인슐린을 분비하는 췌장 베타세포의 지속적인 파괴로 절대적인 인슐린 결핍이 초래되는 제1형 당뇨병이나 인슐린 분비장애와 인슐린 저항성의 복합원인으로 고혈당이 초래되는 제2형 당뇨병은 단기적으로는 급격한 고혈당에 의해 또는 감염증과 같은 급성 합병증을 초래하지만, 결국 장기적인 안목으로 본다면 만성 합병증을 일으켜 삶의 질이나 정도를 결정하게 되기 때문에 혈당 조절이 중요하다는 점을 염두에 두어야 되겠다. 여기에서는 지금까지 잘 알려진 두 개의 역학 연구(DCCT와 UKPDS)의 결과를 토대로, 혈당관리가 당뇨병성 만성합병증의 발생과 어떤 관계가 있으며 혈당 조절을 잘했을 때 어떤 효과가 있는지를 보여주는지를 재조명해보고자 한다. 이와 함께 2001년 미국 당뇨병학회에서 발표된 최신 연구 동향이나 치료 개념에 대한 자료를 일부 정리하여 보았다.
<혈당조절의 중요성을 입증한 대규모 역학 연구>
1. Diabetes Control and Clinical Trial(DCCT)의 해석 및 의의
DCCT 연구는 고혈당에 의한 합병증의 발생 경과와 혈당관리의 결과를 체계적으로 밝힌 가장 중요한 초석이 된 연구라고 할 수 있다. 연구 방법은 간단하였다. 즉, 처음 진단된 1형 당뇨병환자를 대상으로 한 군은 일반적인 인슐린치료군(목표; 임상적인 건강유지, 표준 치료군)과 적극적인 인슐린치료군(목표; 혈당을 가능한 완전히 정상으로 조절, 적극적 치료군)으로 나누어 장기간 관찰한 결과이다. 적극적 인슐린 치료군에서도 정상 혈당보다 약 40% 정도 높게 유지되어 완전 정상혈당조절이 되지는 않았으나 치료 기간중 당화혈색소치나 혈당치가 표준치료군에 비해 유의하게 낮게 유지되었었다. 약 7년간의 추적관찰 중에 적극적 치료군이 표준 치료군에 비해 당뇨병성 망막증, 신경증 및 신증의 합병증 발생을 60% 가까이 예방하는 효과가 있음을 증명하면서 다음의 결론을 내린다. 제1형 당뇨병의 혈당관리는 적극적 치료군에 준하도록 기준을 잡아야 한다. 하지만 모든 1형 당뇨병환자에게 적용될 수는 없기 때문에 임상적 판단에 의해 결정하여야 되겠다. 특히 적극적 치료군에서 심각한 저혈당의 발현이 3배 가량 많이 발생했던 점을 환자치료에 고려해야 되겠다. 인슐린 주사방법은 1일 다회(3회 이상) 또는 인슐린펌프를 환자의 편의에 따라 결정하도록 한다. 이상은 비교적 잘 알려진 결과이다. 이와 더불어 DCCT를 통해 다음의 문제점을 검토해 본다.
1) DCCT의 결과의 신빙성: DCCT는 비교적 잘 계획된 연구에 속하며, 결과에서 보여주듯이 철저한 혈당조절이 합병증을 줄여준다는 것을 잘 증명해 보였다. 비록 대상자가 나이가 다양하지 않고 인종이 다양하지는 않지만 어느 정도 전체 환자군을 대표할 수 있다고 생각된다.
2) 어느 정도의 혈당을 목표로 할 것인가?: 혈당조절 정도가 합병증 발생에 중요한 것은 사실이지만 다른 요소, 특히 합병증 발생에 영향을 줄 수 있는 유전적인 배경 역시 중요하다. 당뇨병 치료시 항상 적용되는 문제이듯이 모든 기준은 반드시 개인별로 적용해야 되겠다. 환자의 지적인 능력이나 정신적, 육체적, 경제적 조건과 치료팀의 수준에 맞추어 개별화하되, 가능한 최선의 유지, 평균 혈당 155mg/dL 또는 당화혈색소치 ~7.2%까지 조절하도록 노력해야 되겠다.
3) 적극적 혈당 조절이 과연 위험하기만 할까?: 심각한 저혈당이란 의식 저하 및 소실, 경련 등을 말하는데, 실제로 위험성이 있다고 봐야 한다. DCCT에서는 언급되지 않았으나 성장기 아이의 경우 신경정신학적으로 또는 인지능력 형성에 장애가 될 수 있다. 노인의 경우, 저혈당이 뇌졸중이나 심장 발작을 초래 할 수 있고, 확률은 3배정도로 생각된다. 따라서 환자 스스로가 혈당 조절의 중요성을 이해하고 적극적인 자세로 혈당을 관리하도록 하는 것이 무엇보다도 중요하다고 하겠다. 적극적 혈당 조절시 또 하나의 문제는 체중 증가인데 정신적 또는 심리적인 장애를 줄 가능성이 많다.
