새로운 종류의 화학 요법
연구원들은 백혈병 환자에게 보다 안전하고 표적화된 치료법을 제공하는 새로운 종류의 약물을 식별합니다.
날짜:2022년 8월 24일
원천:캘리포니아 대학교 - 산타 바바라
요약:
화학 요법은 짜증납니다. 치료법은 일반적으로 끔찍한 부작용을 가지고 있으며 관련된 약물이 종종 환자와 암에 유독하다는 것은 비밀이 아닙니다. 암이 너무 빨리 자라기 때문에 화학 요법이 부작용으로 환자를 죽이기 전에 화학 요법이 질병을 죽일 것이라는 아이디어입니다. 그렇기 때문에 과학자들과 의사들은 더 효과적인 치료법을 끊임없이 찾고 있습니다.
화학 요법은 짜증납니다. 치료법은 일반적으로 끔찍한 부작용을 가지고 있으며 관련된 약물이 종종 환자와 암에 유독하다는 것은 비밀이 아닙니다. 암이 너무 빨리 자라기 때문에 화학 요법이 부작용으로 환자를 죽이기 전에 화학 요법이 질병을 죽일 것이라는 아이디어입니다. 그렇기 때문에 과학자들과 의사들은 더 효과적인 치료법을 끊임없이 찾고 있습니다.
UC Santa Barbara의 연구원과 UC San Francisco 및 Baylor College of Medicine의 공동 작업자가 이끄는 팀은 현재의 백혈병 치료법보다 더 강력하고 독성이 적은 두 가지 화합물을 확인했습니다. 분자는 표준 암 치료법과 다른 방식으로 작동하며 완전히 새로운 종류의 약물의 기초를 형성할 수 있습니다. 게다가, 화합물은 이미 다른 질병을 치료하는 데 사용되어 백혈병에 맞게 조정하거나 라벨을 벗어난 처방과 관련된 관료적 형식을 크게 줄입니다. 이번 연구 결과는 Journal of Medicinal Chemistry에 게재되었습니다.
"백혈병 환자에서 돌연변이된 효소에 대한 우리의 연구는 이 효소를 조절하는 완전히 새로운 방법과 인간 세포에 더 효과적이고 덜 독성인 새로운 분자의 발견으로 이어졌습니다."라고 UC Santa Barbara 석좌교수가 말했습니다. 연구의 교신 저자인 Norbert Reich.
후성유전체
신체의 모든 세포에는 동일한 DNA 또는 게놈이 포함되어 있지만 각 세포는 세포 유형에 따라 이 청사진의 다른 부분을 사용합니다. 이를 통해 다른 셀이 동일한 사용 설명서를 사용하면서 특정 기능을 수행할 수 있습니다. 기본적으로 설명서의 다른 부분만 사용합니다. 후성유전체는 이러한 지침을 사용하는 방법을 세포에 알려줍니다. 예를 들어, 화학적 마커는 읽을 부분을 결정하여 세포의 실제 운명을 결정합니다.
세포의 후성유전체는 DNMT1이라는 효소(단백질의 일종)에 의해 복사되고 보존됩니다. 예를 들어 이 효소는 분열하는 간 세포가 뇌 세포가 아닌 두 개의 간 세포로 변하도록 합니다.
그러나 성인의 경우에도 일부 세포는 이전과 다른 종류의 세포로 분화해야 합니다. 예를 들어, 골수 줄기 세포는 스스로 번식하지 않는 모든 다양한 혈액 세포 유형을 형성할 수 있습니다. 이것은 다른 효소인 DNMT3A에 의해 조절됩니다.
이것은 DNMT3A에 문제가 생겨 골수가 비정상적인 혈액 세포로 변하기 전까지는 모두 괜찮습니다. 이것은 다양한 형태의 백혈병 및 기타 암으로 이어지는 주요 사건입니다.
독성 치료
대부분의 항암제는 건강한 세포만 남겨두고 암세포만 선택적으로 죽이도록 설계되었습니다. 그러나 이것은 매우 어려운 일이기 때문에 그 중 상당수가 극도로 유독합니다. 데시타빈과 같은 현재의 백혈병 치료제는 DNMT3A를 비활성화하는 방식으로 결합하여 질병의 진행을 늦춥니다. 그들은 효소의 기능을 수행하는 것을 방지하기 위해 효소의 활성 부위(본질적으로는 그 사업의 끝)를 막음으로써 이를 수행합니다.
불행히도 DNMT3A의 활성 부위는 DNMT1의 활성 부위와 거의 동일하므로 이 약물은 환자의 30~40조 개 세포 모두에서 후성 유전적 조절을 차단합니다. 이는 제약 산업에서 가장 큰 병목 현상 중 하나인 표적 외 독성으로 이어집니다.
단백질의 활성 부위를 막는 것은 단백질을 오프라인으로 전환하는 간단한 방법입니다. 그렇기 때문에 활성 부위는 종종 신약 설계자가 신약을 설계할 때 가장 먼저 찾는 곳이라고 Reich는 설명했습니다. 그러나 약 8년 전 그는 표적을 벗어난 영향을 피하기 위해 다른 부위에 결합할 수 있는 화합물을 조사하기로 결정했습니다.
같이 일하다
그룹이 DNMT3A를 조사하는 동안 이상한 점을 발견했습니다. 이러한 후성 유전 관련 효소의 대부분은 자체적으로 작동하지만 DNMT3A는 항상 자체 또는 파트너 단백질과 복합체를 형성합니다. 이 복합체는 60개 이상의 다른 파트너를 포함할 수 있으며 흥미롭게도 DNMT3A가 특정 유전자를 제어하도록 지시하는 귀환 장치 역할을 합니다.
