해리슨 내과학 종양질환 : 췌장암

[문형철]

변화된 개념..

과다 알콜 섭취로 인한 췌장염이 췌장암의 개시자는 아니라는 것

촉진자는 가능할 수 있음...

췌장암은 미국에서 네번째 사망원인으로 예후가 불량함. 췌장 내분비성 종양은 350장에서 다루고 있음. 이 장의 주제 대상인 침윤성 관상 선암종은 췌장암의 대부분을 차지하고 있고, 주로 췌장 두부에서 발생함. 진단당시 85-90%는 수술이 불가능하거나 전이성 질환으로 모든 병기를 병합하였을때 5년 생존률이 단지 5%정도임. 종양을 초기 병기에서 진단하고 완전한 수술적 절제가 이루어졌을때 5년 생존률이 20%까지 향상시킬 수 있음. 

역학

췌장암은 미국에서 새롭게 진단되는 암의 약 3%를 차지함. 진단 당시 가장 흔한 연령대는 남녀 모두에서 60-79세임. 췌장암은 2010년에 약 43,140명이 진단되고, 이중 36,800명이 사망할 것으로 추정됨. 지난 30년동안 5년 생존율은 실제적으로 향상되지 않았음. 

위험인자

흡연은 모든 췌장암의 20-25%를 차지하는 원인으로서 가장 흔한 환경적 위험인자임. ..알콜은 만성췌장염을 일으킬 정도로 과도한 음주가 아닌 이상 췌장암의 위험인자는 아님. 

유전적 고찰

췌장암은 일련의 잘 확립된 분자생물학적 특성이 있음. 가장 흔한 유전적 이상은 유전자 부호(codon) 12에 영향을 주는 KRAS돌연변이로 췌장암의 60-75%에서 관찰됨. 종양억제 유전자인 p16, p53 그리고 SMAD4는 종종  비활성화되어 있음. 염색체 9p21에 위치한 p16유전자는 종양의 95%에서 삭제되어 있고, p53유전자는 종양의 50-70%에서 돌연변이에 의해 비활성화되어 있거나 삭제되어 있음. SMAD4는 55%에서 삭제되어 있음. 게다가 SMAD4의 비활성화는 수술적으로 제거된 췌장선암종 환자에서 SMAD4의 비활성화가 일어나지 않는 환자들에 비해 좀더 생존률이 낮은 것으로 되어 있음. 

IGF-IR과 국소유착 활성효소(focal adhesion kinase, FAK)는 세포증식 촉진과 생존에 영향을 미치는데 이 두 유전자의 동시억제는상승적으로 췌장암세포의 성장을 억제함. c-Src의 과표출이나 이상활성화가 종종 관찰되는데, 이것은 세포유착, 증강된 전이, 침윤, 그리고 세포증식을 유도함. Survivin은 췌장암에서 80%이상에서 과표출되고 이로 인해 세포자멸사에 대한 저항이 생기고 유전체염기서열결정은 췌장암에 대한 감수성 유전자로서 PALB2를 인지해 왔음.

많게는 16%정도에서 췌장암은 유전성으로 생각하고 있음. ㅇ런 유전은 3가지 각기 다른 임상적 상황에서 발생함. 1) 가족성 다기관 암증후군 20 유전적 기반의 만성질환들 3) 아직 규명되지 않은 유전적 이상의 가족성 췌장암, 이것은 유전성 췌장암의 가장 큰부분을 차지하고 있음 가족성 다기관 암 증후군에는 포이츠-제거스 증후군, 가족성 비정형 다발성모반 흑색종, BRCA1과 BRCA2에서 생식계열 돌연변이를 동반한 가족성 유방-난소암, 유전성 비폴립대장직장암, 가족성 샘종폴립증과 리-프라우메니 증후군이 있음. ..