4) 적극적인 혈당 조절을 피해야 되는 경우는?: 환자 자신이 적극적 혈당 조절을 할 수 없거나 원하지 않을 경우, 2세 이하의 아이의 경우에는 적극적 혈당 조절을 하지 않아야 한다. 2세에서 7세까지 성장기에는 뇌발달이 중요한 시기이기 때문에 극히 주의하며 혈당을 관리하여야 하는데, 일반적으로 사춘기까지는 철저한 혈당 조절이 쉽지 않을 뿐아니라 비교적 혈당이 높아도 미세혈관 합병증의 발생이 크게 문제되지 않은 시기이기 때문에 사춘기 이후의 경우와 구별하는 것이 좋겠다. 허혈성 심질환이 있는 노인의 경우, 경미한 저혈당이 심각한 손상을 초래할 수 있다. 따라서 적극적 혈당 조절을 목표로 할지를 결정하는 것 역시 개별적으로 적용하여야 되겠다.
5) 합병증이 진행된 경우에도 적극적 혈당 조절이 필요할까?: 이것 역시 개별적으로 적용될 문제이다. DCCT에서는 이런 경우를 포함하지 않았기 때문에 단언할 수는 없으나, 아주 심각한 합병증, 예를 들면 시력을 잃은 경우나 말기 신부전증과 같은 합병증이 이미 온 경우에는 적극적 혈당조절이 가지는 의미가 적다고 생각된다. 하지만 중등도의 합병증이 있을 경우, 조건이 맞다면 적극적인 방법을 시도해보아야 한다고 생각한다.
6) 오랜 당뇨병 유병 기간에도 불구하고 미세혈관 합병증이 없을 경우에도 적극적 혈당관리를 권할 것인가?: 예를 들어 사춘기 이후 당뇨병이 20-25년 정도 경과했음에도 불구하고 망막이나 신경, 신장의 합병증이 경미할 경우에는 굳이 적극적 혈당조절로 바꿀 필요는 없다고 사료된다.
7) 1형 당뇨병환자에서 적극적 혈당조절이 대혈관합병증을 예방할 수 있을까?: 일반적으로 고혈당이 있는 경우는 정상혈당의 경우보다 분명히 동맥경화증이 악화된다. DCCT에서 보여주듯이 적극적인 혈당조절에도 심혈관질환의 발병율이 증가하지 않는다. 따라서 1형 당뇨병환자라 할지라도 동맥경화증을 예방하기 위해 혈당조절이 중요하다고 할 수 있다.
8) 당뇨병 합병증의 발생에 관련된 유전자 감수성을 알 수 있을까?: 합병증은 그 사람만이 가지는 유전적 요인에 의해 좌우될 수밖에 없다고 생각하지만 현재까지 알려져 있는 유전적 감수성을 밝히지는 못했다.
9) 한번 적극적 혈당조절을 시작하면 평생동안 유지해야 하는가?: 일반적으로 적극적 혈당조절은 가능한 지속하는 것을 원칙으로 하되, 상황이 변할 때, 예를 들면 뇌졸중이나 심장발작, 심각한 저혈당의 반복 등과 같은 문제가 생긴 경우에는 치료 방침을 다소 수정할 수 있겠다.
10) DCCT의 효과가 누구에게나 적용되는 것일까?: 이론적으로는 그렇다. 하지만 실제적으로는 DCCT에서 시행한 만큼 그 효과를 재현하기란 쉬운 일이 아닐 것이다. DCCT의 대상은 젊고 동기부여가 잘 된 환자들로 당뇨병 전문의를 포함한 치료팀의 집중적 지원에 의해 이루어진 것으로 엄청난 인력과 돈이 투자된 연구였다. 따라서 언제 어디서라도 적극적인 혈당 조절이 중요하다는 전제하에 치료에 임한다면, DCCT 정도의 좋은 결과는 아니더라도 당뇨병환자에게 절대적인 도움이 될 것이다.
11) 어떤 형태의 적극적인 혈당 관리를 권할 것인가?: 1일 3번 이상의 다회 인슐린 주사법이나 프로그램된 인슐린펌프를 권하되, 환자 스스로가 원하는 쪽으로 시행해야 되겠다.
12) 혈당 조절이 잘되어 생긴 결과가 과연 cost-benefit이 있는 것일까?: 적극적인 혈당관리를 위해 많은 것을 투자하여야 하지만, 상황에 맞게 적용한다면 일반적인 다른 질환의 치료에 드는 비용에 비교할 때 그리 큰 부담이 되지는 않을 것으로 생각된다.
