면역 : 이식거부

[飛烏]

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아래 내용들은 임용 시험에 나올 일이 없습니다.

그냥 궁금증 해결 차원에서 가볍게 읽어주세요. 

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[인지갈등] 

MHC 제한 증명 실험 : http://cafe.daum.net/S2000/2rWS/509

징커나겔의 실험에서 B형 MHC를 인지하는 TCR을 가진 T세포는 A형 HMC를 가진 감염 세포를 살해하지 못했다.

이로써 'MHC 제한'을 증명하였고 노벨상을 탔다.

그렇다면 비자기 MHC를 인식하여 발생한다고 알려진 이식거부반응은 어떻게 일어나는 것인가?

[참고문헌]

1) Cellular and Molecular Immunology 8e, Abbas

2) Janeway's Immunobiology, 8e, Kenneth Murphy

3) kuby 면역학 7판.

1),2) 두 책에 한 챕터를 할애하여 이식면역이 잘 나와 있습니다. 아래의 이미지와 내용의 이 두 책을 인용한 것입니다.

대학에서 많이 본다는 3) kuby에는 이식면역의 내용이 거의 없습니다

[용어정리]

graft 이식된 피부, 이식된 조각, 이식편, 이식조직

donor 기증자, 주는이

recipient 수혜자, 수여자, 수용자, 혜택을 받는 사람, 받는이, 受惠: 받을 수, 은혜 은

1. 이식(Transplantation)의 종류

1) 자가 (Autologous)	자가이식편 (Autograft) : 동일 개체의 다른 부위 조직	예) 나의 다리의 혈관을 잘라 나의 관상동맥을 대체하는 경우
2) 동계 (Syngeneic)	동계이식편 (isograft) :  유전적으로 동일한 개체 사이의 이식조직	예) 일란성 쌍둥이 사이
3) 동종이형 (Allogeneic)  /동종이계	동종이형이식편 (allograft) :  같은 종이지만 유전적으로 다른 개체 사이의 이식조직	예) 나와 이웃집 사람
4) 이종 (Xenogeneic)	이종이식편 (xenograft) : 다른 종 사이의 이식 조직	예) 사람과 원숭이 사이

'자가이식'이나 '동계이식'은 거부반응이 없다.

'이종이식'은 그냥 바로 거부다.

따러서 여기서 주목해야 할 것은 '동종이형 (Allogeneic)'의 거부반응이다.

알로제닉! 앞으로 자주 나오는 단어이니까 잘 기억해두자

2. 동종이형 이식거부반응 (Allogeneic Transplantation Rejection)

동종이형 이식거부반응은 크게 두 가지 방식으로 이루어진다.

1) 직접 2) 간접

[그림1] 직접 동종이형항원 인식과 간접 동종이형항원 제시 비교

1) 직접 동종이형 항원 인식  Direct alloantigen recognition 그림1 A	수혜자의 T세포는 공여자의 APC가 가지고 있는 '가공되지 않은 동종이형 MHC분자'를 인식한다. 즉, 비자기 MHC를 수혜자의 TCR이 직접 인식한다. (←우리가 인지갈등을 일으킨 부분) 실제 약 2%의 T세포가 비자기 MHC를 인식한다. 어떻게 비자기 MHC를 TCR이 직접 인식할 수 있을까? 두 가지 경우가 가능하다! <TCR이 직접적으로 비자기 MHC를 인식하는 방법> (Allorecognition;동종이형인식) : 2가지  ①                                                  ② ※ 이유는 의외로 단순하다. 분자의 구조가 서로 닮아서 그렇다.  상세 설명은 아래에.
2) 간접 동종이형 항원 제시  Indirect alloantigen presentation 그림1 B	수혜자의 APC는 '동종이계 MHC분자(비자기 MHC)' 섭취하고 가공한다. 즉, '기증자의 MHC분자' 자체를 그냥 항원으로 인식하고 섭취 가공한 경우이다. (위 그림1 참고) 수혜자의 APC는 자기 MHC에 '동종이계 MHC분자를 분해한 후 만든 펩타이드'를 제시한다. 이것을 인지한 수혜자의 T세포가 활성화되면 면역거부가 일어난다.