췌장암의 선별검사 및 조기진단

추정 종양표지자, 즉 CA 19-9, CEA의 민감도가 높지 않아 선별검사로서 일상적으로 권유되지 않음. 복부 컴퓨터단층촬영은 췌장이형성증을 인지하는데 해상도가 충분하지 않음. 내시경 초음파는 좀더 촉망되는 선별검사 도구임. 전임상 노력들은 초기에 췌장암을 진단할 수 있는 생물표지자를 찾는데 초점이 맞추어져 있음. 주로 전문가의 의견에 기초를 둔 합의된 실천권유들은 선별검사로부터 이득을 볼 수 있는 선별된 개개인에게서 췌장암 발생위험이 10배이상의 역치를 선택해 오고 있음. 여기에는 췌장암을 갖고있는 3명의 1세대 일가친척들이 있는 가족구성원, FAMMM환자들, 포이츠-제거스증훈군이나 유전성 췌장염이 포함됨 .

임상특징

임상양상

폐쇄성 황달은 종양이 췌장 두부에 존재할때 흔하게 발생함. 이것은 복부불편감, 소양증, 졸음증, 체중감소 증상과 동반될 수 있음. 드물게 상복부 압통, 요통 새롭게 발생한 당뇨병 그리고 종양이 췌관을 압박함으로써 발생한 급성 췌장염이 발생하기도 함. 위십이지장 폐쇄로 인한 오심과 구토가 이 질환과 관련하여 발생하기도 함. 

신체적 징후

황달과 종말증(Cachexia) 그리고 손톱 긁은 자국들이 나타날 수 있음. 수술가능한 환자의 25%에서는 쓸개가 만져지기도 하는데 이를 Courvoisier 징후라고 함. 원격성 전이와 관련한 신체적 징후로는 간비대, 복수, 좌쇄골상림프절병(Virchow's node) 그리고 배꼽주위 림프절병(sister mary joseph's node)이 있음. 

췌장암 진단

1) 진단적 영상

췌장암이 의심되는 임상 양상들을 보이는 환자들은 종양의 존재를 확진하고 또한 이 종양의 본질이 염증성인지 악성인지를 밝히기위해 영상학적 검사를 받게 됨. 영상학적 검사와 또 다른 목적은 종양이 국소적으로 존재하는지 다른 부위로 전이되었는지를 판단하여 절제가능성을 정하고 예후를 판단하게 됨. 이중상(dual phase), 조영증강나선 CT가 기본 영상학적 검사임. 아래 그림. 

관상 CT는 췌장암과 확장된 간담관내 췌관(화살표)를 보여주고 있음. 

이 영상학적 검사는 췌장 주변 내장, 혈관들 그리고 림프절에 대한 상황을 정확하게 나타내어 종양의 절제 가능성을 결정할 수 있게 해줌. 장 침윤 그리고 간 및 폐전이들은 CT에서는 확실하게 묘사됨. 종양의 절제가능성을 예측하는 데는 자기공명영상은 CT와 비교하여 더 이득은 없음. 그러나 일부 선별된 환자에서는 쉽게 가늠할 수 없는 작은 간내 병변의 본질을 특징지을 수있고, CT에서뚜렷한 종괴가 보이지 않을때 담도 확장의 원인을 평가하는데도 도움이 될 수 있음. 

내시경적 역행성 담췌관조영술(ERCP)은 작은 췌장질환들을 밝히고 췌관 또는 담관 협착이나 폐쇄를 인지하는데 유용함. 아래 그림. 

자기공명담관 췌관 조영술(MRCP)은 담도와 췌관 확장의 위치와 정도를 정확하게 나타내주는 비침윤성 방법임. EUS는 3cm이하의 종양을 인지하는데 매우 민감하고 혈관침윤과 림프절 침범을 정확하게 평가해줌으로써 국소 병기를 판단하는데 유용한 검사임.양전자 방출단층활영술(FDG-PET)은 일반적인 영상학적 검사에 비해 원격성 전이를 판단하는데 우월하기 때문에 수술이나 화학방사선ㄴ 요법 전에 시행할 것을 고려해야 함. 

췌장암 조직학적 진단 및 세포검사

수술전 암확진은 영상학적 소견이 수술이 가능한 췌장암에 적합한 소견으로 나왔다면 꼭 필요한 것은 아님. 내시경 초음파 유도하 세침흡인세포검사는 다른 병변이 의심될때 그리고 신보강화학요법이 요구되는 환자에서 우선적으로 선택되는 방법임. 이 검사의 정확도는 약 90%정도이고 경피적 접근에 비하여 복강내 파종의 위험이 적음. 원발성 췌장암 또는 전이성 간암에 대한 경피적 생검은 수술이 불가능하거나 전이성 질환에서만 받아들여지고 있음. ERCP는 관내 솔세포 검사에 유용하나 췌장액 췌취술의 진단적 가치는 단지 25-30%정도임. 