2. United Kingdom Prospective Diabetes Study(UKPDS)의 해석과 의의
당뇨병이란 고혈당과 함께 미세혈관 및 관상동맥혈관 합병증을 유발하여 각종 질병과 사망률을 증가시키며 삶의 질을 떨어뜨리는 대표적인 만성 대사성질환이다. 인슐린 분비장애와 함께 인슐린 저항성이 병인인 2형 당뇨병의 경우, 적극적인 혈당조절 자체가 합병증 발생에 어떤 영향을 줄 지에 대해서 많은 연구자들이 관심을 가지고 역학연구를 진행해 왔다. 최근 대규모 역학연구결과인 UKPDS 이전의 연구는 대부분 규모가 작거나 당뇨병 초기환자를 대상으로 하거나 추적관찰 기간이 짧은 문제점이 있어 결정적인 추론을 내리기 어려운 점이 있었다. 우리에게 흥미로운 것은, 1995년 일본인에서 비비만 당뇨병환자 110명에서 인슐린요법을 포함한 적극적인 혈당조절로(HbA1c=7.1% vs. 대조군 9.4%) 미세혈관 합병증을 의미 있게 감소시켜, 마치 DCCT의 결과를 제2형 당뇨병환자에서 재현한 역학연구 결과가 발표되었는데, 같은 아시아인종인 우리로서는 매우 고무적인 연구결과라 하겠다. 지금부터는 제2형 당뇨병환자를 가장 장기간 대규모 역학 조사한 UKPDS 결과를 토대로 설명하고자 한다. 이 연구는 1977년부터 1991년까지 영국의 23개 센터에서 5,102명의 새로 진단된 2형 당뇨병환자를 평균 10년 추적 관찰한 대규모 역학연구로서, 1) 적극적인 혈당강하가 심혈관 및 미세혈관 합병증의 발생에 어떤 영향을 주는지, 2) 설폰요소제나 메트포민 및 인슐린 치료와 같이 약제에 따른 장단점을 알아보고, 3) 고혈압이 동반된 경우 철저한 혈압조절이 어떤 영향을 주며, 고혈압 약제에 따른 장단점을 비교하고자 하였고 다음과 같은 결론을 내리게 되었다.
1) 제2형 당뇨병환자에서 철저한 혈당조절(7.0% vs. 대조군 7.9%)에 의해 당뇨병성 망막증, 신증 및 신경증이 의미 있게 줄였으며, 전체적으로 미세혈관 합병증을 25% 정도 감소시켰다. 현재 미국에서 당뇨병환자의 평균 혈당 조절은 대략 HbA1c가 8.5~9.0% 정도인데 비해, UKPDS에서는 7% 또는 7.9%이었던 것은 UKPDS의 대상이 당뇨병을 처음 진단받은 사람을 대상으로 했기 때문인데, 이 경우에도 경도의 혈당 조절이 합병증 예방에 도움이 되었고, 혈압조절도 중요하다는 사실을 미루어 당뇨병환자에서 혈당 및 혈압을 정상에 가깝도록 최선의 방법으로 조절하는 것이 합병증 예방에 도움이 된다는 사실로 이해해야 되겠다.
2) 고혈당 자체가 미세혈관 합병증의 원인이거나 또는 원인을 제공하였다고 볼 수 있다. 혈당 조절정도에 있어서는 어떠한 경우에도 HbA1c의 농도가 1% 감소함에 의해 미세혈관 합병증을 35% 가량 감소시키는 효과를 가져왔다. 이런 효과는 비교적 혈당조절이 잘되고 있는 경우에도 똑같이 적용되며, 심지어 HbA1c가 6.2% 이상인 경우에 모두 해당되어 혈당이 어느 정도까지만 조절되면 합병증을 막을 수 있다는 경계치(threshold)의 개념을 없앴다고 볼 수 있다. 또한 이전에 연구되었던 소규모 연구에서 보인 결과, 즉, 고혈당 조절이 미세혈관 합병증을 예방한다는 보고와 일치한다고 볼 수 있다.
3) 혈당조절 자체가 치명적이거나 비치명적인 심근경색증이나 급사의 가능성을 줄이는 경향을 보이기는 했으나(16%), 통계적인 의미를 가지지는 않았다(p=0.052). 이전의 연구에 의하면 설폰요소제를 이용한 적극적인 혈당관리시 심혈관질환에 의한 사망률이 증가할 수 있다는 보고와는 달리 UKPDS에서의 경우는 설폰요소만으로 적극적인 혈당 관리를 했을 때에도 심근경색증이나 당뇨병과 관련된 사망률에는 차이가 없었다. 또한 혈중 인슐린 농도가 증가하면 심혈관질환의 발생이 증가할 수 있다는 이전의 보고와는 달리 UKPDS의 경우, 인슐린이나 설폰요소제를 최대한 사용하여 혈당을 조절한 경우 혈중 인슐린농도가 일반적이 치료군에 비해 높음에도 불구하고 심혈관질환에 이환되거나 사망하는 경우에 차이를 보이지 않아, 인슐린이던 설폰요소제이던 간에 적극적인 방법으로 혈당을 조절하는 것이 이전에 생각했던 위험요인보다 더 중요할 수 있다는 것을 제시해 준다. 하지만 이들 군에서는 다른 군에 비해 체중 증가나 혈중 인슐린농도의 증가가 있었음을 염두에 두어야 할 것 같다. 이에 비해 메트포민으로 적극적인 혈당조절을 시도했던 군에서 당뇨병의 합병증, 당뇨병과 관련된 사망률, 최종 사망률 및 심근경색증 등이 대략 3분의 1정도 의미 있게 감소했다는 사실이다. 이러한 메트포민의 좋은 결과는 아마도 메트포민 복용으로 인해 체중이 감소하고, 그와 동반되어 혈중 인슐린농도가 감소한 것이 중요한 인자로 작용하였을 것이라는 것이다. 하지만 재미있는 것은 미세혈관합병증의 발생에 있어서는 인슐린이나 인슐린/설폰요소제 사용군에 비해 차이가 없어 약제에 따른 차이보다는 혈당 조절 정도에 더 영향을 받는 것으로 결론내린다.