3. 직접 인식과 간접 인식의 차이점

                                      

	직접 인식	간접인식
동종이형 MHC 분자	동종이형 MHC 분자	동종이형 MHC 분자의 펩타이드
APCs	수혜자의 APC가 필요하지 않다. 공여자의 APC가 직접 수혜자의 T세포를 자극한다.	수혜자의 APC가 필요하다. 수혜자의 APC가 수혜자의 T세포를 자극한다.
거부 유형	급성 거부 (Acute rejection)	만성 거부 (Chronic rejection)
거부 정도	심함 (vigorous)	약함 (weak)

이식거부에서는 직접 인식의 효과가 더 크다

4. 직접 동종이형항원 인식 : 자세히 보기

위에서 직접 인식으로 두 가지가 가능하다고 소개하였다.

두 경우를 자세히 보기 전에 정상일 때의 인식 과정을 보면 아래 그림과 같다.

 1) Ⓐ Normal 정상적인 인식 과정 

TCR은 두 가지 인식부위를 가진다 ① MHC 인식부위(둥근 모양)와 ② 항원 인식부위(네모 모양)를 가진다. TCR은 (자기 MHC+외래 펩타이드) 복합체를 인식한다. 이것이 우리가 알고 있는 정상 반응이다.

2) Ⓑ Ⓒ Allorecognition (동종이형인식) : 2가지 경우  

alloantigen recognition 경우1 (그림B) TCR이 (동종이형 MHC)를 인식한다. 그림을 잘 보면 TCR의 ① HMC 인식부위와 ② 항원 인식부위 모두에  동종이형 MHC가 인식되어졌음을 알 수 있다. (비자기 MHC) 자체가 (자기 MHC+외래 펩타이드 복합체)와 닮은 구조인 경우이다.	alloantigen recognition 경우2 (그림C) TCR이 (동종이형 MHC+자기 펩타이드 복합체)를 인식한다. 그림을 잘 보면 TCR의 ① HMC 인식부위와 ② 항원 인식부위에 비자기 MHC와 항원이 복합적으로 인식되어졌음을 알 수 있다. (비자기 MHC+자기 펩타이드 복합체)가 (자기 MHC+외래 펩타이드 복합체)의 구조를 닮은 경우이다.

[결론] alloantigen recognition 이 일어나는 이유는 "TCR에 겹합하는 비자기 MHC 분자의 구조가 자기 MHC와 아주 많이 닮아서"이다.

결론이 너무 허무한가요? 심플해서 오히려 좋지 않나요^^

5. 실험(in vitro)과 실제(in vivo)의 차이, 그리고 MHC의 다양성

이와 같은 반응이 일어날 수 있는 이유는 'MHC의 다양성'이 큰 몫을 합니다.

그리고, 이 반응들은 실험실 조건(in vitro)이 아닌 생체 조건(in vivo)에서 일어난다는 것을 고려해야 합니다.

우리가 앞서 배운 노밸상을 받은 'MHC 제한' 증명 실험에서는 두 가지 한정된 MHC 타입의 세포를 가지고 선택적으로 실험은 한 것입니다.

구조의 유사성이 없는 다른 MHC 유형의 두 세포로 실험한 것으로 흉선에서의 양성선택(HMC 제한)을 효율적으로 증명한 것입니다.

이 사실은 우리 몸에서 일어나는 98% MHC 제한 현상을 설명하는 근거가 되어줍니다.

'흉선에서의 T세포 성숙의 주된 핵심원리'를 증명했다는 것에서 큰 의의가 있는 실험입니다.

하지만 실체 생체를 구성하는 세포는 두 가지로 한정되어 있지 않고 너무나 다양하며

특히나 MHC분자는 정말 다양성이 큰 분자입니다. (MHC 다양성 ☞ http://cafe.daum.net/S2000/bS7/4511)

그 수많은 애들 중에 닮은 애들이 있기 마련이겠죠.

그래서 2%의 예외가 발생하는 거지요.

 따라서 조직이식을 할 때는 MHC타입을 최대한 맞춰주어야 합니다.