췌장암 혈청 표지자

종양관련성 탄수화물 항원 19-9(CA 19-9)는 췌장암 환자의 70-80%에서 상승되어 있음. 그러나 민감도와 특이도가 진단하기엔 부적합하여 일상적 진단이나 선별검사로 추천되지 않음. 수술전 CA 19-9농도는 종양병기와 관련이 있고 절제후 CA 19-9 농도는예후와 관련이 있음. 또한 CA 19-9는 완전절제를 시행받은 환자에서 무증상 종양 재발의 지표로서 그리고 진행성 질환에서 화학요법을 받는 환자에서 치료의 반응을 평가하는 생물학적 표지자로서 사용됨. 많은 연구들에서 치료전 높은 CA 19-9농도는 독립적인 예후인자로 밝혀져 있음. 

병기결정

TNM 병기결정은 종양의 위치와 크기, 림프절 침범 유무, 그리고 원격성 전이 따라 결정함. 

췌장암의 치료

1. 절제 가능한 질환

약 10% 환자들이 수술적 절제가 가능한 전이가 없는 국소적 질환임. 약 30%환자들은 수술후 R1 절제(현미경적 잔존암이 없는)를시행받은 환자, 그리고 수술후 보조화학요법을 받는 환자들은 치유될 기회가 높아 측정된  중앙 생존값이 20-23개월이고 5년 생존율이 20%에 이름. 좋은 치료 결과를 보여주는 3cm이하의 종양크기, 고분화 종양 그리고 림프절전이 음성인 경우임. 

환자들은 수술 후 이환율과 사망률이 낮은 췌장암 전문센터에서 수술하는 것이 좋음. 종양이 췌장 두부나 구상돌기에 위치하는 경우 표준 수술 술식은 유문보존췌십이지장 절제술임. 종양이 췌장 체부와 미부에 존재하는 경우는 말단췌장 절제술을 하게 되는데 일반적으로 비장도 같이 절제함. 수술후 치료는 화학요법 또는 화학방사선 요법으로 절제가능한 환자에서 장기생존율을 향상시킴.보조화학요법에는 Fluorouracil(5FU)와 폴리닌산(folic acid)의 병합요법 또는 gemmcitabine을 6주기를 시행하는 것이 유럽에서 가장 흔한 방법힘. 

2. 절제불가능한 국소진행성 질환

전이는 되어있지 않으나  국소 진행성 절제 불가능한 경우에는 약 30%정도를 차지함. gemcitabine으로 치료한 환자들의 중앙생존값은 9개월정도이고 gemcitabine 치료 3-6개월 후 치료반응이 있거나 안정 상태인 경우에는 강화방사선치료로 도움이 될 수 있음.

3. 전이성 질환

진단당시 췌장암 환자들의 약 60%는 이미 전이된 상태임. 불량한 수행능력의 환자들은 화학요법이 크게 도움이 되지 않음.  점시타빈은 표준치료로 중앙생존값이 6개월정도이고 1년 생존율이 단지 20%정도임. 점시타빈과 관련된 독성효과는 치료로 얻는 이득과 비교하여 따져볼 필요가 있음. 

치료결과를 향상시키고 점시타빈에 추가해본 다른 약물들은 경구용 HER1/EGFR 티로신 키나아제 억제제인 얼로티닙을 제외하고는 성공적이지 못했음. 점시타빈에 얼로티닙을 병합한 경우에 점시타빈 단독에 비해 1년 생존율이 향상된 결과를 보여줌. ....

미래 방향

췌장암의 조기 인지와 미래치료는 이 질환의 발생을 포함하여 분자 생물학적 경로 이해의 발전에 달려있음. 이것은 궁극적으로 참신하고 새로운 제재들 발견을 유도하고 표적치료로 가장 이득을 볼 수 있는 환자군들을 찾을 수 있게 해줄 것임. 

[정혜]

고맙습니다