4) 역학적으로 혈당조절정도와 심혈관 합병증간의 상호관계를 분석했을 때, HbA1c가 1% 낮아짐에 따라 당뇨병과 관련된 사망률을 25%, 모든 사망의 7%, 치명적 또는 비치명적 심근경색증이 18% 정도 감소하였으며, 이것 역시 혈당 조절의 경계치는 없음을 알 수 있었다.
5) 인슐린을 이용하여 적극적 혈당관리를 한 경우 1년 당 심각한 저혈당의 빈도는 2.3%이었다. UKPDS에서 적극적 혈당조절을 하면서 심각한 저혈당의 위험은 그리 문제되지 않았으며, 한 명의 환자가 저혈당으로 사망했는데, 이는 전체 연구 대상 27,000 환자-년을 고려할 때 의미를 둘 필요가 없을 것 같다. 따라서 적극적인 방법을 이용함으로 인해 초래될 수 있는 위험 때문에 주저할 필요는 없다고 판단된다.
6) 혈압관리에 대해서는 혈압을 평균 144/82mmHg까지 강하시켰을 경우, 뇌졸증, 당뇨병과 관련된 사망, 심부전증, 미세혈관 합병증 및 시력 손실을 의미 있게 감소시켰으며, 수축기 혈압치과 이상의 합병증의 발생정도와 연관되어 있어 130mmHg 이상까지는 수축기혈압 조절 정도의 경계치가 없었다. 적극적인 혈압조절을 통해 모든 심혈관계질환이나 미세혈관 합병증을 적게는 24%에서 많게는 56%까지 감소시키는 효과가 있었다. 하지만 적극적인 혈압조절이 일반적인 혈압조절에 비해 부작용은 관찰되지 않았다. 사용하는 항고혈압 약제에 대해서는 β-blocker와 ACE inhibitor와의 비교에서, 두 약제는 당뇨병과 관련된 사망률이나 심근경색증 및 미세혈관 합병증의 발생에는 차이를 보이지 않았다. 하지만 대상군이 대부분 당뇨병 초기 환자를 대상으로 했기 때문에 당뇨병의 이환기간이 길고 신증합병증이 있는 경우의 환자에서는 어떠한 결과가 나올지 결론 내릴 수는 없겠다. 적극적으로 혈당조절을 할 필요가 없는 경우가 있을 수 있을까? 일반적으로 2형 당뇨병은 고혈압이나 고지혈증 등과 같은 만성대사성질환을 같이 동반하는 경우가 많다. 특히 노령의 당뇨병환자를 무작정 적극적인 혈당조절이 과연 필요할까 하는 의문이 들 수 있다. UKPDS를 미루어 볼 때, 당뇨병이 처음 진단된 경우에도 이미 50% 가깝게 이미 당뇨병 합병증이 발견되고 적극적인 혈당관리에 의해 합병증뿐만 아니라 심혈관질환이나 최종 사망률도 줄일 수 있다는 점을 고려하고, 종족에 따른 합병증 발생의 빈도가 다른 점을 판단하여 최선의 혈당관리를 하는 것이 도움이 되리라 생각된다. UKPDS의 결과 해석에서 결론 내리지 못한 부분이 있다. 우선 DCCT나 UKPDS 결과는 모두 당뇨병이 처음 진단된 경우, 즉 만성합병증이 심각하지 않은 환자를 대상으로 했다는 점이다. 만일 상당한 합병증이 진행된 환자에서 무조건 적극적인 혈당 조절만이 좋으리라고 말할 수는 없다고 본다. 이 경우 저혈당으로 인한 부작용이 어느 정도로 심각할지 알 수가 없기 때문이다. 특히 심혈관 합병증에 관해서는 아직 결론을 내릴 수 없다고 생각한다. 앞으로 DCCT나 UKPDS 대상환자의 장기적 관찰과 함께 이와 같은 의문점을 해결할 수 있는 더 장기적인 역학연구가 필요할 것으로 생각된다. 우리는 여기서 반드시 짚고 넘어가야 하는 몇 가지 문제점을 발견하게 된다. 첫째, 일반적으로 비만형 당뇨병이 대부분인 서양의 당뇨병환자와는 달리 한국의 경우, 오히려 비비만형의 당뇨병이 많으며, 따라서 인슐린 분비능 장애가 좀 더 중요한 당뇨병의 발병원인으로 생각할 수 있기 때문에 적극적인 치료 방법에 따른 효과나 결과가 다소 다를 가능성이 있다는 점이다. 둘째, 당뇨병의 이환기간이 여러 가지 합병증의 발생과 연관이 있다는 사실이다. 즉, 당뇨병 초기에 발생할 수 있는 합병증과 이환기간이 길 경우 위험성이 증가하는 경우를 따로 생각해둘 필요가 있다. 특히, 심혈관질환과 같이 나이가 증가하고 유병기간이 길어질수록 심혈관질환의 이환율이 급증할 가능성이 있다고 생각되기 때문에 UKPDS에서 나온 결과를 당뇨병 이환기간이 긴 환자에서 곧바로 적용할 수 있을 지에 대해서는 추후 더 많은 결정적인 연구가 뒷받침되어야 한다고 생각한다.