근데 그게 어렵죠~

6. 거부반응의 과정

1) 민감화 (Sensitization)

이식조직(신장)에는 기증자의 수지상세포(녹색)가 있다. (기증자 MHC+수혜자 항원)을 제시하고 있다.

이식조직(신장)에는 수혜자의 수지상세포(주황색)도 있다. (수혜자 MHC+기증자 펩타이드)를 제시하고 있다.

이들 수지상세포는 혈관을 따라 림프절로 이동한다.

림프절에서 직접 제시, 간접 제시 방법으로 수혜자 T세포(빨강색, 파랑색)를 활성화 시킨다.(alloreactivity)

그림)

빨강색 : 직접적 인식으로 활성화된 수혜자의 T세포

파랑색 : 간접적 인식으로 활성화된 수혜자의 T세포

2) 거부 (Rejection)  alloreactivity

이 활성화된 수혜자의 T세포들이 이식조직으로 이동해서 공격한다.

8. 조직적합성을 판단하는 실험 : MLR (혼합 림프구 반응)

세포성 면역기능을 시험관에서 측정하는 방법의 하나로

장기이식시, 공여자와 수혜자 사이의 조직적합성 histocompatibility를 조사하기 위해 이용되는 시험법이다

세포분열 정도를 통해 MHC 일치여부를 확인할 수 있다.
목적: 면역거부반응을 알아볼 수 있다.
관련문제 : 2012 생물임용 33번  http://cafe.daum.net/S2000/2rWS/338

9. 정리 : 인지갈등 해결!

동종이형에 의한 이식거부는 직접 인식과 간접 인식에 의한다.

간접 인식보다 직접 인식이 더 강력하다.

직접 인식은 생체의 MHC 다양성에 의해 일부 '닮은꼴 비자기 MHC'를 '자기 MHC'로 인식해서 일어난다.

10. 기타, 보충 내용

1) 이식거부반응 (rejection)의 종류 

　- 초급성 Hyperacute (항체가 이미 존재하는 경우, 엄청나게 빠른 거부 반응) 예) ABO식 혈액형

　- 급성 Aucte (T 세포가 활성화되는 경우) : 비자기 MHC인식이 여기에 포함

　- 만성 Chronic (비교적 느린 거부 반응) : 부조직적합성 불일치가 여기에 포함. [관련문제] 2016 MD 20번 : 이식거부반응, Minor H 항원

2) 골수이식 = 줄기세포 이식

　- Autologous 자가 / Allogeneic 동종이계

　- 백혈병, 면역 결핍, 재생불량성 빈혈(aplastic anemia)에 적용

　- 거부반응 : 이식편대숙주질병(GVHD, Graft versus host disease), 이식편 대 숙주 질병, 이식편 vs 숙주 질병 : 공여자의 면역세포가 수혜자의 조직을 공격함.

　　비교) 조직이식거부 : 수혜자의 면역세포가 공여자의 조직을 공격함

[이식 관련문제]

2014 peet 12번

2014 MD 27번 : 골수이식

2016 MD 20번

2008 MD 20~21번 : 골수이식

2007 MD 21번 : 피부이식

2004 MD예비 5번 : 피부이식

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주저리 주저리 설명이 길었습니다.

같은 질문이 매 해 올라왔고, 저도 막연히만 알고 있어 궁금했던 부분이기도 했습니다.

최근에 게시판을 통해 여러 회원님들 정보 나누면서 해결하게 되었습니다.

생물을 암기과목이라고 하지만, 납득이 되지 않으면 외우기가 뭔가 찜찜한 느낌이 있잖아요.

이해하면 외우기도 쉬운 것 같아요. 이해하면 자동암기되는 경우도 많지요.

어떻게 위 설명이 여러분의 인지갈등 해결에 도움이 되었는지 모르겠네요.

면역 어렵죠. 오늘도 열공!

※ 자료수집에 큰 도움을 주신 AliceCat님 감사합니다.

※ 오타, 오류, 보충 내용에 대한 댓글을 언제나 환영합니다.

