증식 억제능(potency)도 항바이러스 내성 발생에 관여하는데, 즉 비교적 약한 항바이러스 효괴를 가지고 있는 경우 약제에 대한 저항이 크지 않고, 매우 강력한 항바이러스 효과블 보이는 경우 바이러스 증식이 충분히 억제되어 내성이 생길 가능성이 최소화되나, 중등도의 바이러스 증식 억제능을 가진 약제를 사용할 경우 남아 있는 바이러스 중에 증식 적합성을 획득한 약제 내성변이가 선택될 가능성이 높아지게 된다는 것이다22
증식능 및 겹저항성 이외에도 내성 바이러스의 지속적인 증식 여부를 결정하는 중요한 요소는 증식공간 (replication space)이다23 증식공간은 기존의 바이러스가 차지하고 있지 않은 새로운 간세포로서 감염된 간세 포의 괴사 또는 사멸 후 새로운 세포가 재생되거나 혹은 간이식 후 HBV에 감염되어 있지 않은 이식편이 들어 왔을 경우 발생한다. 새로운 증식공간이 있을 경우 내성 변이종의 cccDNA가 그 자리를 차지하며 빠르게 확산되어 나가게 된다.
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