<당뇨병치료의 최신 이슈>
1. 제1형 당뇨병 치료법 최신 경향
(1) 비관혈 혈당 측정 C. W. Peterson이 2001년 미국 당뇨병학회에서 보고한 바에 따르면, 1995년부터 새로운 약물은 8가지, 새로운 인슐린은 8가지 소개된 데 비해, 혈당측정기는 35개가 새로 소개되어 매년 15% 이상의 매출이 증가하는 시장이라고 한다. 하지만 아직까지 완전히 ‘무혈’ 혈당 측정기가 만들어지지 않았는데, 그 이유는 검체없이 혈당치를 측정하는 것이 기술적으로 매우 어려운 문제라는 것이다. 현재까지 혈액대신 체액을 이용하여 혈당을 측정하는 두가지 방법이 소개되었는데, MiniMed continuous glucose monitoring system(CGMS)과 글루코와치(GlucoWatch Automatic Biographer)가 있다. 체액의 혈당은 혈장보다 2~3분 정도의 시간 차가 있지만 거의 혈당을 잘 반영해준다. 하지만 체액에서 측정한 포도당농도는, 혈당이 오르는 상황에서는 혈장 포도당농도보다 낮고 혈당이 떨어지는 경우는 오히려 더 높게 측정되는 문제가 있어, 모세혈관에서 간이로 측정할 때와 비슷한 편차를 보인다. 하지만 한번씩 혈당이 너무 높거나 또는 낮아서 관리에 기준을 잡지 못하는 경우에는 계속해서 변화하는 혈당을 관찰할 수 있다는 장점이 있다. 글루코와치는 약 3시간 정도 예비 가동을 시켜야 하고 판독까지 약 20분 정도의 시간차를 보이고 한 개의 센서는 12기간 정도 혈당을 모니터할 수 있다. 뿐만 아니라 혈당 모니터링이 중단(땀이 많이 나는 경우)하거나 체온이 변할 때(결과에 오류가 가능), 크기나 피부자극이 문제점으로 남아있다. CGMS 기계는 피하에 센서가 들어가는 비교적 침습적인 방법으로 혈당의 판독이 13분 정도 늦어지고 혈당을 표시해주는 것은 아니고 3일간의 혈당의 변화를 얻을 수 있다. 특히 하루 세 번 혈당을 측정해서 보정을 해주어야 하며 가격이 비싼 편이다. 실제로 인슐린으로 치료하고 있는 제2형 당뇨병환자 1,480명을 대상으로 한 조사에 따르면, 그 중 30% 정도는 전혀 혈당 측정을 하지 않고 있으며 35% 정도만이 하루 2번 이상 혈당을 측정하고 있었다. 이와 같이 비교적 고통이 없는 방법을 사용하여 혈당을 잘 관리하는 것이 환자에게 도움이 되겠다.
(2) 인슐린 사용 전략 1920년대 인슐린이 발견되어 50년대에 와서 인슐린의 순도와 작용을 개선시킨 인슐린이 사용되기 시작했다. 그동안 NPH 인슐린이 사람에 따라 작용이 각기 다르다는 것을 알게 되는데, 예상보다 빨리 흡수되거나 더디게 흡수되는 경우도 있다는 것이다. 그후 regular 인슐린이 나오면서 regular 인슐린을 매번 식사 전에 투여하고 NPH 인슐린을 자기전에 주사하는 방법이 제시되었다. 사용하기 편한 펜형 인슐린이 나온 것은 80년 후반이었으며, 90년대에 DCCT 결과가 나오면서 철저한 혈당관리의 개념이 정립되기 시작했다고 볼 수 있다. 그후 초속효성 인슐린인 인슐린 유사체 lispro나 aspart가 나오면서 식후 혈당조절에 효과적으로 사용할 수 있게 되었다. 이런 인슐린을 이용하여 흡입하는 방법이나 구강 점막에 투여하는 연구가 진행되고 있는데, 피하주사와 근접하는 결과가 나올 것으로 기대되고 있어 인슐린 주사에 따른 불편을 덜 수 있게 될 가능성이 높다. 이때에도 저녁식전에 투여한 rapid 또는 regular 인슐린은 수시간이내에 작용이 끝나기 때문에 자기전 추가적으로 NPH 인슐린을 투여하여야 한다. 최근 개발된 장시간 작용하는 인슐린 유사체인 insulin glargine과 현재 개발 중인 insulin detemir(이 유사체에는 지방산이 붙어있어 혈중에서 알부민과 결합하여 작용시간이 길어짐) 등이 이용되면서 인슐린의 작용시간이 질어진 점이외에 뚜렷한 혈중 인슐린의 peak가 나타나지 않는 장점이 있다. 기초 인슐린의 공급에는 이와 같은 insulin glargine이나 insulin detemir 등의 사용이 많아질 가능성이 높다. 현재 closed-loop insulin pump와 glucose sensor의 연결 및 implantable insulin pump와 implantable glucose sensor의 연결을 통한 혈당조절의 방법이 동물실험에서 진행 중에 있고 언젠가는 임상에서 사용될 것으로 본다. 