전 대학원생인 Celeste Holz-Schietinger가 이끄는 Reich 연구소의 초기 연구에서는 돌연변이를 통해 복합체를 파괴해도 DNA에 화학적 마커를 추가하는 능력이 방해받지 않는다는 것을 보여주었습니다. 그러나 DNMT3A가 단독으로 또는 단순한 쌍으로 있을 때는 다르게 작동했습니다. 정상적인 세포 기능에 필수적인 DNA에 머물면서 한 부위를 차례로 표시하는 것이 아닙니다.
거의 비슷한 시기에 New England Journal of Medicine은 백혈병 환자에게 존재하는 돌연변이에 대해 자세히 조사했습니다. 그 연구의 저자는 급성 골수성 백혈병 환자에서 가장 빈번한 돌연변이가 DNMT3A 유전자에 있다는 것을 발견했습니다. 놀랍게도 Holz-Schietinger는 똑같은 돌연변이를 연구했습니다. 팀은 이제 DNMT3A와 급성 골수성 백혈병으로 이어지는 후성 유전적 변화 사이에 직접적인 연관성이 있음을 확인했습니다.
새로운 치료법 발견
Reich와 그의 그룹은 암세포에서 발생하는 DNMT3A 복합체의 형성을 방해할 수 있는 약물을 식별하는 데 관심을 갖게 되었습니다. 그들은 1,500개의 이전에 연구된 약물을 포함하는 화학 라이브러리를 확보하고 파트너 단백질(단백질-단백질 억제제 또는 PPI)과의 DNMT3A 상호작용을 방해하는 두 가지를 확인했습니다.
게다가 이 두 약물은 단백질의 활성 부위에 결합하지 않으므로 신체의 다른 모든 세포에서 작용하는 DNMT1에 영향을 미치지 않습니다. "이 선택성은 내가 이 프로젝트에서 학생들과 함께 발견하기를 바랐던 바로 그 것입니다."라고 Reich는 말했습니다.
이러한 약물은 단순히 백혈병 치료의 잠재적인 돌파구 이상입니다. 그들은 완전히 새로운 종류의 약물입니다. 즉, 활성 부위에서 떨어져 있는 효소의 일부를 표적으로 삼는 단백질-단백질 억제제입니다. "알로스테릭 PPI는 적어도 후성유전적 약물 표적에 대해서는 이전에 수행된 적이 없습니다."라고 Reich는 말했습니다. "결과가 나왔을 때 정말 입가에 미소가 번졌습니다."
이 업적은 비열한 업적이 아닙니다. "단백질-단백질 상호작용을 방해하는 작은 분자를 개발하는 것은 어려운 일임이 입증되었습니다."라고 Reich 연구실에서 박사과정 학생이었던 UC San Francisco의 Jonathan Sandoval이 말했습니다. "이것은 단백질-단백질 상호작용을 방해하는 DNMT3A의 첫 번째 보고된 억제제입니다."
연구팀이 식별한 두 가지 화합물은 이미 다른 질병에 임상적으로 사용되었습니다. 이것은 백혈병 치료제로 개발하는 데 관련된 많은 비용, 테스트 및 관료주의를 제거합니다. 사실, 종양 전문의는 현재 라벨이 없는 환자에게 이러한 약물을 처방할 수 있습니다.
성공 기반 구축
그러나 이 새로운 접근 방식에 대해 아직 이해해야 할 것이 더 있습니다. 팀은 단백질-단백질 억제제가 건강한 골수 세포에서 DNMT3A 복합체에 어떻게 영향을 미치는지 자세히 알고 싶어합니다. Reich는 UC Santa Barbara 화학 교수 Tom Pettus 및 공동 박사 과정 학생인 Ivan Hernandez와 협력하고 있습니다. Reich는 "선택성과 효능을 더욱 향상시킬 수 있는지 확인하기 위해 약물을 변경하고 있습니다."라고 말했습니다.
또한 약물의 장기적인 효과에 대해 더 알아야 할 사항이 있습니다. 이 화합물은 효소에 직접 작용하기 때문에 암을 유발하는 근본적인 돌연변이를 바꾸지 않을 수 있습니다. 이 주의 사항은 의사가 이러한 약물을 사용하는 방법에 영향을 미칩니다. "한 가지 접근 방식은 환자가 계속 낮은 용량을 받는 것입니다."라고 Reich는 말했습니다. "또는 우리의 접근 방식을 다른 치료법과 함께 사용하여 치료를 중단할 수 있는 수준까지 종양 부담을 낮출 수 있습니다."
Reich는 또한 팀이 장기적으로 PPI가 골수 분화에 어떤 영향을 미치는지 아직 알지 못했다고 인정합니다. 그들은 약물이 후성 유전적 또는 유전적 수준에서 문제를 완화할 수 있는 일종의 세포 기억을 이끌어낼 수 있는지 궁금합니다.
즉, Reich는 그들의 발견에 기뻐합니다. 그는 "DNMT3A의 활성 부위를 표적으로 삼지 않음으로써 우리는 이미 현재 사용되는 약물인 데시타빈(Decitabine)을 넘어선 것"이라며 "이러한 접근 방식은 다른 암에도 맞춤화될 수 있다"고 말했다.
출처 : https://www.sciencedaily.com/