[김망구]

우와.. 충격적이네요..*ㅇ* 그동안 막연하게 외웠던 것의 이유를 알고나니까 놀라워요.
정리 너무 멋져요. 특히 동종이형인식의 두가지경우 부분 감동이예요 ㅎㅎㅎㅎ
(사실 다른 쫌 이해안간부분 스킵함..ㅠㅠ 면역학은 어려워요ㅠㅠ)
이렇게 명쾌한 정리 처음봐요 ㅎㅎㅎ 앨리스캣님 비오님 감사합니다 ^^

[김망구]

근데 이해하다가 또 막혔어요. 시험에 안나오지만 궁금한데,, 이거 직접인식 간접인식 표를 보면
수혜자의 APC가 수혜자의 T세포를 자극하는 경우를 간접인식이라고 한다고 하는데,
거부반응의 과정 그림보면 파란색 , 간접적으로 활성화된 T세포는 초록색 APC세포에 의해 활성화되고있어요.
근데 초록색의 APC세포는 기증자의 APC세포라고 되어있는데, 기증자(공여자)의 APC세포에 의해 활성화되면 직접인식 아니예요?ㅜ
.... 아 어렵다 ㅋㅋㅋ
이래서 외우나봐요 @.@ 시간 되실 때 답변주세요!

[飛烏]

6. 거부반응의 과정
그림을 말씀하시는 거지요.
이 그림은 직접과 간접을 동시에 표현하고 있는 것이예요.^^

[맨날맨날오잉]

자기 MHC 를 가진 항원제시 세포와 T세포가 반응을 하는 것이 정상이다. 그렇다면 장기 이식에서 다른 MHC유형의 경우 면역 거부 반응을 일으키는 이유가 잘 이해되지 않는데 그것에 대해 써주신 거군요 (맞나요?)
그리고 그 이유는 약 2%정도 비자기 MHC를 형태의 유사성 떄문에 T세포 수용체가 인식하게 된다, 그리고 그보다 작은 확률로 수여자 APC가 공여자 세포의 MHC를 가공해서 항원으로 제시했다.
그렇다면 T세포가 98%의 비자기 MHC를 인식하지 않은 경우(일반적으로 생각되는)는 이식거부가 일어나지 않나요? 그렇다면 MHC 유형이 다른 장기를 이식하는게 이식거부가 일어날 확률이 작은것 아닌가요? 읽다보니 헷갈리네요...ㅜ

[무지콘어피치]

비오님 그렇다면 이식거부반응이 일어나는 원인은 2%의 T세포에 의해 일어난다고 봐도 무방한가요? 만약 2%의 T세포가 없다면 이식거부반응도 일어나지 않는건가요??

[飛烏]

98%도 작용하겠죠
강도가 2%보다 약하겠지만.
생체반응이라 반드시 무엇이다라고 하긴 어려운 점이 있는 것 같습니다.

움.. 핵심은 2% T세포 의 반응이 강력하고 거부반응의 주된 원인이라는 것
이라고 정리해봤습니다.

[무지콘어피치]

그리고 그렇다면 98%의 간접경로는 자신의 MHC와 결합된 항원을 인식하는 것이니까 T세포가 일반적으로 외부항원을 인식하여 제거하는 것과 같다고 보면 되겟네요?!

[飛烏]

정확하게 말하면, 자신의 MHC와 결합된 항원을 인식하는 것이아니고, 섭취 후 소화된 외부 MHC 조각을 항원으로 인식하는 것이에요.
일반적인 외부항원을 인식하는 경우와 같은 것이지요.

[무지콘어피치]

넵넵 감사합니다!

[飛烏]

http://cafe.daum.net/S2000/bS7/11147

[생무르교육]

이식거부~~

[기죽지마충분히빛나]

공부하다가 머리뜯으면서 들어왔는데ㅋㅋㅋㅋㅋㅋ 제일 처음 [인지갈등]에 제가 메모한 궁금증 그.대.로. 써있네요ㅋㅋㅋㅋㅋㅋㅋㅋㅋㅋㅋㅋㅋㅋㅋ진짜 속이 다 시원합니다~!!!!! 감사합니다!

[생자]

정말감사합니다.ㅎㅎ