최근에 기초(basal) 인슐린치료에 관해 제1형 당뇨병은 물론이며 제2형 당뇨병환자에서도 베타세포의 지속적인 파괴 또는 기능저하를 막기 위해 시도되고 있는데, 기초 인슐린 공급은 밤사이 간에서의 포도당생성을 억제해주고 지방분해를 억제해 준다. 뿐만 아니라 공복시 적당한 혈중 인슐린농도의 유지는 혈관보호의 측면에서도 좋은 쪽으로 작용을 한다. 따라서 공복시 적절한 혈중 인슐린농도를 유지해 주는 것은 체중을 관리하고 인슐린 분비능을 보존하기 위해서 중요하다고 생각된다. 최근 임상연구에 의하면, 제1형 당뇨병환자에서 insulin lispro를 식사전 투여하고 기초 인슐린으로 insulin glargine을 사용한 군이 insulin NPH를 사용한 군에 비해 식후 혈당이 더 개선되었으며 공복 저혈당의 빈도가 적음을 보고 한 반면, 제2형 당뇨병환자에서 경구혈당강하제를 시용하면서 자기전 1번 인슐린투여로 목표치로 혈당을 조절하는데 insulin glargine을 사용한 경우나 insulin NPH를 사용한 군이나 효과면에서 차이가 나타나지는 않았다. 여기서 유의해야 하는 것은, insulin glargine의 작용 시간이 대략 22시간 정도로 약 50% 정도에서 24시간까지 효과가 지속되지 않는다는 것이다. 따라서 insulin glargine을 투여하는 시간이 저녁 식사전보다는 자기전에 투여하는 것이 좋으며, 경우에 따라 하루 두 번 주사하는 것이 좋을 경우도 있겠다. 혈당관리에 있어, 공복혈당과 식후 혈당 중 어떤 것에 더 중점을 두어야 하는가 하는 문제에 대해서는 각기 다른 견해들을 보고하고 있다. 즉, 공복 혈당을 잘 조절하면 평균 혈당관리를 반영하는 HbA1c가 잘 조절된다는 보고가 있는가 하면 반대로 식후 혈당을 잘 관리하는 전략으로 평균혈당을 관리하는 것이 좋다는 보고가 있다. 이들 연구는 각기 다른 환자군을 대상으로 하였으며 치료 방법도 다소 차이를 보인 점을 고려한다면, 공복혈당이나 식후 혈당 모두 혈당관리에 중요하다고 보아야 하며, 사람에 따라 공복 혈당이 높을 경우와 상대적으로 식후 혈당이 조절되지 않으면서 HbA1c가 원하는 수치로 조절되지 않을 때, 문제가 되는 시기의 혈당을 조절하기 위한 식사요법이나 약제를 사용하여 조절하는 것이 좋으리라 생각된다. ACCORD trial에 의하면, 심혈관질환의 예방을 위해서는 혈당 조절이 HbA1c가 6% 이하가 될 때까지 고혈당이 심하면 심할수록 심혈관질환의 발병을 증가시키기 때문에 식전뿐만 아니라 식후 혈당도 철저히 모니터하면서 관리하여야 한다고 하였으며, 호놀룰루연구에 의하면 식후 혈당이 150mg/dL인 경우는 120mg/dL인 사람에 비해 심혈관질환의 발생율이 2배 증가한다고 하였다. 제2형 당뇨병환자에서 베타세포의 초기 인슐린분비(first-phase insulin secretion)의 소실이 식후 고혈당의 주요 원인인 만큼, nateglinide나 repaglinide와 같은 속효성 인슐린 분비 촉진제를 식전에 복용하거나 regular insulin보다는 좀 더 빨리 흡수되는 insulin lispro를 사용하는 것이 식후 고혈당을 줄이는데 효과적일 것이며, CSII의 경우도 마찬가지로 적용할 수 있겠다. 초속효성 인슐린으로 insulin glargine과 insulin aspart가 있는데, insulin aspart가 lispro보다 다소 작용속도가 느리고 작용시간은 길지만, 임상적으로 판단하여 적절한 약제를 선택하여야 되겠다. Bergenstal의 연구에 의하면, 서양인에서 제2형 당뇨병환자에서 속효성이나 중간형 인슐린을 포함하여 인슐린으로 혈당을 조절하는 경우, 적절한 인슐린양을 체중 1kg당 1.1~1.2단위인데 비해, UKPDS에서 철저한 혈당조절을 위해 사용한 인슐린이 체중 1kg당 0.5단위 미만으로 인슐린 투여 양이 상대적으로 적었기 때문에 혈당조절이 완전하지 않았다고 말하였다. 이러한 사실은 제2형 당뇨병에서 인슐린치료로 혈당을 조절하기 위해 1형 당뇨병 못지 않게 많은 양의 인슐린을 사용하고 있음을 알 수 있다. 이에 비해 우리나라의 경우, 2형 당뇨병에서 사용되는 인슐린량이 서양에 비해 적은 이유가 서양에 비해 상대적으로 비만도가 낮고 인슐린 저항성의 요소가 적기 때문으로 생각된다. 이처럼 혈당조절을 위해 많은 양의 인슐린을 사용함으로 인해 초래될 수 있는 비만이나 혈관질환의 위험성을 고려할 때, 어떤 치료가 결론적으로 환자의 건강과 수명에 절대적이다 라고 말하기는 매우 어려운 문제라고 생각된다.
2. 제2형 당뇨병 치료법 최신 경향
(1) 식후 혈당관리 간세포에 도달하는 인슐린의 농도와 포도당생성은 아주 긴밀하게 연관되어 반비례한다. 간조직에 인슐린의 농도가 감소하면 간은 즉각 당원분해에 의해 포도당을 배출한다. 이에 비해 인슐린 농도가 증가하는 경우는 간에서 포도당의 이용속도는 상대적으로 서서히 나타나서 길게는 수시간에 걸쳐 최고치에 도달하게 된다. 즉, 간에서 포도당을 생성하는 예민도에 비해 간이 포도당을 이용하는 속도는 느리고 더디며, 정상 공복시에도 간에서 포도당을 이용하는 양은 매우 적은 편이다. 근육은 간에 비해 인슐린에 대해 다소 덜 민감하여 단위 무게 당, 간에서의 포도당이용의 절반정도의 효과를 보이지만, 최고 인슐린농도에서는 오히려 6배 가량 포도당 이용률이 증가한다. 정상 베타세포의 인슐린 분비는 일차(first phase) 및 이차(second phase) 분비로 나뉘는데, 일차적으로 분비된 인슐린은 장기적으로 인슐린에 의한 포도당이용에는 큰 의미가 없지만, 간에서의 포도당 생성을 순간적으로 억제하는 역할이 매우 중요하다. 소마토스타틴을 주사하여 내인성 인슐린과 글루카곤의 분비를 억제시키고 십이지장으로 포도당을 주입한 개실험에서 간문맥으로 초기 인슐린을 투입함으로 인해 식후 혈당 상승이 현저히 감소하고 혈당이 증가하면서 간에서 포도당이 바로 당원 합성으로 이용되는 현상을 알게 되었다. O'Doherty 등이 아데노바이러스를 이용하여 간의 포도당대사를 조작한 연구에 의하면, 간에서의 포도당대사가 혈당조절에 미치는 영향을 어느 정도 이해할 수 있다. 즉, 식후에는 조직에서 포도당흡수가 일어나고 당원 및 지질합성이 일어나는데 비해 공복시에는 주로 간에서 당원 분해 및 신생에 의해 혈당이 조절되기 때문이다. Glucokinase는 세포에서 glucose sensor로 작용하는데, 이 유전자를 대량으로 간에 발현시키면 혈당과 혈장 인슐린농도가 떨어지고 젖산의 농도는 증가하고, 반대 역할을 하는 glucose-6-phosphate를 과발현시킨 경우에는 경미한 고혈당과 고인슐린혈증이 초래되지만 말초조직의 인슐린 감수성에는 영향을 주지 않는다. Protein targeted to glycogen(PGT)은 식사와 무관하게 당원형성에 필요한 단백질인데 이것을 과발현시킨 동물 모델에서 내당능이 좋아지는데 이는 간에서 포도당 이용이 좋아지기 때문이다. 이 동물 모델에서 공복시에는 무관하지만 식후 간에 당원이 50% 이상 더 많이 저장된다. 즉, PGT는 간에서 당원합성효소인 glycogen synthase는 활성화시키는 반면 glycogen phosphorylase 활성도는 억제하여 당원으로부터 포도당분해를 억제하는 역할을 한다. 이처럼 간에서 포도당대사와 관련된 유전자치료가 가능해진다면 당뇨병이나 비만과 같은 대사이상의 상태를 개선시켜줄 수 있는 치료방법이 될 수도 있겠다.
(2) 인슐린 분비 Glyburide는 sulfonylurea receptor-1(SUR1)의 두가지 다른 부위에 결합하는데, “sulfonylurea” site와 “benzamido” site가 있다. Nateglinide는 glyburide가 sulfonylurea site에 결합하는 부위와 비슷한 구조를 가지는 반면 repaglinide는 glyburide가 benzamido site에 결합하는 부위와 비슷한 구조를 가진다. Hansen 등에 의하면, 사람에서 SUR1에 점 돌연변이가 있을 때 tolbutamide나 nateglinide은 KATP channel을 닫는 작용이 거의 없는 반면 glyburide의 작용은 약화되지만 repalinide의 효과에는 변화가 없다. 즉, 이들 약물들이 SUR1의 각각 다른 부위에 결합할 수 있다는 점을 시사하고 있다. Smukler 등에 의하면, nitric oxide(NO)가 guanlate cyclase/cGMP 경로를 통해 베타세포 인슐린의 분비를 자극한다고 보고하였다. 즉, NO가 인슐린분비에 관여하기 때문에 당뇨병 치료 약제개발로 이어질 수 있겠다. Perret 등의 연구에서, uncoupling protein(UCP)-2가 췌장의 베타세포에서 ATP 생성을 억제하여 인슐린분비를 감소시키는데, UCP-2 발현을 없앤 실험쥐에서 공복 및 식후 인슐린 분비가 증가됨을 알 수 있었다.
(3) 인슐린 저항성 개선제 인슐린 저항성이란 인슐린에 대한 말초조직에서의 인슐린 효과가 감소됨을 의미하는데, 그 원인으로는 유전적인 요소뿐만 아니라 비만, 스트레스, 운동 부족, 약물과용 등을 들 수 있다. 당뇨병환자를 대상으로 한 경우에 반드시 염두에 두어야 되는 것이 바로 고혈당이 인슐린저항성을 초래한다는 것이다. 인슐린저항성의 문제는 혈당과 무관하게 심혈관질환과 같은 퇴행성질환의 이환율을 증가시킨다는데 중요성이 있다. 최근 임상연구에 의하면, 고혈당이 있는 당뇨병환자에서 치료 약제와 무관하게 혈당 조절이 되면서 인슐린저항성과 관련된 여러 심혈관질환의 위험인자 또는 지표들이 개선됨을 보고하고 있다. 즉, 최소한 고혈당에 의해 초래된 인슐린저항성은 적절한 고혈당치료제를 사용하여 혈당이 조절되면서 개선된다는 것이다. 따라서 인슐린 저항성이 근간이 되는 당뇨병환자에서 비약물요법을 통한 근본적인 인슐린저항성의 개선은 무엇보다 중요하지만, 다른 이유를 떠나서 혈당을 적절한 방법으로 개선시키는 문제는 무엇보다 우선순위를 두어야 한다고 생각한다. 최근 인슐린 저항성을 선택적으로 개선시킨다는 약제가 소개되어 임상에서 사용중이다. 메트포민은 유럽에서 개발되어 오랫동안 임상에서 사용되어 오다가 최근 미국에서 사용되면서 그 약제의 효과나 유효성이 부각되고 있다. 지금까지 밝혀진 메트포민의 작용은 기본적으로 간에서의 인슐린 저항성을 개선하는 것으로, 간에서의 인슐린의 작용이 개선되는 효과가 인슐린 분비와 무관하게 전체적인 혈당관리에 도움을 주기 때문에, 특히 비만한 당뇨환자에게 유용하게 사용되고 있다. 하지만, 임상적으로 메트포민은 식욕을 감소시키고 약간의 위장관작용에 의해 나타나는 부작용아닌 부작용에 의한 효과를 관가할 수는 없다고 생각한다. 이에 비해 최근 많은 관심의 대상이 되는 peroxisome proliferator-activated receptor(PPAR) γ agonist인 rosiglitazone, pioglitazone 등이 소개되어 임상에 사용중이다. 이 두 가지 약물은 기본적으로 glitazone을 가진 같은 계열의 약제로 임상적으로 약간의 차이를 보이고 있으나, 실험동물을 통해 나타나는 현상은 대동소이한 것으로 생각된다. 이들 약제는 인슐린의 말초에서의 작용을 강화하기 때문에 혈당강하의 작용이외에 지방조직을 늘리거나 체액 또는 염분저류를 일으킬 수 있다. 하지만, 인슐린 저항성의 개선이 단순히 혈당을 떨어뜨린다는 개념을 떠나 심혈관 또는 고혈압과 지질장애와 같은 대사장애를 개선시켜줄 가능성이 매우 높으며, 최근 이에 대한 연구가 급속히 진행되고 있다. 최근 이러한 약제가 체지방을 늘리거나 지방세포 증식을 유도할 수 있는 문제점을 해결할 수 있도록, 다른 종류의 thiasolidinedione(TZD)계 약물이나 non-TZD PPARγ agonist, selective PPARγ agonist, combined PPARα & γ co-agonist 등과 같은 새로운 약물을 개발하고 있어 이 분야에 대한 연구뿐만 아니라 약제 개발을 통한 임상적 효과에 대해서도 많은 연구자들의 관심이 집중되고 있다고 할 수 있다.
(4) 새로운 치료 방법 비만이 인슐린 저항성을 유발하는데는 지방세포에서 분비되는 어떤 물질(유리지방산 자체, TNF-α, leptin, adiponectin 등)이 마치 내분비장기에서 분비되는 호르몬처럼 작용할 가능성이 높다. Peroxisome proliferator-activated receptor(PPAR)-γ는 특히 백색 지방세포에서 발현되는데, Lazar 등은 지방세포에서 분비하는 resistin이 PPARγ에 의해 억제된다는 것을 쥐실험을 통해 증명하였다. Resistin은 말초조직에서 인슐린 저항성을 유발한다고 알려져 있는데, resistin을 억제할 경우 인슐린 감수성이 증가하고 투여하면 반대의 현상이 일어난다. 또한 resistin은 지방세포에서 인슐린에 의한 포도당 흡수를 억제하고 심근에서 공복 및 인슐린-자극 포도당 흡수를 억제한다. 하지만 사람의 지방세포에서는 쥐의 resistin과 가장 유사한 단백질에서 단백질 유사성이 50% 정도이고 매우 소량만이 발현되는 점을 볼 때 사람에서의 역할은 아직까지는 크지 않으리라 생각된다.